Mehr als nur Säureneutralisation |
 | 05.10.2016 09:21 Uhr |
Von Brigitte Havertz und Andrzej Tarnawski / Das Schichtgitterantazidum Hydrotalcit ist seit 1842 bekannt und seit rund 40 Jahren auf dem deutschen Markt. Neue Erkenntnisse zur mukosaprotektiven Wirkung von Hydrotalcit wurden kürzlich im Fachjournal«Gastroenterology« publiziert. Demnach schützt Hydrotalcit in In-vitro Versuchen die gastralen Schleimhautzellen vor Diclofenac induzierten Schädigungen.
Es gibt wenige Arzneimittel, für die immer wieder neue Wirkmechanismen entdeckt werden, vor allem, wenn sie bereits seit langer Zeit angewendet werden. Antazida haben so eine lange Geschichte. Schon in der griechisch- römischen Antike (etwa 11. Jahrhundert vor Christus bis 6. Jahrhundert nach Christus) wurde die lindernde Wirkung von Mineralien erkannt und zur Besserung von Magenleiden eingesetzt. Talkum (Magnesiumhydroxidsilikat) spielte bei der Magentherapie des berühmten Arztes und Alchimisten Paracelsus (1493 bis 1541) eine große Rolle.
Abbildung 1: Hydrotalcit (weiß, blättrig) aus Snarum, zusammen mit anderen Mineralien
Foto: Bayer
Im 19. Jahrhundert kam es zu regen Forschungsaktivitäten über Antazida. Der Geologe Carl Christian Hochstetter entdeckte 1842 in Snarum, Norwegen, ein für die Behandlung von Magenbeschwerden interessantes natürliches Mineral. Aufgrund seiner Ähnlichkeit mit dem Speckstein und wegen seines höheren Wassergehaltes gegenüber dem Talkum, gab er ihm den Namen »Hydrotalkit« (Abbildung 1). Die Anwendungsmöglichkeiten dieser Substanz waren zu diesem Zeitpunkt bereits in der Medizin bekannt. Doch die komplizierte Schichtgitterkristallstruktur des Magnesium-Aluminium-Salzes machte damals eine industrielle Produktion des Minerals vorerst noch unmöglich. Im Zuge weiterer Forschungstätigkeit gelang es 1972 japanischen Wissenschaftlern das Hydrotalcit, wie es inzwischen genannt wurde, synthetisch nachzubauen. 1977 schließlich wurde dieser Wirkstoff unter dem Markennamen Talcid® von Bayer auf den Markt gebracht.
Physikochemische Eigenschaften
Ein Gramm Hydrotalcit enthält 241 mg Magnesium, 89 mg Aluminium, 450 mg Hydroxid, 99 mg Carbonat und 129 mg Wasser. Hydrotalcit ist jedoch eine Monosubstanz mit definierter Schichtgitterkristallstruktur: Schichten aus Aluminium- und Magnesiumhydroxid-Ionen wechseln sich mit Schichten aus Carbonat-Ionen und Wasser ab. Die Metallionenschicht enthält durch das dreiwertige Aluminiumion und das zweiwertige Magnesiumion eine positive Überschussladung. Demgegenüber steht eine entsprechende Zahl negativ geladener Carbonationen, die sich mit Wasser zwischen die Metallionenschichten einlagern. So entsteht durch elektrostatische Kräfte eine »Sandwich«-artige Struktur, die nach außen neutral erscheint und somit wasserunlöslich ist (Abbildung 2).
In der Rubrik Originalia werden wissenschaftliche Untersuchungen und Studien veröffentlicht. Eingereichte Beiträge sollten in der Regel den Umfang von vier Druckseiten nicht überschreiten und per E-Mail geschickt werden. Die PZ behält sich vor, eingereichte Manuskripte abzulehnen. Die veröffentlichten Beiträge geben nicht grundsätzlich die Meinung der Redaktion wieder.
In Abhängigkeit vom pH-Wert werden Aluminium- und Magnesiumionen aus den Randschichten des Kristallgitters gelöst. Die stabile Gitterstruktur ermöglicht dabei eine kontrollierte Neutralisation überschüssiger Magensäure. Hydrotalcit löst sich pH-abhängig nur im sauren Milieu bis pH 4,5. Mit zunehmendem pH-Wert sinkt die Löslichkeit von Hydrotalcit, sodass eine Anhebung des pH-Wertes in den alkalischen Bereich nicht möglich ist (1). Hydrotalcit kann zudem aggressive Gallensäuren adsorptiv binden und darüberhinaus Pepsin inaktivieren.
Mukosaprotektive Eigenschaften
Neben diesen physikochemischen Eigenschaften sind in den letzten 25 Jahren in experimentellen und klinischen Studien vielfältige pharmakologische Eigenschaften von Hydrotalcit erforscht worden, die die mukosaprotektiven und regenerierenden körpereigenen Mechanismen der Magen- und Speiseröhrenschleimhaut stärken. So vermag Hydrotalcit die lokale Prostaglandin E2 (PGE2) Produktion in der Magenschleimhaut durch Aktivierung des Enzyms Cyclooxygenase-2 (Cox-2) zu stimulieren. PGE2 wirkt lokal im Magen mukosaprotektiv, indem es die mukosale Durchblutung, die Zellregeneration, die Bicarbonatsekretion und die Schleimproduktion steigert.
In Tierversuchen und experimentellen Untersuchungen an Humanzellen konnte gezeigt werden, dass Hydrotalcit die Bildung von Hitzeschockproteinen (HSP), speziell HSP- 70 stimuliert. Dabei handelt es sich um spezielle Proteine, die die Reparatur denaturierter Eiweißverbindungen steuern und die Funktionsfähigkeit der Zellen erhalten. Gleichzeitig erhöhen sie die zelluläre Widerstandsfähigkeit gegenüber schädlichen Einflüssen. So kann die Magenschleimhaut oxidativem Stress, Entzündungsreaktionen und anderen schleimhautaggressiven Substanzen besser widerstehen (2).
Abbildung 2: Aufbau des Hydrotalcit-Schichtgitters
Bei Verletzungen der Mukosa beziehungsweise Magengeschwüren steuern verschiedene Wachstumsfaktoren den Heilungs- und Regenerationsprozess. Die Genaktivierung für die Wachstumsfaktoren EGF (Epidermal Growth Factor) und bFGF (basic Fibroblast Growth Factor) führt zu einer erhöhten Zellproliferation, Migration und Reepithelisierung und somit zu einer beschleunigten Abheilung von Läsionen und Ulcera.
Hydrotalcit-Behandlung von ösophagealen Organkulturen erhöhte die Survivin-Expression signifikant (p < 0.001) versus PlaceboAbbildung 3: Nachweis von Survivin in ösophagealen Organkulturen mittels Immunfluoreszenzfärbung (links Kontrolle in Nährmedium, rechts nach Behandlung mit Hydrotalcit)
Außerdem bewirkt die Steigerung der Genexpression für den Fibroblastenfaktor und dessen Rezeptor eine verbesserte Neubildung von Blutgefäßen, die Sauerstoff zum Ort der Heilung transportieren, sodass es zu einer verbesserten Rekonstruktion des Bindegewebes in der Narbenmukosa kommt. EGF fördert zudem auch die Regeneration des Drüsengewebes, was zu einer qualitativ besseren Funktionalität des Narbengewebes führt (3).
In tierexperimentellen Untersuchungen gegen Omeprazol und Placebo konnte gezeigt werden, dass unter Gabe von Hydrotalcit beide Wachstumsfaktoren in höherer Konzentration gebildet wurden als unter Placebo, während Omeprazol nur die Konzentration von bFGF erhöhte.
Abbildung 4: Signalintensität der Fluoreszenzfärbung
Die Qualität der Ulkusnarbe unter Hydrotalcit war signifikant besser, da es zu einer positiven Verschiebung des Verhältnisses von Epithelzellen zu Bindegewebe beziehungsweise Magendrüsenvolumen im heilenden Gewebe kam (4).
Neuere Untersuchungen an humanen Zellkulturen und tierexperimentelle Untersuchungen zeigten, dass Hydrotalcit auch in den Schleimhautzellen der Speiseröhre die Bildung zellprotektiver Proteine, wie Prostaglandin E2, HSP-70 und Survivin signifikant versus Placebo steigert (5; Abbildungen 3 und 4).
Schutz vor Diclofenac-induzierten Schädigungen
Zahlreiche Medikamente, vor allem nicht steroidale Antirheumatika (NSAR) wie Diclofenac, hemmen die Synthese der Prostaglandine im Magen und können deswegen zu Nebenwirkungen wie Schleimhautläsionen und Magenblutungen führen. Vor diesem Hintergrund untersuchte die Arbeitsgruppe von Professor Dr. Tarnawski, University of California, Irvine, USA, ob die Stimulation von mukosaprotektiven Substanzen durch Hydrotalcit auch vor Diclofenac bedingten Schleimhautschädigungen schützen kann.
Abbildung 5: Hydrotalcit schützt gastrale Mukosazellen vor Diclofenac-induziertem Zelltod (PBS (Phosphate Buffered Saline) = Placebogruppe in Nährmedium, HTL = Hydrotalcit, DFN = Diclofenac)
Die Zellkulturen gastraler Mukosazellen von Ratten (RGM1) wurden entweder in Nährlösung allein oder mit 1 bis 5 mg/l in Nährlösung suspendiertem Hydrotalcit für 1 bis 4 Stunden vorbehandelt und danach entweder mit Nährmedium allein (Kontrollen) oder einer 0,5 bis 1,0 mM Diclofenac-Natrium-Lösung für 1 bis 4 Stunden versetzt.
Abbildung 6: Zellviabilität – Calcein AM Staining (Anzahl überlebender Zellen in Prozent)
Anschließend wurden 1) die Zellschädigung mittels konfokaler Fluoreszenzmikroskopie, 2) die Zellviabilität mittels Calcein AM, einem Fluoreszenzfarbstoff, und 3) die Expression von Survivin, Insulin like Growth Factor-1 (IGF-1) und seines Rezeptors IGFR-1β mit Western Blotting und der Signalintensität der Immunfluoreszenzfärbung gemessen.
Die Vorbehandlung der RGM1 Zellen mit Hydrotalcit steigerte signifikant die Expression von Survivin um 47 Prozent, von IGF-1 um 72 Prozent und von IGFR-1β um 57 Prozent (alle p < 0.001). Außerdem war die Zellviabilität nach Diclofenac Kontakt in den mit Hydrotalcit vorbehandelten Mukosazellen mit 71 Prozent 5,7-fach höher (p < 0.001) als in der unbehandelten Kontrollgruppe, in der nur 12,7 Prozent der Zellen die Diclofenac Behandlung überlebten. Die Forscher folgern, dass Hydrotalcit die Magenschleimhautzellen vor Diclofenac-induzierten Schädigungen schützen kann und dass die Untersuchungsergebnisse eine Rationale für die therapeutische Anwendung von Hydrotalcit als Alternative zu Protonenpumpeninhibitoren liefern könnten (6; Abbildungen 5 und 6). /
Kontakt
Brigitte Havertz
Fachapothekerin für Arzneimittelinformation
Bayer Vital GmbH
51366 Leverkusen
E-Mail: brigitte.havertz@bayer.com
