Inotersen|Tegsedi^®|66|2018

Tegsedi ist zugelassen zur Behandlung von erwachsenen Patienten mit einer Polyneuropathie der Stadien 1 und 2 im Rahmen einer hereditären Transthyretin-(TTR)-vermittelten Amyloidose (hATTR).

Inotersen wirkt als Antisense-Oligonukleotid. Grundprinzip der Antisense-Technologie sind Oligonukleotide, die exakt komplementär zu einer kurzen mRNA-Sequenz des Zielproteins sind und die über die Basenpaarung an den entsprechenden Abschnitt der mRNA binden. Der DNA/RNA-Doppelstrang wird von dem Enzym Ribonuklease H1 (RNase H1) erkannt und abgebaut. Auf diesem Weg wird die Produktion des fehlerhaften Proteins Transthyretin unterbunden.

Die empfohlene Dosierung von Inotersen beträgt 284 mg. Es wird einmal pro Woche subkutan in Oberbauch, Oberschenkel oder Oberarm gespritzt. Die Injektionsstellen sollten regelmäßig gewechselt werden. Eine Anwendung zu Hause ist nach Schulung des Patienten möglich.

Damit das kühl zu lagernde Arzneimittel vor der Injektion Raumtemperatur erreichen kann, sollte die Fertigspritze etwa 30 Minuten vor der Anwendung aus dem Kühlschrank entnommen werden.

Da Inotersen die Anzahl der Thrombozyten verringern kann und somit ein Blutungsrisiko birgt, müssen die Thrombozytenzahlen im Blut während der Behandlung überwacht und die Dosis des Arzneimittels sowie die Häufigkeit seiner Verabreichung entsprechend angepasst werden.

Wegen einer möglichen Glomerulonephritis sollte auch die Nierenfunktion regelmäßig kontrolliert werden. Den Patienten wird außerdem eine orale Supplementierung von täglich etwa 3000 I.E. Vitamin A geraten.

Bei der Inotersen-Therapie ist Vorsicht geboten, wenn gleichzeitig antithrombotische Arzneimittel, Thrombozytenaggregationshemmer und Arzneimittel, die wie Inotersen die Thrombozytenzahl senken können, gegeben werden. Gleiches gilt bei begleitend angewendeten nephrotoxischen Arzneimitteln und anderen Arzneimitteln, die die Nierenfunktion beeinträchtigen können.

Sehr häufige Nebenwirkungen von Inotersen sind Reaktionen an der Injektionsstelle, Übelkeit, geringe Anzahl roter Blutkörperchen, Kopfschmerzen, Fieber, peripheres Ödem, Schüttelfrost, Erbrechen und niedrige Thrombozytenzahlen, die zu Blutungen und blauen Flecken führen können.

Inotersen darf nicht bei Patienten mit niedrigen Thrombozytenzahlen (weniger als 100x10⁹/l) angewendet werden. Ebenso ist es bei schweren Nieren- oder Leberproblemen kontraindiziert.

Bei Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der sonstigen Inhaltsstoffe ist das Arzneimittel kontraindiziert.

Die Zulassung von Tegsedi basiert auf Daten der NEURO-TTR Studie, einer doppelblinden, placebokontrollierten und randomisierten Phase-III-Studie mit 172 Patienten, deren Polyneuropathie durch eine hereditäre Transthyretin-(TTR)-vermittelte Amyloidose (hATTR) bedingt ist. Im Rahmen der 15-monatigen Studie wurde anhand der mittleren Änderung des mNIS+7 beziehungsweise des Norfolk QOL-DN (Norfolk Quality of Life Questionnaire-Diabetic Neuropathy) Gesamtscores die Wirkung von Tegsedi auf neurologische Dysfunktionen sowie die Lebensqualität geprüft. Die Ergebnisse: Der mNIS+7-Wert verschlechterte sich unter Inotersen um circa 11 Punkte und damit in geringerem Maße als in der Placebogruppe, in der die Verschlechterung durchschnittlich rund 25 Punkte betrug. Die Lebensqualität, die anhand des Norfolk QoL-DN-Wertes gemessen wurde, verschlechterte sich in der Verum-Gruppe um circa 4 Punkte verglichen mit circa 13 Punkten bei Patienten unter Placebo.

Die hereditäre Transthyretin-(TTR)-vermittelte Amyloidose (hATTR) ist eine autosomal-dominant vererbte Erkrankung, die durch eine Mutation im TTR-Gen ausgelöst wird. Das Protein TTR wird vorrangig in der Leber produziert und fungiert unter anderem als Träger von Vitamin A. Durch die Mutation kumulieren abnormale Amyloid-Proteine und zerstören körpereigene Organe und Gewebe, wie die peripheren Nerven und das Herz. Dies führt zu starker peripherer sensorischer Neuropathie, autonomer Neuropathie und/oder Kardiomyopathie.

Weltweit sind etwa 50.000 Menschen von dieser Krankheit betroffen. Die Erkrankung nimmt einen progressiven Verlauf und kann zu Morbidität und Behinderung sowie potenziell innerhalb von 2 bis 15 Jahren zum Tod führen. Oft wird hATTR nicht ausreichend oder falsch diagnostiziert. Als therapeutische Option gab es bisher unter anderem den TTR-Stabilisator Tafamidis (Vyndaqel®). Viele Patienten stehen zudem auf der Warteliste für eine Lebertransplantation.

Tegsedi ist im Kühlschrank bei 2 bis 8 °Celsius zu lagern.

Tegsedi ist verschreibungspflichtig.

Europäischer öffentlicher Beurteilungsbericht (EPAR):

https://www.ema.europa.eu/documents/overview/tegsedi-epar-summary-public_de.pdf

Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels:

https://www.ema.europa.eu/documents/product-information/tegsedi-epar-product-information_de.pdf

Aufgrund eines potenziellen teratogenen Risikos durch einen unausgeglichenen Vitamin-A-Spiegel darf Tegsedi während der Schwangerschaft nicht angewendet werden, es sei denn, eine Behandlung ist aufgrund des klinischen Zustandes der Frau erforderlich. Aus demselben Grund muss eine Schwangerschaft vor Beginn der Therapie bei Frauen im gebärfähigen Alter ausgeschlossen werden. Zudem müssen die Frauen eine zuverlässige Methode zur Empfängnisverhütung anwenden.

In der Stillzeit ist eine Entscheidung zu treffen, ob das Stillen zu unterbrechen ist oder ob auf die Behandlung mit Tegsedi verzichtet werden soll beziehungsweise die Behandlung  zu unterbrechen ist.