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ARZNEISTOFFE

Nusinersen|Spinraza®|99|2017

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STOFFGRUPPE
66 Neuropathiepräparate und andere neurotrope Mittel
WIRKSTOFF
Nusinersen
FERTIGARZNEIMITTEL
Spinraza®
HERSTELLER

Biogen

MARKTEINFÜHRUNG (D)
07/2017
DARREICHUNGSFORM

12 mg Injektionslösung

Indikationen

Spinraza ist zugelassen zur Behandlung der 5q-assoziierten spinalen Muskelatrophie (SMA). Die 5q-SMA ist die häufigste Form der SMA, die etwa 95 Prozent aller Fälle ausmacht.

Wirkmechanismus

Nusinersen ist ein Antisense-Oligonukleotid. Dabei handelt es sich um modifizierte komplementäre RNA-Moleküle, die selektiv an eine Ziel-RNA binden und dadurch modulierend in die Genexpression eingreifen.

 

Eine Schlüsselrolle im Wirkmechanismus von Nusinersen hat das Gen SMN2. Das zum SMN1 fast baugleiche Gen kodiert ebenfalls für das SMN-Protein, hat allerdings eine Art Webfehler. Der geringfügige Unterschied zum SMN1-Gen hat zur Folge, dass beim Ablesen von SMN2 zu etwa 90 Prozent ein unvollständiges, verkürztes Protein entsteht: SMNΔ7. Es ist funktionsuntüchtig und wird rasch abgebaut. Wie kommt diese Abweichung zustande? Der Fehler passiert beim Spleißen, dem Vorgang, der aus prä-mRNA reife mRNA macht. Dabei werden Introns herausgeschnitten, während die Exons erhalten bleiben. Wird das Exon 7 fälschlicherweise auch herausgeschnitten, entsteht in der Folge das verkürzte SMNΔ7-Protein. Einen Anteil am Ausschluss von Exon 7 hat der Intronic Splicing Silcencer (ISS)-N1. Hier bindet das Antisense-Oligonukleotid Nusinersen und verdrängt dadurch die ebenfalls am Spleißvorgang beteiligten hnRNP-Proteine von ihrer Bindungsstelle an ISS-N1. In der Folge wird das Exon 7 beim Spleißen nicht mehr herausgeschnitten, und es entsteht ein funktionelles SMN-Protein in voller Länge.

Anwendungsweise und -hinweise

Die empfohlene Dosis beträgt 12 mg Nusinersen pro Anwendung. Die Behandlung sollte so früh wie möglich nach der Diagnose mit vier Aufsättigungsdosen an den Tagen 0, 14, 28 und 63 begonnen werden. Anschließend sollte alle vier Monate eine Erhaltungsdosis verabreicht werden. Die Applikation erfolgt per Lumbalpunktion direkt in den Liquorraum des Wirbelkanals der Wirbelsäule.

 

In Zusammenhang mit der Lumbalpunktion können Nebenwirkungen wie Kopf- und Rückenschmerzen sowie Erbrechen auftreten. Nach der Gabe von anderen subkutan oder intravenös angewendeten Antisense-Oligonukleotiden wurden Blutgerinnungsstörungen und Thrombozytopenie sowie Nierentoxizität beobachtet. Wenn es klinisch angezeigt ist, wird daher vor der Anwendung von Nusinersen empfohlen, die Thrombozytenzahl und die Blutgerinnungsparameter  zu bestimmen und eine Urinuntersuchung auf Protein durchzuführen.

Wichtige Wechselwirkungen

In vitro-Studien deuten darauf hin, dass Nusinersen CYP-Enzyme nicht inhibiert oder induziert. Auch die Wahrscheinlichkeit für Wechselwirkungen durch kompetitive Plasmaproteinbindung oder eine kompetitive Wirkung auf oder Hemmung von Transportern scheint gering zu sein.

Nebenwirkungen

Die häufigsten Nebenwirkungen in Studien zu Nusinersen waren Infektionen der oberen und unteren Atemwege oder Obstipation. Sie standen entweder im Zusammenhang mit der Grunderkrankung oder waren der Lumbalpunktion geschuldet.

 

Nach der Markteinführung von Nusinersen wurden Nebenwirkungen beobachtet, die im Rahmen der Studien nicht aufgetreten waren. So wurden bei Patienten, die Spinraza mittels Lumbalpunktion erhielten, schwerwiegende Infektionen wie Meningitis beobachtet. Ferner wurde über das Auftreten eines kommunizierenden Hydrozephalus und aseptischer Meningitis berichtet. Die Häufigkeit dieser Nebenwirkungen ist nicht bekannt.

Kontraindikationen und Vorsichtsmaßnahmen

Bei Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der sonstigen Inhaltsstoffe ist das Arzneimittel kontraindiziert.

Studien

Die Zulassung von Spinraza basiert auf den beiden randomisierten Doppelblindstudien ENDEAR, an der Patienten mit infantiler SMA teilnahmen, sowie CHERISH mit Patienten mit späterem SMA-Krankheitsbeginn.

 

In ENDEAR erhielten randomisiert 121 Säuglinge im Verhältnis 2:1 entweder Spinraza oder Placebo. Als primärer Endpunkt der 13-monatigen Studie wurde unter anderem die Differenz im HINE-Score (Hammersmith Infant Neurological Examination) definiert, der verschiedene Meilensteine der motorischen Entwicklung beurteilt, etwa die Fähigkeit zu greifen, zu treten, zu stehen oder zu sitzen. Im Vergleich zu Placebo war der Anteil der Patienten, die sich – je nach Item – um 2 oder mehr Punkte beziehungsweise um 1 oder mehr Punkte verbesserten, unter Nusinersen mit 51 Prozent signifikant höher als unter Placebo ( 0 Prozent). Zudem senkte das Antisense-Nukleotid das Sterberisiko um 47 Prozent.

 

An der CHERISH-Studie nahmen 126 SMA-Patienten im Alter zwischen zwei und zwölf Jahren teil, deren Symptomatik frühestens mit sechs Monaten eingesetzt hatte. Sie erhielten 15 Monate lang randomisiert im Verhältnis 2:1 entweder Nusinersen oder Placebo. Die Entwicklung der motorischen Fähigkeiten wurde anhand des HFMSE-Score erfasst. Als klinisch bedeutsam galt ein Unterschied von 3,0 Punkten. Während Patienten mit Nusinersen eine Verbesserung um 3,9 Punkte erreichten, verschlechterte sich der Score bei Patienten unter Placebo um 1,0 Punkte.

Hintergrundinfos

Die SMA ist eine seltene, genetische Erkrankung, die durch einen Defekt oder einen Funktionsverlust des SMN1-Gens gekennzeichnet ist. Das von diesem Gen kodierte SMN-Protein ist essenziell für das Überleben von Motoneuronen, also den Nervenzellen, die die Muskeln steuern. Ihr Rückgang führt zu einer schweren fortschreitenden Schwäche und Atrophie der abhängigen Muskulatur. Bei der schwersten Form kommt es zu Lähmungen und Ausfällen lebenswichtiger Muskelgruppen, etwa der Atem- oder der Schluckmuskulatur. So erlangen Patienten mit frühzeitigem Krankheitsbeginn, der infantilen SMA, nie die Fähigkeit, ohne Hilfe zu sitzen, und erreichen nur mit maschineller Beatmung ein Alter von mehr als zwei Jahren. Bei Patienten mit späterem Krankheitsbeginn ist die Erkrankung weniger stark ausgeprägt. Sie verlieren die im Laufe des Lebens erworbenen motorischen Fähigkeiten, was tiefgreifende Einschnitte in die Lebensqualität bedeutet.

Besonderheiten

Spinraza ist bei Temperaturen von 2–8 °C (Kühlschrank) sowie vor Licht geschützt (Umkarton) zu lagern und darf nicht einfrieren.

 

Wenn keine Kühlung verfügbar ist, kann Spinraza für bis zu 14 Tage bei bis zu 30 °C und lichtgeschützt in der Originalverpackung aufbewahrt werden. Vor der Anwendung können ungeöffnete Spinraza-Durchstechflaschen aus dem Kühlschrank entnommen und, falls nötig, wieder in den Kühlschrank zurückgestellt werden. Wenn das Arzneimittel aus der Originalverpackung herausgenommen wurde, darf die Gesamtdauer, die das Arzneimittel ungekühlt gelagert wurde, maximal 30 Stunden bei einer Temperatur von höchstens 25 °C betragen.

 

Spinraza ist verschreibungspflichtig.

Weitere Hinweise

Aus Vorsichtsgründen soll Spinraza während der Schwangerschaft nicht angewendet werden. In der Stillzeit muss unter Abwägung von möglichen Nutzen und Risiken entschieden werden, ob das Stillen zu unterbrechen ist oder ob auf die Behandlung mit Spinraza verzichtet werden soll/die Behandlung mit Spinraza zu unterbrechen ist.

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Letzte Aktualisierung: 30.04.2019