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Schizophrenie-Therapie

Generationenkonflikt

15.10.2007
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Schizophrenie-Therapie

Generationenkonflikt

Von Bettina Sauer, Berlin

 

Etwa 800.000 Menschen in Deutschland leiden an Schizophrenie. Bei ihrer Therapie gelten die relativ jungen atypischen Neuroleptika als überlegen. Doch sind sie weitaus teurer als die Antipsychotika der ersten Generation. Nun fürchten Psychiater und Nervenärzte um die fachgerechte Versorgung ihrer Patienten.

 

Stein des Anstoßes sind drei Namen auf einer Liste: Aripiprazol, Quetiapin und Olanzapin. Bei den dreien handelt es sich um Wirkstoffe aus der Gruppe der »atypischen Neuroleptika«. Sie stehen neben 77 anderen Wirkstoffen (Stand im Juni) auf der »Me-too-Liste 2007«, die die Kassenärztliche Vereinigung (KV) Nordrhein veröffentlicht hat.

 

Diese Aufstellung erfasst Präparate, deren zusätzlicher Nutzen nach Einschätzung der KV in keinem sinnvollen Verhältnis zum erhöhten Preis steht. Ärzte sollen sie nur dann verordnen, wenn es keine preisgünstige Alternative gibt.

 

Die Mitglieder der Deutschen Gesellschaft für Psychiatrie, Psychotherapie und Nervenheilkunde (DGPPN) fühlen sich dadurch in ihren Behandlungsmöglichkeiten eingeschränkt. Sie vermuten, dass schon jetzt viele Patienten mit Schizophrenie aus Kostengründen keine effiziente Versorgung mehr erhalten. Dem Thema widmete die DGPPN vergangenen Mittwoch, am Welttag für seelische Gesundheit, eigens ein Seminar.

 

Zur Eröffnung äußerte Professor Dr. Wolfgang Gaebel, Ärztlicher Direktor der Klinik für Psychiatrie und Psychotherapie der Universität Düsseldorf und Präsident der DGPPN, die Befürchtung, der Me-too-Liste der KV-Nordrhein komme eine Vorreiterfunktion zu. »Es könnte auch der Einsatz weiterer Neuroleptika eingeschränkt werden, möglicherweise auch in anderen Regionen Deutschlands. Wir beobachten derzeit eine Stimmungsmache gegen die neuen, teureren atypischen Neuroleptika zugunsten der älteren, kostengünstigeren klassischen Antipsychotika.«

 

Extrapyramidale Störungen

 

Diese werden auch als typische Neuroleptika (Tabelle) bezeichnet und verdrängen den Nervenbotenstoff Dopamin von seinen Bindungsstellen im Gehirn, in erster Linie von D2-Rezeptoren. Auf diese Weise verhindern sie eine Überaktivität im Gefühlszentrum und unterdrücken Plussymptome einer Schizophrenie wie Halluzinationen, Verfolgungswahn, Angst und körperliche und psychische Erregungszustände. Doch verhindern sie auch Dopamin-Effekte in anderen Hirnregionen und führen daher zu Störungen des extrapyramidalen Bewegungsprogramms. Diese äußern sich unter anderem mit Rigor (Muskelverspannungen), Tremor (Zittern), Akinese (Bewegungsarmut), Früh- und Spätdyskinesien (motorischen Fehlfunktionen wie Zuckungen im Gesicht oder ruckartigem Herausstrecken der Zunge). Letztere bleiben meist auch nach Absetzen des Medikaments bestehen. Auch eine vermehrte Freisetzung von Prolactin und damit Störungen von Sexualfunktionen kann die Hemmung von D2-Rezeptoren nach sich ziehen. Zudem zeigen typische Neuroleptika kaum Einfluss auf andere Botenstoffe des Gehirns und damit auf etwaige Negativsymptome einer Schizophrenie wie Gefühls- und Sprachverarmung, Apathie und sozialen Rückzug. Auch kognitive Defekte scheinen unter der Therapie weitgehend bestehen zu bleiben.

typische Neuroleptika,
niedrigpotent
Chlorpromazin
Promazin
Levopromazin
Perazin
Thioridazin
Chlorprothixen
Melperon
Pipamperon
Sulpirid *
typische Neuroleptika,
hochpotent
Perphenazin
Fluphenazin
Zuclopenthixol
Flupentixol
Haloperidol
Benperidol
Pimozid
atypische Neuroleptika Clozapin (1973)
Zotepin (1990)
Risperidon (1994)
Olanzapin (1996)
Sertindol (1997)
Amisulprid (1999)
Quetiapin (2000)
Ziprasidon (2002)
Aripiprazol (2004)
Paliperidon (2007)

Quelle: Ulrich Schwabe, Arzneimittelkommission der Deutschen Ärzteschaft

* oft auch als atypisches Neuroleptikum gerechnet

1973 kam mit Clozapin das erste atypische Neuroleptikum auf den Markt. Seit 1990 erhielten neun weitere Vertreter dieser Substanzgruppe die Zulassung (Tabelle). Sie blockieren ebenfalls D2-Rezeptoren, beeinflussen aber substanzspezifisch auch vielfältige andere Rezeptor-Subtypen für Neurotransmitter, vor allem für Serotonin und Noradrenalin. Deshalb gelten sie nach Einschätzung der DGPPN den typischen Neuroleptika als überlegen. Professor Dr. Hans-Jürgen Möller, Direktor der Psychiatrischen Klinik der Ludwig-Maximilans-Universität München, erläuterte: »Sie unterscheiden sich untereinander außerordentlich stark in ihrem Wirkspektrum. Durch diese reiche Pharmakologie bieten sie ein breites Spektrum an Behandlungsmöglichkeiten für die individuell sehr unterschiedlich ausgeprägten Schizophrenien.« Gerade bezüglich Negativsymptomen und kognitiver Defekte seien sie den typischen Neuroleptika überlegen, wenn auch in diesen Bereichen noch Forschungsbedarf bestehe. Zudem wiesen die Substanzen weitaus weniger extrapyramidal-motorische Nebenwirkungen auf.

 

Diese Einschätzung liegt der »S3-Behandlungsleitline Schizophrenie« zugrunde, die die DGPPN 2006 veröffentlicht hat. Darin nennt sie atypische Neuroleptika als Mittel der ersten Wahl sowohl zur Behandlung einer Erst- wie auch einer Wiedererkrankung, zur Langzeittherapie und zur Vorbeugung von Rückfällen. Eine Ausnahme bestehe, wenn der Patient selbst konventionelle Antipsychotika bevorzuge und sich damit die Symptome bei guter Verträglichkeit gut kontrollieren ließen. Allerdings solle der Arzt den Patienten dann auf das erhöhte Risiko von Spätdyskinesien hinweisen.

 

Diese »generelle Bevorzugung der atypischen Neuroleptika« hält die Arzneimittelkommission (AMK) der Deutschen Ärzteschaft in einer ebenfalls 2006 veröffentlichten Bewertung für »derzeit nicht begründet«. Denn die Substanzen seien mit »weitaus höheren Kosten verbunden«. Diese Einschätzung unterfütterte Professor Dr. Ulrich Schwabe vom Pharmakologischen Institut der Universität Heidelberg mit Zahlen. Sein Vortrag sorgte für Unruhe. Schließlich ist Schwabe nicht nur AMK-Mitglied, sondern er wirkte auch bei der Erstellung der nordrheinischen Me-too-Liste mit.

 

Therapiekosten im Vergleich

 

Er präsentierte Statistiken der Kassenärztlichen Bundesvereinigung vom November 2006. Demnach kostete eine vierwöchige Behandlung mit dem besonders günstigen typischen Neuroleptikum Haloperidol im Schnitt 10 Euro, die mit dem ältesten atypischen Neuroleptikum Clozapin dagegen 70 Euro. Und der Preis einer gleich langen Therapie mit den Präparaten von der nordrheinischen Me-too-Liste lag bei rund 190 Euro (Aripiprazol), 180 Euro (Olanzapin) und 150 Euro (Quetiapin). »Zudem schnellt das Verordnungsvolumen der atypischen Neuroleptika in die Höhe«, sagte Schwabe unter Bezug auf den Arzneiverordnungsreport 2006. Demnach ist es von etwa zwei Millionen Tagesdosen 1991 auf 110 Millionen Tagsdosen 2006 gestiegen. Das der typischen Neuroleptika lag 2006 bei 80 Millionen Tagesdosen.

 

»Ist der pharmakologische Zugewinn der Präparate diese hohen Kosten wert?«, fragte Schwabe. Er betonte, sie würden in Fachkreisen länger schon kontrovers bewertet. So seien mittlerweile vielfältige durch sie verursachte Nebenwirkungen bekannt. »Besonders häufig kommt es zu einem Gewichtsanstieg unter Olanzapin und Clozapin und zu einem Prolactinanstieg unter Risperidon und Amisulprid. Substanzspezifisch treten auch extrapyramidal-motorische Nebenwirkungen, Agranulozytosen, Sedation, Glucose-, Fettstoffwechsel- und Herzrhythmussstörungen auf.« Zudem könnten atypische Neuroleptika das Rückfallrisiko von Schizophreniepatienten nur um etwa 8 Prozent besser senken als typische. Das gehe zumindest aus einer Metaanalyse elf klinischer Studien mit mehr als 2000 Patienten hervor, die Privatdozent Dr. Stefan Leucht, Oberarzt an der Klinik für Psychiatrie und Psychotherapie der Technischen Universität München, und seine Kollegen 2003 im »American Journal of Psychiatry« veröffentlichten. Schwabe zitierte noch einige andere Studien und sagte: »Vor allem CATIE hat 2005 die Neuroleptikawelt erschüttert.«

 

CATIE (Clinical Antipsychotic Trials of Intervention Effectiveness) wurde firmenunabhängig vom US-amerikanischen National Institute of Mental Health initiiert. Sie diente dem Ziel, die Vorteile einer täglichen Anwendung der atypischen Neuroleptika Olanzapin, Quetiapin, Risperidon und Ziprasidon gegenüber dem typischen Neuroleptikum Perphenazin zu prüfen. Dazu wurden mehr als 1400 Schizophrenie-Patienten doppelblind randomisiert und maximal 18 Monate mit den Substanzen behandelt. Als primärer Endpunkt diente die Zeit bis zum Abbruch der Therapie wegen fehlender Wirksamkeit oder Unverträglichkeit. Doch wurden beide Parameter auch mit anderen Testverfahren erfasst.

 

Das Ergebnis zeigte ähnlich starke (und vor allem verblüffend hohe) Abbruchraten in allen fünf Gruppen. Unter Perphenazin lag sie bei 75 Prozent, unter Risperidon bei 74, unter Ziprasidon bei 79, unter Quetiapin bei 82 und unter Olanzapin bei 64 Prozent. Demnach scheint nur Letzteres gegenüber Perphenazin einen Behandlungsvorteil zu bieten. Extrapyramidal-motorische Nebenwirkungen traten unter allen vier atypischen Neuroleptika auf, wenn auch seltener als unter Perphenazin.

 

Patientenindividuelle Wirkstoffwahl

 

»Indiskutabel« sei das Studiendesign von CATIE, kommentierte Möller. »Wo ist die Placebo-Kontrolle?«, fragte er. Ferner kritisierte er, dass Patienten mit Spätdyskinesien, also einem hohen Risiko für neue extrapyramidal-motorische Nebenwirkungen, selektiv nur aus dem Perphenazin-Arm ausgeschlossen wurden. »Warum wurde als Endpunkt ein Negativ- und nicht ein Positivereignis gewählt, etwa die Lebensqualität?«, fragte er weiter. »Und wie kann man bei so hohen Abbruchquoten überhaupt Rückschlüsse auf die Wirksamkeit der Medikamente ziehen?«

 

Trotzdem: CATIE liefert der AMK ein wichtiges Argument, sich gegen die generelle Bevorzugung der atypischen Neuroleptika auszusprechen. Doch heiße das nicht, dass sie von den Therapieplänen verschwinden sollten, beschwichtigte Schwabe. »Selbst bei den drei Präparaten von der nordrheinischen Me-too-Liste handelt es sich nicht um ein absolutes Verbot.« Vielmehr sei aus dem weiten Gesamtspektrum der Neuroleptika unter Berücksichtigung des Nebenwirkungsprofils und der patientenspezifischen Symptome, Lebensumstände und Vorlieben das geeignete Präparat auszuwählen. »In diese Abwägungen sollten aber auch die typischen Neuroleptika eingehen.«

 

In der Vergangenheit seien diese im Übrigen teils womöglich zu hoch dosiert worden. »Auch beinhalten viele bisherige Vergleichsstudien fehlerhafte Dosis-Wirkungsbezüge zwischen typischen und atypischen Antipsychotika. Es besteht noch enormer Forschungsbedarf.« In diesem Punkt bestand Einigkeit zwischen Schwabe und Fürsprechern der Atypika. Demnach sind noch viele, gut konzipierte Vergleichsstudien erforderlich, um die Überlegenheit der neuen Antipsychotika letztendlich zu bestätigen oder zu widerlegen.

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