Filgotinib dämpft rheumatoide Arthritis

Der neue Januskinase-(JAK-)Inhibitor Jyseleca® (100 mg und 200 mg Filmtabletten, Gilead) ist indiziert bei Erwachsenen mit mittelschwerer bis schwerer aktiver rheumatoider Arthritis (RA), die auf ein oder mehrere krankheitsmodifizierende Antirheumatika (DMARD) unzureichend angesprochen oder diese nicht vertragen haben. Ebenfalls bei RA zugelassen sind die JAK-Hemmer Baricitinib (Olumiant®), Tofacitinib (Xeljanz®) und Upadacitinib (Rinvoq®). Tofacitinib darf zusätzlich bei Psoriasis-Arthritis und Colitis ulcerosa eingesetzt werden und Baricitinib hat kürzlich als erster JAK-Hemmer die Indikationserweiterung bei mittelschwerer bis schwerer atopischer Dermatitis erhalten. Dagegen ist Ruxolitinib (Jakavi®) zugelassen zur Behandlung von Splenomegalie, speziellen Myelofibrose-Formen sowie bei Polycythaemia vera.

Wie andere JAK-Hemmer wird Filgotinib als Monotherapie eingesetzt oder mit Methotrexat (MTX) kombiniert. Die empfohlene Dosis beträgt einmal täglich 200 mg peroral mit oder unabhängig von einer Mahlzeit. Patienten über 75 Jahren oder mit mittelschwerer oder schwerer Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance 15 bis 60 ml/min) sollten die Dosis halbieren.

Filgotinib ist ein reversibler Inhibitor der Januskinase-Familie. Diese intrazellulären Enzyme leiten Signale von Zytokinen und Wachstumsfaktoren von der Zelloberfläche ins Zellinnere weiter und setzen damit eine komplexe Signalkaskade in Gang. Die JAK-Subtypen sind in diverse physiologische Prozesse involviert. Im Vergleich zu den anderen JAK-Hemmern inhibiert Filgotinib recht spezifisch die JAK1-Kinase, die wichtig ist für die Signalübertragung inflammatorischer Zytokine.

In Untersuchungen mit gesunden Probanden unterdrückte Filgotinib dosisabhängig die IL-6-induzierte STAT1-Phosphorylierung (STAT: Signaltransduktoren und Aktivatoren der Transkription). Effekte auf die JAK2-assoziierte GM-CSF-induzierte STAT5-Phosphorylierung wurden nicht festgestellt. Bereits zwei Wochen nach Behandlungsbeginn nahm der Entzündungsmarker C-reaktives Protein im Serum ab; dies hielt über den 24-wöchigen Behandlungszeitraum an.

Die Wirksamkeit und Sicherheit von Filgotinib wurden in drei randomisierten, doppelblinden multizentrischen Phase-III-Studien (FINCH 1, 2 und 3) geprüft. Eingeschlossen wurden knapp 3500 Patienten mit mittelschwerer bis schwerer aktiver RA, die entweder unzureichend auf MTX oder auf Biologika angesprochen hatten oder MTX-naiv waren. Je nach Studienprotokoll erhielten sie 100 oder 200 mg Filgotinib einmal täglich, Adalimumab alle zwei Wochen oder Placebo einmal täglich, meist plus MTX oder andere konventionelle synthetische (cs) DMARD wie Hydroxychloroquin, Sulfasalazin oder Leflunomid.

In allen drei Studien erreichten die Patienten unter Filgotinib bereits in Woche 2 höhere ACR20-Ansprechraten (ACR: Kriterien des American College of Rheumatology) als unter Placebo oder MTX. Das Ansprechen blieb bis Woche 52 erhalten. Bei den strengeren ACR-50- und -70-Kriterien waren alle Verumgruppen besser als Placebo, wobei die höhere Filgotinib-Dosis tendenziell besser abschnitt. Ebenso erreichte ein signifikant höherer Anteil der Patienten, die Filgotinib 200 mg plus MTX oder ein anderes csDMARD erhalten hatten, eine niedrige Krankheitsaktivität und/oder Remission in den Wochen 12 und 24 im Vergleich zu Patienten unter Placebo oder MTX. In der FINCH-1-Studie war Filgotinib 200 mg dem Antikörper Adalimumab in Woche 12 nicht unterlegen. Zudem verbesserte sich die körperliche Funktionsfähigkeit der Patienten unter Filgotinib 200 mg signifikant.

Dass die Wirksamkeit langfristig anhält, zeigt eine offene Phase-II-Langzeitfortsetzungsstudie (DARWIN 3). Die ACR20/50/70-Ansprechraten blieben bei Patienten, die Filgotinib 200 mg als Monotherapie oder mit MTX erhielten, bis zu drei Jahre erhalten.

Kontraindiziert ist der neue Wirkstoff bei Patienten mit aktiver Tuberkulose (TB) oder aktiven schweren Infektionen sowie bei schwangeren Frauen. Frauen im gebärfähigen Alter müssen während und für mindestens eine Woche nach Ende der Therapie mit Filgotinib zuverlässig verhüten. In der Stillzeit soll das Medikament nicht eingesetzt werden.

Die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen sind Übelkeit (3,5 Prozent), Infektionen der oberen Atemwege (3,3 Prozent) oder des Harntrakts (1,7 Prozent) sowie Schwindelgefühl (1,2 Prozent). Gerade Letzteres ist wichtig für Patienten, die Autofahren wollen. Ansonsten hat Filgotinib keinen oder kaum einen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen. Das Sicherheitsprofil war in der Langzeitstudie vergleichbar mit dem aus den FINCH-Studien.

In der Fachinformation wird auf das Risiko von schweren Infektionen unter Filgotinib-Therapie hingewiesen. Am häufigsten war eine Lungenentzündung (seltener als 1 Prozent). Zu den beobachteten opportunistischen Infektionen zählen TB, ösophageale Candidiasis und Kryptokokkose. Daher sollte der Arzt Risiken und Nutzen einer Therapie sorgfältig abwägen, wenn Patienten an chronischen Infektionen leiden oder aufgrund anderer Erkrankungen dafür besonders gefährdet sind, oder ein TB-Risiko haben.