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Genetik

Schmerzhafte Veranlagung

08.11.2007
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Genetik

Schmerzhafte Veranlagung

Von Gudrun Heyn, Berlin

 

Wie intensiv ein Mensch auf Schmerzreize reagiert, liegt in den Genen. Schon seit Jahren suchen Forscher die verantwortlichen Erbanlagen. Doch die Entschlüsselung des Gen-beeinflussten Schmerzgeschehens ist nicht so einfach, wie zunächst angenommen.

 

Inzwischen gibt es unzählige Beispiele aus der Literatur, die belegen, dass das Schmerzempfinden von Menschen genetisch kontrolliert wird. Bekannt ist beispielsweise eine pakistanische Familie, in der einzelne Angehörige nicht in der Lage sind, Schmerzen zu verspüren. Die Ursache ist eine Mutation im SCN9A-Gen. Der Defekt in der alpha-Untereinheit von Natriumkanälen führt bei den Betroffenen dazu, dass sie nicht mehr angemessen auf gefährliche Umweltreize reagieren können. Verstümmelungen und eine reduzierte Lebenserwartung sind die Folge.

 

Die Entstehung und Verarbeitung von Schmerz ist jedoch keine monogene Angelegenheit. Während bei monogenen Erkrankungen wie etwa dem Huntington-Syndrom nur eine einzige Mutation in einem bestimmten Gen zum Ausbruch der Erkrankung führt, sind bei komplexen Erkrankungen, wie etwa Alzheimer oder Parkinson eine Vielzahl von Risikogenen an der Krankheitsentwicklung beteiligt. Auch das Schmerzgeschehen wird durch das Zusammenspiel vieler Erbfaktoren bestimmt. Dabei bedeutet eine einzelne Mutation nicht zwangsläufig, dass die Betroffenen ein verstärktes oder vermindertes Schmerzempfinden haben oder bei ihnen Analgetika anders wirken. Daher lässt sich die Vererbung bestimmter Schmerzeigenschaften derzeit noch nicht vorhersagen.

 

Um den Schmerz-beeinflussenden Erbfaktoren unter den rund 30.000 Genen eines Menschen auf die Spur zu kommen, setzen Gen- und Schmerzforscher verschiedene Methoden ein. Eine ist die familiäre Kopplungsanalyse. Bei dieser machen sich die Forscher zunutze, dass nahe beieinander liegen Gene zusammen vererbt werden, also gekoppelt sind. In großen Familien, in denen besondere Schmerzeigenschaften von Generation zu Generation weitergereicht werden, suchen Mediziner nach bekannten Markern im Genom, die bei betroffenen Mitgliedern vorhanden sind, aber nicht bei Nichtbetroffenen. Wenn ein Marker bei Betroffenen deutlich häufiger auftritt als bei Gesunden, liegt er in räumlicher Nähe des relevanten Schmerzgens.

 

Solche Ergebnisse nutzt man bei der Feinkartierung. Sie zielt darauf ab, in den schmerzrelevanten Kopplungsregionen lückenlos alle Gene herauszufinden, deren Basenabfolge von der üblichen Sequenz abweicht. Wenn solch eine Veränderung häufiger bei mehr als 1 Prozent der Bevölkerung vorkommt, sprechen Experten nicht mehr von einer Mutation, sondern von einem Polymorphismus. Besonders häufig sind Single Nucleotid Polymorphismen (SNPs), bei denen ein einzelner Baustein der DNA (Nucleotid) gegen einen anderen ausgetauscht ist. Bereits ein SNP in einer codierenden Gensequenz kann dazu führen, dass eine andere Aminosäure beim Transkriptionsvorgang in die resultierende Polypeptidkette eingebaut wird und ein anderes Protein entsteht.

 

Während bei der Kopplungsanalyse über Vererbungsmuster der Ort von relevanten Genen identifiziert wird, stehen bei der Assoziationsanalyse Gene im Vordergrund, bei denen wegen ihrer physiologischen Funktion ein Verdacht besteht, am Schmerzgeschehen beteiligt zu sein. Solche Kandidatengene werden bei Patienten und Kontrollpersonen miteinander verglichen. Hierfür existieren mittlerweile Gen-Chips, mit denen auf dem Genomsatz eines Individuums bis zu einer Million Polymorphismen gleichzeitig untersucht werden können.

 

Einen anderen Ansatz verfolgt die reverse Genetik. Mit Techniken, wie der ENU(Ehylnitrosoharnstoff)-Injektion werden dabei beispielsweise gezielt Gene durch Punktmutationen in Stammzellen von Mäusen verändert. Bei den daraus entstehenden Tieren kann dann geschaut werden, welchen Phänotypen oder Krankheiten sich entwickeln. Auch die Knock-out-Technologie nutzt das Prinzip der Genausschaltung.

 

Viele Kandidaten

 

Inzwischen sind etwa 45 Gene identifiziert, die das Schmerzgeschehen wie etwa Druckempfinden, Kälte- und Hitzeschmerz oder die Schmerzverarbeitung mit beeinflussen. Hierzu gehören etwa das COMT-Gen, das OPRM1-Gen und das TRPV1-Gen. Ein vermindertes Druckempfinden haben beispielsweise Menschen, bei denen es im OPRM1-Gen, das für den μ-Opioidrezeptor codiert, an der Position 118 zu einem Austausch von Adenin gegen Guanin gekommen ist. Rund 11 Prozent der Bevölkerung sind Träger dieses Polymorphismus.

 

Verminderte Schmerzen bei Kälte verspüren Menschen mit einer bestimmten Mutation im TRPV1-Gen, das für den capsaicin- und hitzesensitiven Vanilloid-Rezeptor codiert. Mit rund 37 Prozent kommt diese Genausprägung (Allel) besonders häufig vor. Doch nur seine homozygoten Träger, die also zwei veränderte Genkopien besitzen, zeigen ein drastisch vermindertes Kälteempfinden. Den Kälteschmerz steigert dagegen eine Mutation im FAAH-Gen, dessen resultierendes Enzym FAAH (fatty acid amide hydrolase) eine wichtige Rolle im Endocannabinoid-Metabolismus spielt. Die Häufigkeit des Allels beträgt rund 20 Prozent. Aber auch die Schmerzverarbeitung bei Hitze kann von der Norm abweichen. Betroffen sind etwa Menschen mit einem SNP im OPRD1-Gen, das für den δ-Opioidrezeptor codiert. Hauptsächlich bei heterozygoten Trägern, die nur eine veränderte Genkopie besitzen, ist dabei der Hitzeschmerz vermindert.

 

In der Schmerzverarbeitung bei einer Nervenschädigung spielt das GCH1-Gen eine wichtige Rolle. Die Aktivität dieses Gens erhöht sich bei einer Verletzung bis um das Sechsfache, wie Untersuchungen mit Ratten zeigen. Die Tiere waren dadurch stärker schmerzempfindlich. Durch die erhöhte GCH1-Gen-Aktivität steigt die Produktion von Tetrahydrobiopterin (BH4), einem wichtigen Enzym zur Synthese einiger Katecholamine und ein wichtiger Co-Faktor für alle Stickstoffmonoxidsynthasen. In der Folge wird verstärkt Stickstoffmonoxid synthetisiert, das in hohen Konzentrationen schmerzsteigernd wirkt.

 

In einer internationalen Studie, an der auch die Johann-Wolfgang-Goethe-Universität in Frankfurt am Main beteiligt war, konnte nun bei Menschen eine Variante des GCH1-Gens nachgewiesen werden, die schmerzunempfindlich macht. Bei Trägern dieser Variante steigt die BH4-Synthese und damit das Schmerzempfinden nicht an - weder bei neuropathischen noch bei entzündlichen Schmerzen. So hatten homozygote Träger auch postoperativ weniger Schmerzen.

 

Doch die Ergebnisse der GCH1-Studie konnten bisher von anderen Arbeitsgruppen nicht reproduziert werden. Damit steht diese Untersuchung in der Literatur nicht allein dar. Professor Dr. Gerd Geisslinger von der Universität Frankfurt hat dazu eine These: »Studien fokussieren oft nur auf einen einzelnen Polymorphismus, doch die Wahrscheinlichkeit ist groß, dass mehrere Polymorphismen, auch auf verschiedenen Genen, gleichzeitig auftreten und die Schmerzintensität in die entgegengesetzte Richtung regulieren können«, sagte der Pharmakologe auf dem Deutschen Schmerzkongress in Berlin.

 

Bekannt ist dies etwa beim COMT-Gen, das für ZKdas Enzym Catechol-O-Methyltransferase codiert. Wenn ein Mensch zwei Kopien der Valin-Genvariante (VAL-VAL) besitzt, benötigt er bei Schmerz deutlich mehr Morphin zur Analgesie als einer, der zwei Kopien der Methionin-Genvariante (Met-Met) hat. Gleiches gilt auch für heterozygote (gemischterbige) Val-Met-Träger. Dennoch bestimmt dieser SNP im COMT-Gen nicht allein das Geschehen. Je nachdem, welche begleitenden Polymorphismen auftreten, können die Betroffenen ein völlig anderes Schmerzempfinden aufweisen. Dabei greifen sekundär auch Polymorphismen in die Regulation des Schmerzgeschehens ein, bei denen es nicht zu einem veränderten Aminosäureeinbau in das resultierende Protein kommt. Mehr als drei verschiedene Komplexe gekoppelter, also gemeinsam vererbter Genvarianten konnten bisher identifiziert werden.

 

»In Zukunft sollten daher vor allem multigenetische Untersuchungen zum Einsatz kommen, wenn es darum geht, die Schmerzverarbeitung besser zu verstehen«, sagte Geisslinger. Dagegen sei die Bestimmung von einzelnen SNPS in der Pharmakogenetik durchaus sinnvoll.

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