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Migräne-Therapie

Innovationen und Oldies

06.11.2007
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Migräne-Therapie

Innovationen und Oldies

Von Bettina Sauer, Berlin

 

Bald könnten Migräne-Medikamente mit ganz neuen Wirkmechanismen zur Marktreife gelangen. Doch auch sehr alte Substanzen erleben derzeit eine Renaissance. Auf dem Deutschen Schmerzkongress gaben Neurologen einen Überblick und stellten die jüngsten Hypothesen zur Migräneentstehung vor.

 

Nur jeder zweite Migränepatient weiß überhaupt, dass er ein Migränepatient ist. Das belegt eine Fragebogenerhebung an rund 160.000 US-Amerikanern. Veröffentlicht haben sie diesen März Neurologen um Dr. Richard Lipton vom Albert Einstein College of Medicine in New York im Fachjournal »Headache«. Demnach erleiden rund 6 Prozent der Männer und sogar 17 der Frauen regelmäßig Migräneattacken. Doch nur 56 Prozent von ihnen bekamen diesbezüglich jemals die richtige medizinische Diagnose. Und knapp die Hälfte behandelt dementsprechend ihre Migräneanfälle mit freiverkäuflichen Medikamenten auf eigene Faust.

 

Migräne mit und ohne Aura

 

»Diese Zahlen machen mich betroffen, was die hinreichende medizinische Versorgung von Migränepatienten angeht«, sagte Professor Dr. Ingo Husstedt, Neurologe am Universitätsklinikum Münster, auf dem Deutschen Schmerzkongress Ende Oktober in Berlin. Schließlich sei die Studie sehr aktuell, ihre Aussage möglicherweise auf Deutschland übertragbar und der Leidensdruck für schlecht behandelte Migränepatienten erheblich.

 

Kennzeichen der neurologischen Erkrankung bilden pulsierende, meist halbseitige Kopfschmerzattacken. Oft kommen Symptome wie Übelkeit, Erbrechen, Geruchs-, Geräusch- und Lichtempfindlichkeit hinzu. Bei etwa 20 Prozent der Patienten geht dem Migräneanfall eine Aura voraus, die sich meist in Form von Sehstörungen äußert.

 

Während einer solchen Aura entsteht im visuellen Bereich der Großhirnrinde eine elektrische Nervenerregung. Diese breitet sich wie eine Welle in alle Richtungen aus, indem sie auf benachbarte Nervenzellen überspringt. Dazu trägt die Ausschüttung vielfältiger Botenstoffe wie Stickstoffmonoxid (NO) und Glutamat bei. Dieses als »Cortical Spreading Depression« bezeichnete Phänomen wiesen Wissenschaftler erstmals 1944 an Kaninchen nach und erforschten es seither in zahlreichen Tierversuchen. 2001 beobachteten es Nouchine Hadjikhani und seine Kollegen von der Harvard Medical School mithilfe moderner bildgebender Verfahren auch im Gehirn menschlicher Migränepatienten.

 

»Vermutlich liegt dem Prozess eine genetisch bedingte Überregbarkeit des Nervengewebes zugrunde«, sagte Professor Dr. Andreas Straube von der Neurologischen Klinik der Ludwig-Maximilians-Universität, München. »Stress und andere äußere Faktoren bilden dann den Auslöser einer Cortical Spreading Depression. Vor allem aber scheint diese nicht nur die Aura der Migränepatienten zu verursachen, sondern auch die Kopfschmerzattacke.« Diese neue wissenschaftliche Hypothese stütze sich unter anderem auf Untersuchungen an Medikamenten, die den Schmerzanfällen vorbeugen können und deshalb zur Migräneprophylaxe dienen. »Betablocker, die Antiepileptika Topiramat und Valproat sowie das Antidepressivum Amitriptylin können verschiedenen neuen Studien zufolge die Cortical Spreading Depression hemmen.« Das geschehe bei den Antiepileptika und wohl auch bei Amitriptylin über eine direkte Hemmung neuronaler Ionenkanäle. Betablocker dagegen hinderten offenbar Nerven daran, Botenstoffe freizusetzen.

 

Neue Migränemittel in der Pipeline

 

2002 belegte Professor Dr. Michael Moskowitz von der Harvard Medical School im Fachjournal »Nature medicine« anhand von Tierversuchen, dass die Übererregbarkeit der Großhirnrinde den Trigeminusnerv aktiviert. Dieser steht schon im Zentrum früherer Hypothesen der Migräneentstehung. Denn er bildet eine Vielzahl schmerzempfindlicher Fasern, die als dichtes Netz die Hirnhaut durchziehen und im Falle einer Aktivierung eine Reihe von Botenstoffen ausschütten, darunter abermals NO und Calcitonin gene related peptide (CGRP). Sie gelangen auch in die Blutgefäße der Hirnhaut und lösen dort Entzündungsprozesse aus. Die damit verbundenen Schmerzreize stimulieren abermals Fasern des Trigeminus, der sie an die Großhirnrinde weiterleitet. Diese nimmt sie als Migräneattacke wahr.

 

»Auch innovative Wirkstoffe zur Akutbehandlung greifen auf den einzelnen Stufen an, mithilfe derer sich derzeit die Entstehung eines Migräneanfalls erklären lässt«, sagte Dr. Martin Marziniak, Neurologe am Universitätsklinikum Münster. Ein Ansatz seien Hemmstoffe der NO-Bildung, weil sie sowohl der Überaktivität in der Großhirnrinde als auch der des Trigeminusnerves entgegenwirkten. 1997 veröffentlichte das Team um Dr. Jes Olesen von der Universität Kopenhagen in »Lancet« die Ergebnisse einer klinischen Studie, der zufolge ein unspezifischer Hemmstoff der NO-Bildung bei zwei Drittel der Patienten eine akute Migräneattacke beenden oder erheblich lindern konnte. »Allerdings ist dieser mit 30 Teilnehmern sehr kleinen Studie bis heute keine weitere gefolgt«, sagte Marziniak. Damit verwies er die therapeutische Nutzbarkeit von Hemmern der NO-Bildung erst einmal in die Ferne.

 

»Bei drei Gruppen von Rezeptorantagonisten stehen die Chancen dagegen gut, bald zur Marktreife zu gelangen.« Doch fehlten ihnen noch wohlklingende Namen, setzte er schmunzelnd hinzu. Deshalb müsse er sie nun mit sperrigen Kombinationen aus Buchstaben und Ziffern bezeichnen. Wie zum Beispiel  LY293558. Diese Substanz blockiert einen Untertyp der Glutamat-Rezeptoren und beugt somit auf Großhirnrinden-Ebene dem Anfang der Migräneentstehung vor. Ein Antagonist des Serotoninrezeptor-Untertypen 5-HT1F namens LY334370 verhindert die nachgeschaltete Aktivierung der Trigeminusfasern. Damit wirkt er ähnlich wie Triptane, die derzeit als Mittel der ersten Wahl zur Akutbehandlung von Migräneanfällen dienen.

 

Und zwei weitere Substanzen, »BIBN 4096 BS« und »MK-0974«, wirken noch eine Stufe später: Sie unterbinden die Effekte des Botenstoffes CGRP aus den stimulierten Trigeminusfasern und beugen damit Entzündungsprozessen in den Blutgefäßen der Hirnhaut vor. »So verschieden die Ansatzpunkte auch sind«, sagte Marziniak, »so sehr ähnelt sich den bisherigen klinischen Studien zufolge die Wirksamkeit.« Demnach konnten der Glutamat-, der 5-HT1F- wie auch die beiden CGRP-Rezeptor-Antagonisten bei 60 bis 70 Prozent der teilnehmenden Migränepatienten einen Akutanfall innerhalb von zwei Stunden beenden oder erheblich lindern. Damit seien sie den herkömmlichen Triptanen zwar nicht überlegen. »Doch scheinen anders als die Triptane die Gefäße nicht zu verengen, also auch keinen Bluthochdruck und kein gesteigertes Herz-Kreislauf-Risiko als Nebenwirkung aufzuweisen.« Deshalb dürften sie seiner Einschätzung nach im Falle einer Zulassung auch eine weite Verbreitung finden.

 

Renaissance von Metamizol möglich

 

Bis dahin können Patienten beim akuten Migräneanfall auch auf altbekannte Schmerzstiller zurückgreifen, wie Husstedt in seinem Vortrag ausführte. Diese hemmen Entzündungsprozesse der Hirngefäße und die nachgeschaltete Schmerzwahrnehmung über Trigeminusfasern, also die letzten Schritte der Migräneentstehung.

 

Als »Oldie Nummer eins« bezeichnete Husstedt das 1922 auf dem deutschen Arzneimittelmarkt eingeführte Metamizol. »Es zeigt eine sehr gute Wirksamkeit gegen Kopfschmerzen und andere Migränesymptome.« Doch weil es die Bildung von Immunzellen, den Granulozyten, unterdrückt, gelte sein Einsatz vielfach als Tabu. »Weil das Risiko in neuen Studien weitaus geringer ausfällt als in älteren, könnten wir vielleicht eine Renaissance  von Metamizol in der Migränetherapie erleben.«

 

Besonders vielversprechend bewertete Husstedt Acetylsalicylsäure (ASS), und zwar als Brausetablette. Er stützte sich dabei unter anderem auf eine Studie an mehr als 300 Patienten, die der Neurologe Professor Dr. Hans-Christoph Diener und seine Kollegen von der Universität Essen 2004 in »Cephalalgia« veröffentlichten. Demzufolge wirkte ASS als Brausetablette der Stärke 1000 mg gegen akute Migräne-Attacken genauso gut wie 50 mg Sumatriptan oder 400 mg Ibuprofen.

 

Ein Jahr später belegten Diener und Kollegen im selben Fachjournal, dass ASS, Paracetamol und Coffein einen Migräneanfall in Kombination besser lindern als allein oder zu zweit. »Das widerlegt das Vorurteil, die Dreifachkombination wirke nicht«, sagte Husstedt. »Es gibt keinen Grund mehr, sie Patienten vorzuenthalten, die darauf ansprechen.« So steht es auch in der Leitlinie der Deutschen Gesellschaft für Neurologie und der Deutsche Migräne- und Kopfschmerzgesellschaft von 2006. »Patienten«, bilanzierte Husstedt, »können also durchaus auch aus dem Fundus der freiverkäuflichen Medikamente schöpfen - aber bitte immer in Absprache mit dem Arzt.«

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