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Drei neue Präparate im Oktober

05.11.2014  09:48 Uhr

Von Brigitte M. Gensthaler, Kerstin A. Gräfe und Sven Siebenand /  Drei Arzneistoffe, drei Indikationen. Mit dem Diabetesmedikament Albiglutid kam der vierte Vertreter der GLP-1-Agonisten auf dem Markt. Das Antibiotikum Ceftobiprol kommt bei schweren Pneumonien zum Einsatz. Und Nummer drei, der Kinasehemmer Idelalisib, dient zur Behandlung von zwei Arten von Blutkrebs.

Darmzellen geben Inkretin-Hormone in den Blutkreislauf ab, darunter das Glucagon-like-peptide 1 (GLP-1). Es spielt eine wichtige Rolle bei der Aufrecht­erhaltung physiologischer Blutzuckerwerte. Das Hormon selbst wird schnell durch das Enzym Dipeptidylpeptidase-4 (DPP-4) abgebaut und eignet sich daher nicht als Medikament. Inkretin-Mimetika wie Exenatid, Liraglutid und Lixisenatid besitzen eine abgeänderte Struktur und erlangen dadurch eine deutlich höhere Wirkdauer.

Albiglutid

Mit Albiglutid (Eperzan® 30 und 50 mg Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektionslösung, GSK) gibt es nun einen vierten zugelassenen Wirkstoff in der Klasse der GLP-1- Rezeptoragonisten. Seit Oktober ist er auf dem deutschen Markt verfügbar.

 

Albiglutid ist ein Fusionsprotein, das aus zwei Kopien einer 30-Aminosäuren- Sequenz von modifiziertem humanem GLP-1 besteht, die mit Humanalbumin gekoppelt sind. Dadurch ist die Halbwertszeit dieser Substanz im Vergleich zu GLP-1 oder anderen GLP-1-Rezeptoragonisten sehr lang. Die Eliminationshalbwertszeit von Albiglutid beträgt circa fünf Tage.

Das Inkretin-Mimetikum ist zur Anwendung bei erwachsenen Typ-2-Diabetikern zugelassen. Zum einen darf es als Monotherapeutikum zum Einsatz kommen, wenn der Blutzucker mit Diät und Bewegung allein nicht ausreichend kontrolliert werden kann und die Gabe von Metformin ungeeignet ist. Andererseits kann Albiglutid als Bestandteil einer Kombinationstherapie mit anderen blutzuckersenkenden Arzneimitteln, einschließlich Basalinsulin, verwendet werden, um den Blutzucker ausreichend zu senken.

 

Aufgrund seiner langen Halbwertszeit muss Albiglutid – wie das Exenatid-haltige Depotpräparat Bydureon®– nur einmal wöchentlich subkutan injiziert werden. Als Dosis sind 30 mg empfohlen, eine Erhöhung auf 50 mg ist möglich. Das Spritzen kann zu einer beliebigen Tageszeit und unabhängig von einer Mahlzeit erfolgen. Injektionsorte sollten Abdomen, Oberschenkel oder Oberarm sein. Das lyophilisierte Pulver im Pen muss der Patient vor der Injektion rekonstituieren. Wichtig: Albiglutid sollte immer am selben Wochentag injiziert werden. Wurde eine Gabe verpasst, sollte sie so bald wie möglich innerhalb von drei Tagen nachgeholt werden.

 

Lange Halbwertszeit

 

Bei Beendigung einer Albiglutid-Therapie sollte der Arzt bedenken, dass Wirkung und Nebenwirkungen des Medikamentes noch anhalten können, da die Plasmakonzentration nur langsam über ungefähr drei bis vier Wochen abnimmt. Hat der Patient auch ein Insulin zu injizieren, können Apotheker dazu raten, dass die beiden Spritzstellen nicht direkt nebeneinander liegen sollen. Um das Hypoglykämie-Risiko zu senken, muss der Arzt möglicherweise die Dosierung des Insulins oder von eingenommenen Sulfonylharnstoffen senken. Eine Änderung der Metformin-Dosierung ist laut Fachinformation nicht notwendig.

 

Albiglutid wurde in mehreren Phase-III-Studien, an denen insgesamt etwa 5000 Patienten teilnahmen, als Monotherapeutikum oder als Add-on-Wirkstoff untersucht. Hauptindikator für die Wirksamkeit war jeweils die Änderung des HbA1c-Werts. In einer 52-wöchigen, kontrollierten Studie resultierte die Behandlung mit Albiglutid 30 mg und 50 mg einmal wöchentlich verglichen mit Placebo in einer statistisch signifikanten Reduktion des HbA1c-Werts gegenüber dem Ausgangswert (-0,8 beziehungsweise -1,0 Prozent versus +0,2 Prozent).

 

In einer anderen zweijährigen Studie wurden 30 mg Albiglutid pro Woche (mit optionaler Aufdosierung auf 50 mg nach mindestens vier Wochen), 100 mg Sita­gliptin pro Tag, 2 mg Glimepirid pro Tag (mit optionaler Aufdosierung auf 4 mg pro Tag) und Placebo als Add-on zu einer Metformin-Therapie mit mindestens 1500 mg pro Tag miteinander verglichen. Dabei war Albiglutid im Hinblick auf die Reduktion des HbA1c-Werts gegenüber dem Ausgangswert allen anderen Behandlungen statistisch überlegen. So kam es in der Placebogruppe zum Anstieg des HbA1c-Werts um 0,3 Prozent. In der Sitagliptin-Gruppe sank der Wert um 0,3 Prozent, in der Glimepirid-Gruppe um 0,4 Prozent und in der Albiglutid-Gruppe um 0,6 Prozent.

In einer offenen Studie erhielten Pa­tienten, die durch Insulin glargin allein nicht ausreichend eingestellt waren, entweder wöchentlich 30 (oder optional 50) mg Albiglutid oder zum Essen Insulin lispro (beginnend mit einer Standard­dosierung und Dosisanpassungen entsprechend der Wirkung). Nach 26 Wochen war der HbA1c-Wert in beiden Gruppen ähnlich stark gesunken (-0,8 versus -0,6 Prozent). Eine weitere offene Studie verglich Albiglutid (30 mg pro Woche mit optionaler Aufdosierung auf 50 mg) mit Insulin glargin (beginnend mit 10 Internationalen Einheiten pro Tag und wöchentlicher Aufdosierung gemäß Produktinformation) bei Patienten, die durch Metformin mit oder ohne Sulfonylharnstoff nicht ausreichend eingestellt waren. Auch hier ergaben sich nach einem Jahr ähnliche Senkungen des HbA1c-Werts (-0,7 versus -0,8 Prozent).

 

Effektive Kombinationen

 

Während alle genannten Studien eine Überlegenheit beziehungsweise zumindest Nicht-Unterlegenheit von Albiglutid zeigten, erwiesen sich Pioglitazon und Liraglutid in anderen Untersuchungen im Vergleich zum neuen Wirkstoff als wirksamere Add-on-Therapeutika. So wurde Albiglutid 30 mg pro Woche (mit Aufdosierung auf 50 mg in Woche 6) bei Patienten, die durch eine Monotherapie oder Kombinationstherapie mit oralen Antidiabetika nicht ausreichend eingestellt waren, mit Liraglutid 1,8 mg pro Tag (mit Aufdosierung von 0,6 mg in Woche 1 und 1,2 mg in Woche 1 bis 2) verglichen. Nach 32 Wochen war der HbA1c-Wert im Liraglutid-Arm um 1,0 Prozent gesunken, im Albiglutid-Arm um 0,8 Prozent. Pioglitazon schnitt in einer Studie besser ab, in der Patienten zusätzlich zu einer Therapie mit Metformin und einem Sulfonylharnstoff entweder 30 mg Albiglutid pro Woche (mit optionaler Aufdosierung auf 50 mg nach mindestens vier Wochen) oder 30 mg Pioglitazon pro Tag (mit optionaler Aufdosierung auf 45 mg) erhalten hatten. Nach einem Jahr war der HbA1c-Wert im Piogliatzon-Arm um 0,8 Prozent gesunken, im Albiglutid-Arm nur um 0,6 Prozent.

 

Gastrointestinale Nebenwirkungen wie Durchfall und Übelkeit sind typisch für alle Vertreter der GLP-1-Rezeptoragonisten. Auch Albiglutid macht davon keine Ausnahme. Der Wirkstoff wurde nicht bei Patienten mit schweren Erkrankungen des Magen-Darm-Trakts untersucht und wird daher bei diesen nicht empfohlen. Zudem wurden in Studien mit dem neuen Inkretin-Mimetikum sehr häufig Reaktionen an der Injek­tionsstelle wie Hautausschlag, Rötung und Juckreiz beobachtet. Die Anwendung von GLP-1-Rezeptor­agonisten wird auch mit einem Risiko einer akuten Pankreatitis assoziiert. Laut Fachinforma­tion wurde in Studien im Zusammenhang mit Albiglutid über Fälle einer Entzündung der Bauchspeicheldrüse berichtet. Daher sollten Patienten über die charakteristischen Symptome dieser Erkrankung aufgeklärt werden. Vermutet der Arzt eine Pankreatitis, muss er Albiglutid absetzen. Bei Patienten mit einer Pankrea­titis in der Vor­geschichte ist Vorsicht geboten.

 

Bei leicht oder mittelschwer eingeschränkter Nierenfunktion ist keine Dosisanpassung erforderlich. Bei Vorliegen einer schweren Nierenfunk­tionsstörung sollte der Arzt den neuen Wirkstoff allerdings nicht verordnen. Gleiches gilt für Typ-1-Diabetiker sowie für Schwangere und Frauen im gebärfähigen Alter, die keine zuverlässige Verhütungsmethode anwenden. Bei stillenden Frauen ist zu entscheiden, ob Albiglutid vorübergehend abgesetzt oder das Stillen unterbrochen wird.

 

Verzögerte Magenentleerung

 

Apotheker sollten bedenken, dass Albiglutid die Magenentleerung verzögert und damit potenziell die Resorption anderer Wirkstoffe beeinflussen kann. Bei gleichzeitiger Behandlung mit Arzneimitteln mit enger therapeutischer Breite oder solchen, die eine sorgfältige klinische Überwachung erfordern, ist daher Vorsicht geboten.

 

vorläufige Bewertung: Analogpräparat

Ceftobiprol

Die Palette der Cephalosporine hat Zuwachs bekommen. Im Oktober kam Ceftobiprol (Zevtera® 500 mg Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung, Basilea Pharmaceutica) zur Behandlung von erwachsenen Patienten mit im Krankenhaus (nosokomial) oder ambulant erworbener Pneumonie auf den Markt. Nicht zugelassen ist der neue Arzneistoff bei beatmungs­assoziierter Pneumonie. Jede Durchstechflasche enthält 666,6 mg Cefto­­­­­bi­prolmedocaril-Natrium (500 mg Ceftobiprol); nach der Zubereitung enthält 1 ml Konzentrat 50 mg Ceftobiprol.

 

Ceftobiprolmedocaril-Natrium ist ein Prodrug, das in vivo schnell durch unspezifische Plasmaesterasen hydrolysiert wird. Ceftobiprol wirkt bakterizid durch Bindung an wichtige Penicillin-bindende Proteine (PBP) in vielen grampositiven und -negativen Keimen. In klinischen Studien war es wirksam gegen Staphylococcus aureus, einschließlich Methicillin-resistenten Keimen (MRSA), gegen Streptococcus pneumoniae (auch gegen hochresistente Streptokokken; multi-drug resistant: MDRSP), Escherichia coli und Klebsiella pneumoniae. In vitro sind eine Reihe weiterer Keime wie Acinetobacter, Citrobacter, Haemophilus influenzae oder Pseudomonaden empfindlich. Ceftobiprol ist jedoch nicht stabil gegen Bakterien, die Extended-Spectrum Beta-Lactamasen (ESBL), Carbapenemasen oder Klasse-B-Lactamasen produzieren.

Die empfohlene Dosis ist 500 mg Ceftobiprol als zweistündige intravenöse Infusion alle acht Stunden. Bei ambulant erworbener Pneumonie kann nach einer mindestens dreitägigen intravenösen Behandlung gegebenenfalls auf ein orales Antibiotikum gewechselt werden. Ceftobiprol wird mit einer Halbwertszeit von etwa drei Stunden unverändert renal ausgeschieden. Daher müssen Dosis und Frequenz der Gabe bei Patienten mit mittelschwerer oder schwerer Nierenfunktionsstörung reduziert werden. Das Medikament ist hämodialysierbar. Es darf nicht mit Calcium-haltigen Lösungen (außer Ringer-Laktat-Lösung) gemischt oder gleichzeitig über denselben intravenösen Zugang verabreicht werden, da Ausfällungen auftreten können.

 

Verträglichkeit anderer Cephalosporine vergleichbar

 

Die Wirksamkeit von Zevtera wurde in einer kontrollierten randomisierten Phase-III-Studie nachgewiesen. Die klinischen Heilungsraten betrugen bei Patienten mit nosokomialer Pneumonie (außer beatmungsassoziierter Pneumonie) knapp 78 Prozent in der Gruppe, die Ceftobiprol erhielt (154 von 198 Patienten), im Vergleich zu rund 76 Prozent in der mit Ceftazidim plus Linezolid behandelten Gruppe (141 von 185 Patienten). Bei Patienten mit beatmungsassoziierter Lungenentzündung konnte die Nicht-Unterlegenheit des neuen Cephalosporins dagegen nicht gezeigt werden. Nach Angaben der Fachinformation betrugen die klinischen Heilungsraten hier 37,5 Prozent in der Gruppe, die Ceftobiprol erhielt (20 von 53 Patienten), im Vergleich zu knapp 56 Prozent bei der mit Ceftazidim plus Linezolid behandelten Gruppe (33 von 59 Patienten). Für Patienten mit beatmungsassoziierter Pneumonie ist Ceftobiprol daher nicht zugelassen.

 

In klinischen Studien erhielten bisher rund 1660 Patienten (verschiedene Indikationen und Dosierungen) das neue Medikament. Die häufigsten Nebenwirkungen, die bei mehr als 3 Prozent der Patienten auftraten, waren Übelkeit und Erbrechen, Durchfall, Reaktionen an der Infusionsstelle, Überempfindlichkeit (Urtikaria, juckender Hautausschlag und Arzneimittelallergie) sowie Geschmacksstörungen. Weniger häufig waren Thrombozytopenie, Agranulo­zytose, Anaphylaxie, Clostridium-difficile-Kolitis, Krampfanfälle, Agitiertheit mit Unruhe, Panikattacken und Albträumen sowie Nierenversagen.

 

vorläufige Bewertung: Analogpräparat

Langer Weg

Ceftobiprolmedocaril zur Infusion wurde Ende 2008 in Kanada und der Schweiz unter anderem zur Behandlung von komplizierten Haut- und Weichteilinfektionen zugelassen. Im Dezember 2009 brach die US-amerikanische Arzneimittelbehörde FDA das Zulassungsverfahren ab, da Kontrollen ergaben, dass bei zwei Phase-III-Studien nicht überall die GCP-Richtlinien (Good clinical practise) eingehalten worden waren. Die europäische Zulassungsbehörde EMA versagte die Zulassung von Ceftobiprol im Juni 2010, ebenfalls wegen Bedenken in Bezug auf die Zuverlässigkeit der Studien­ergebnisse. Daraufhin wurde auch der Vertrieb in der Schweiz eingestellt.

 

Laut einer Mitteilung von Basilea im September 2014 erhielt Ceftobiprol (nach der EU-Zulassung im Rahmen des dezentralisierten Verfahrens) nationale Zulassungen in zahlreichen Ländern, darunter auch Deutschland. Indikation ist die Behandlung von Pneumonie- Patienten. Ein in der Schweiz eingereichter Zulassungsantrag wird von den Gesundheitsbehörden geprüft.

Idelalisib

Mit Idelalisib (Zydelig® 100 mg und 150 mg Filmtabletten, Gilead Sciences) kam im Oktober ein neues Medikament zur Behandlung von zwei Arten von Blutkrebs auf den Markt. Der Kinasehemmer ist in Kombination mit Rituximab indiziert bei erwachsenen Patienten mit chronischer lymphatischer Leukämie (CLL), die vorher mindestens eine Therapie erhalten haben, oder als Erstlinien-Therapie, wenn eine Chemotherapie nicht infrage kommt, weil bestimmte Genmutationen, eine 17p-Deletion oder TP53-Mutation, vorliegen. Des Weiteren wird Idelalisib zur Monotherapie bei Patienten mit follikulärem Lymphom (FL) eingesetzt, das refraktär gegen zwei vorangegangene Therapien ist.

 

Erster Vertreter einer neuen Wirkstoffklasse

 

CLL und FL sind zwei schwer behandelbare Krebsarten. Häufig erleiden die Patienten nach einer Chemo-Immuntherapie einen Rückfall. Für CLL-Patienten mit 17p-Deletion oder TP53-Muta­tion standen bislang kaum und wenig aussichtsreiche Therapieoptionen zur Verfügung. Idelalisib ist der erste Vertreter einer neuen Wirkstoffklasse, die das Enzym Phosphatidyl­inositol-3-Kinase p110δ (PI3Kδ) delta hemmen. Das Protein wird von zu Krebszellen mutierten B-Zellen übermäßig exprimiert und spielt eine wichtige Rolle für deren Überleben, Vermehrung und Wanderung. Idelalisib hemmt selektiv die Bindung von Adenosin-5’-Triphosphat (ATP) an die katalytische Domäne von PI3Kδ, wodurch die Phosphorylierung des wichtigen Lipid-Second-Messengers Phosphatidylinositol gehemmt und die Phosphorylierung von Akt (Proteinkinase B) verhindert wird. Zudem induziert der neue Arzneistoff die Apoptose und hemmt die Proliferation in Zelllinien aus malignen B-Lymphozyten sowie in Primärtumorzellen.

Die empfohlene Anfangsdosis beträgt zweimal täglich 150 mg. Die Filmtabletten können unabhängig von den Mahlzeiten eingenommen werden. Die Behandlung sollte solange fortgesetzt werden, bis eine Krankheitsprogression eintritt oder nicht mehr vertretbare Toxizitäten auftreten. Hat der Patient eine Filmtablette innerhalb von sechs Stunden zum gewohnten Einnahmezeitpunkt versäumt, sollte er die vergessene Dosis nachholen. Sind die sechs Stunden überschritten, sollte er die versäumte Dosis nicht mehr nachholen.

 

Auf Leberwerte achten

 

Es gibt mehrere Szenarien, bei denen eine Dosisanpassung erforderlich ist. So zum Beispiel, wenn eine Erhöhung der Aminotransferase-Werte der Schweregrade 3 oder 4 vorliegt. In diesem Fall muss die Behandlung unterbrochen werden und darf erst mit zweimal täglich 100 mg wieder aufgenommen werden, wenn der Schweregrad auf 1 zurückgegangen ist. Sofern die Werte stabil bleiben, kann auf zweimal täglich 150 mg erhöht werden. Gleiches gilt für das Auftreten einer Diarrhö/Colitis vom Schweregrad 3 oder 4 sowie eines Exanthems vom Schweregrad 3 oder 4. Auch bei Verdacht auf Pneumonitis muss die Therapie unterbrochen werden. Bei Abklingen kann auch hier mit zweimal täglich 100 mg erneut begonnen werden.

 

Weder bei älteren Patienten noch bei Patienten mit leichter, mittelgradiger oder schwerer Nierenfunktionsstörung sowie bei Patienten mit leichter oder mittelgradiger Leberfunktionsstörung ist eine Dosisanpassung erforderlich. Vorsicht ist jedoch geboten bei schwerer Störung der Leberfunktion. Hier wird eine verstärkte Überwachung der Nebenwirkungen empfohlen.

 

Zulassungsstudie frühzeitig gestoppt

 

Idelalisib wird hauptsächlich über die Aldehydoxidase metabolisiert und in geringerem Maß durch Cytochrom P450 (CYP) 3A und Glucuronidierung (UGT1A4). Die Idelalisib-Exposition kann bei gleichzeitiger Anwendung von CYP3A-Induktoren wie Rifampicin, Phenytoin, Johanniskraut oder Carbamazepin verringert sein. Daher sollte die gleichzeitige Anwendung von mittelstarken oder starken CYP3A-Induktoren vermieden werden. Der inaktive Hauptmetabolit von Idelalisib GS-563117 ist ein starker CYP3A4-Hemmer. Die gleichzeitige Gabe mit CYP3A4-Substraten wie Alfuzosin, Amiodaron, Cisaprid, Pimozid, Chinidin, Ergotamin, Quetiapin, Lovastatin, Simvastatin, Sildenafil, Midazolam und Triazolam sollte vermeiden werden.

In vitro wirkte Idelalisib sowohl hemmend als auch induzierend auf CYP2C8. Die gleichzeitige Einnahme mit Substraten dieses Enzyms wie Paclitaxel sollte vermieden werden. Gleiches gilt für Substrate von CYP2C6, CYP2C19, CYP2B6 und UGT.

 

Frauen im gebärfähigen Alter müssen während der Therapie und einen Monat danach eine sehr zuverlässige Verhütungsmethode anwenden. Frauen, die hormonell verhüten, sollten zusätzlich eine Barrieremethode anwenden. Die Anwendung während einer Schwangerschaft wird nicht empfohlen. Das Stillen sollte während der Behandlung unterbrochen werden.

 

Basis der Zulassung sind eine Phase-III-Studie mit 220 CLL-Patienten sowie eine Phase-II-Studie mit 72 FL-Patienten. Die CLL-Studie wurde frühzeitig gestoppt, da die Verbesserung des progressionsfreien Überlebens mit Idelalisib plus Rituximab signifikant besser war (10,7 Monate) als unter Rituximab plus Placebo (5,5 Monate). In der FL-Studie zeigten 55 Prozent der Patienten entweder ein vollständiges oder teilweises Ansprechen auf die Behandlung.

 

Häufigste Nebenwirkungen waren Infektionen, Neutropenie, entzündliche Veränderungen der Lunge, schwerer Durchfall, Darmentzündungen, Hautausschläge, Fieber, Anstieg der Leberwerte sowie erhöhte Triglycerid-Werte.

 

vorläufige Bewertung: Schrittinnovation

Kommentar

Lediglich eine Schrittinnovation


Nach Exenatid, Liraglutid und Lixisenatid ist Albiglutid der vierte Vertreter in der Gruppe der GLP-1-Rezeptoragonisten und kann damit nur als Analog­präparat angesehen werden. Aufgrund nicht vorhandener Vergleichsstudien kann ohnehin keine Rangfolge der GLP-1-Agonisten bezüglich der Wirksamkeit erstellt werden. Die Diskussion über den Zusatznutzen dieser Gruppe gegenüber den am Markt befindlichen Antidiabetika, der vom GBA infrage gestellt wird, führt dazu, dass die Marktbedeutung dieser Stoffgruppe nicht objektiv geführt wird. Lixisenatid steht deshalb in Deutschland nicht mehr zur Verfügung.

 

Das neue Cephalosporin Ceftobiprol ist aufgrund der Diskussion über die ordnungsgemäße Durchführung der Studien nicht zentral zugelassen, sondern im Rahmen eines dezentralen Verfahrens in Deutschland in den Markt eingeführt worden. In den vorliegenden Studien konnte keine Überlegenheit von Ceftobiprol gegenüber anderen Cephalosporinen nachgewiesen werden, sodass Ceftobiprol nur als Analogpräparat bewertet werden kann.

 

Der dritte neue Arzneistoff Idelalisib, ein Kinaseinhibitor, ist zur Therapie von chronischer lymphatischer Leukämie (CLL) bei bestimmen Genmutationen sowie bei follikulärem Lymphom zugelassen. Als Inhibitor des Enzyms Phosphatidylinositol-3-Kinase p110δ (PI3Kδ), das bei mutierten B-Zellen vermehrt exprimiert wird, ist Idelalisib eine neue Therapieoption bei den zugelassenen Indikationen und kann als Schrittinnovation angesehen werden.

 

Professor Dr. Hartmut Morck

Universität Marburg

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