Neuroleptikum als Add-on

Nach der neuen S3-Leitlinie »Unipolare Depression« vom Dezember 2009 kann bei leichter und mittelschwerer Depression eine Psycho- oder Pharmakotherapie erfolgen, erst bei schwerer Ausprägung ist beides obligat, was Möller für zu zurückhaltend befand. Weltweit haben Studien ergeben, dass alle Antidepressiva in etwa gleich gut wirksam sind, am einzelnen Patienten zeigen sich jedoch individuelle Unterschie­de. Als Ansprechen gilt gemäß der Leitlinien, wenn die depres­sive Symptomatik in einschlägi­gen Skalen, wie der Hamilton Depression Rating Scale, um 50 Prozent des Ausgangswer­tes zu Behandlungsbeginn reduziert wurde. Dies bedeutet jedoch noch keine Remission, also einen HDRS₁₇-Wert kleiner als 7, was nach Möller mit allen Mitteln erreicht werden sollte. Denn Patienten, die eine Response, aber keine Remission zeigen, wiesen ein etwa dreifach erhöhtes Rückfallrisiko im ersten Jahr auf. Besonders günstig scheint es, wenn Patienten schnell ansprechen, das heißt nach zwei Wochen eine mindestens 20-prozentige Reduktion des HDRS₁₇-Werts aufweisen (early response). »Man sollte schon nach zwei Wochen entscheiden, ob man weitertherapiert«, so Möller. Eigene, noch unveröffentlichte Daten zeigten, dass bei einem späteren Ansprechen der HDRS₁₇-Wert auch langfristig deutlich weniger gesenkt würde als bei einem frühen Ansprechen. Die S3-Leitlinie rät allerdings weiterhin dazu, nach spätestens drei bis vier (bei Älteren auch sechs) Wochen eine genaue Wirkungsprüfung zu vollziehen, um bei einem Ausbleiben der Symptomreduktion zu entscheiden, ob die Behandlung fortgesetzt oder verändert werden sollte.

Wechsel bringt wenig

Wenn ein Patient auf eine antidepressive Monotherapie nicht anspricht, sollte zunächst abgeklärt werden, ob der Behandelte die Medikation befolgt hat, die Dosis angemessen war und ein adäquater Serumspiegel erreicht wurde. Gegebenenfalls muss die Behandlung entsprechend optimiert werden. Eine Dosiserhöhung kann bei vielen Antidepressiva sinnvoll sein, jedoch nicht bei SSRI. »Für ein Switching auf ein anderes Antidepressivum ist die Evidenz sehr schwach«, so der Mediziner. Zudem könne es zu Kumulations- oder Absetzeffekten kommen. Auch die S3-Leitlinie rät von einem Wechsel ab und verlangt einen Sicherheitsabstand von zwei Wochen bei der Umstellung von SSRI, SNRI und Clomipramin auf MAO-Hemmer (bei Fluoxetin: fünf Wochen). Laut Möller wird die Kombination mit anderen Antidepressiva allgemein praktiziert, sei aber auch nicht gut von kontrollierten Studien gestützt. Daten aus randomisierten kontrollierten Studien liegen für die Kombination von SSRI oder trizyklischen Antidepressiva einerseits mit Mirtazapin oder andererseits mit Mianserin vor – bei Letzterem unter Berücksichtigung des Agranulozytoserisikos.

Am besten belegt ist der Nutzen von Augmentationsstrategien. Für die Wirkungsverstärkung mit Lithium müsste Möller zufolge eigentlich der Evidenzgrad A gelten, da sie sich aber in der Praxis als sehr kompliziert darstellt, führten sie die Leitlinien unter dem Grad B. Andere Augmentationsansätze, etwa mit Schilddrüsenhormonen, Antiepileptika oder Dopaminagonisten, werden in den Leitlinien eher kritisch bewertet, obwohl es nach Möller für Schilddrüsenhormone gute Daten gebe. In jedem Fall ist der Passus inzwischen überholt, da mit der Zulassungserweiterung von Quetiapin erstmals auch ein Neuroleptikum als Zusatztherapie zugelassen ist, wenn Patienten auf eine antidepressive Monotherapie unzureichend angesprochen haben. Noch steht in den Leitlinien, Antipsychotika seien »wegen des Nebenwirkungsprofils (Gefahr von Spätdyskinesien, Gewichtszunahme, Diabetes mellitus) und ungenügendem Wirkungsnachweis nur bei wahnhaften Depressionen indiziert«. In diesem Herbst erhielten jedoch Seroquel Prolong^® Retardtabletten die Indikationserweiterung zur Zusatztherapie bei der unipolaren oder Major Depression, neben den Indikationen Schizophrenie und bipolare Störungen.

Neue Augmentationstherapie

In zwei zulassungsrelevanten Kurzzeitstudien mit insgesamt mehr als 900 Patienten konnte die zusätzliche Gabe von Quetiapin die depressive Symptomatik effektiver verbessern als Placebo, berichtete Stuart A. Montgomery, emeritierter Professor für Psychiatrie des Imperial College der University of London. In den randomisierten Doppelblindstudien erhielten die Patienten, die an einer Major Depression litten und auf mindestens ein Antidepressivum nicht ausreichend angesprochen hatten, über sechs Wochen aufdosiert entweder täglich 150 mg oder 300 mg Quetiapin oder Placebo als Add-on. »Bereits nach einer Woche zeigte sich eine signifikante Besserung«, betonte Montgomery. Schon zu diesem Zeitpunkt sei ein Drittel beziehungsweise die Hälfte des gesamten Effekts erreicht gewesen, was verglichen mit Antidepressiva eine sehr schnelle Wirkung darstellt. Der positive Effekt habe sich bei vielen Symptomen gezeigt. Endpunkt war in beiden Studien die Abnahme des Wertes auf der Montgomery-Åsberg Depression Rating Scale (MADRS).

Eine gepoolte Analyse der beiden Studien ergab bis auf eine Ausnahme in Woche 4 stets eine signifikante Überlegenheit unter Verum. Auf 300 mg Quetiapin sprachen 58,3 Prozent an, in der 150-mg-Gruppe erreichten 53,7 Prozent eine Halbierung des MADRS-Wertes und unter Placebo 46,2 Prozent. Eine Remission zeigten 36,5 und 35,6 beziehungsweise 24,1 Prozent. Montgomery zufolge sollte man jedoch nach nur sechs Wochen noch nicht nach der Remission als Kriterium schauen. Generell ist er der Meinung: »150 mg ist genug.« Schließlich wurde schon mit dieser Dosis meist Signifikanz erreicht und bei einer Therapie mit Quetiapin spielt die Verträglichkeit keine unwichtige Rolle. Die häufigsten Nebenwirkungen waren Somnolenz und Sedierung. Bei der höheren Dosierung kam es in wenigen Fällen auch zu sexuellen Dysfunktionen. Für die niedrige Dosis spricht auch ihr geringeres Risiko, extrapyramidale Störungen hervorzurufen. Laut den von Montgomery präsentierten Daten aus der gepoolten Analyse traten diese unter 150 mg sogar seltener auf als unter Placebo (3,8 versus 4,2 Prozent – 300 mg: 6,4 Prozent). Schaut man auf die einzelnen Studien, wird aber deutlich, dass Nebenwirkungen in der Tat einen limitierenden Faktor darstellten. So lagen die Abbruchraten aufgrund von Nebenwirkungen in der sogenannten Onyx-Studie bei 11,7 und 6,6 gegenüber 3,7 Prozent und bei der Pearl-Studie sogar bei 19,5 und 11,5 versus 0,7 Prozent unter Placebo.

Gleichauf mit Lithium

In der Ruby-Studie schließlich wurde die Quetiapin-Zusatztherapie gegen den Goldstandard in der Augmentation, Lithium, getestet. In beiden Gruppen waren rund 220 Patienten eingeschlossen, die auf ein oder zwei antidepressive Monotherapien nicht angesprochen hatten und mit einem mittleren MADRS-Wert von etwa 33 einen schlechten Ausgangswert hatten. Ziel der Studie war es, zu zeigen, dass Quetiapin nicht unterlegen sei. »Die Frage hätte eher lauten sollen, ob es nicht besser ist«, sagte Montgomery. Egal welches Remissionskriterium man anlege, stets sei das Neuroleptikum überlegen gewesen. Wie ein Poster von Bauer und Kollegen auf dem DGPPN-Kongress illustrierte, war die Senkung des MADRS-Ausgangswertes an den Prüftagen 4, 8 und 22 signifikant höher, nur am Studienende nach sechs Wochen konnte keine Signifikanz erreicht werden. Auch beim zweiten Endpunkt, der Zahl der Add-on-Responder (Halbierung des Baselinewertes), war Quetiapin überlegen (52,4 versus 46,2 Prozent), das Gleiche gilt für Remissionen (MADRS-Wert maximal 12): Diese erlangten unter Quetiapin 38,9 Prozent der Patienten und 33 Prozent unter Lithium. Angesichts dessen, dass Montgomery zum Schluss erneut betonte, Mediziner sollten die Notwendigkeit einer Dosissteigerung von 150 mg auf 300 mg am Tag 5 gut abwägen, wäre ein Studienarm mit 150 mg Quetiapin versus Lithium als Add-on sicherlich interessant gewesen. Doch auch wenn das Nebenwirkungsprofil berücksichtigt werden muss, so erfreut sich das Add-on-Antipsychotikum, nicht zuletzt wegen des besseren Handlings, offenbar schon jetzt großer Beliebtheit bei britischen Klinikern. Denn hier ist Montgomery zufolge im Unterschied zu Deutschland eine Kombination zweier Antidepressiva nicht erlaubt, womit die Augmentation generell einen höheren Stellenwert einnimmt. Auch im übrigen Europa zeige sich ein Trend zur schnelleren Augmentation, nur Spanien und Deutschland seien davon ausgenommen. /