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Fünf Neulinge im September

01.10.2014
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Von Brigitte M. Gensthaler, Kerstin A. Gräfe, Annette Mende und Sven Siebenand / Die Indikationen der fünf neuen Arzneistoffe im September sind breit gefächert: Das Spektrum reicht von dem Hepatitis-C-Medikament Daclatasvir über den Opioid-Modulator Nalmefen zur Reduktion eines Aklholkonsums bis hin zum Antibiotikum Telavancin. Für Patienten mit Mutipler Sklerose steht ein neues pegyliertes Interferon-β zur Verfügung. Das Orphan Drug Teduglutid vervollständigt die Palette. Zugelassen ist es zur Behandlung des seltenen Kurzdarmsysdroms.

Der Fortschritt in der Therapie von Infektionen mit dem Hepatitis-C-Virus (HCV) ist rasant: Im Jahr 2011 wurden mit Boceprevir und Telaprevir die beiden ersten HCV-Proteasehemmer zugelassen. Mit einer Tripletherapie aus einer dieser Substanzen, pegyliertem Interferon α und Ribavirin konnten die Heilungsraten bei Patienten mit HCV-Infektion vom Genotyp 1 je nach Vor­therapie auf bis zu 70 Prozent gesteigert werden. 

Die Behandlung ist allerdings mit einem hohen Maß an Nebenwirkungen verbunden. Mit den in diesem Jahr neu eingeführten Wirkstoffen Sofosbuvir und Simeprevir können nun nicht nur höhere Heilungs­raten mit weniger Nebenwirkungen erzielt werden; vor allem können sie auch bei anderen HCV-Genotypen sowie mit und ohne Interferon und Ribavirin eingesetzt werden.

 

Mit dem neuen Wirkstoff Daclatasvir in Kombination mit Sofosbuvir ist nun erstmals eine allgemein Interferon-freie Therapie für Patienten mit HCV-Infektion der Genotypen 1 bis 4 zugelassen. Interferon-freie Therapien beim Genotyp 1 oder 4 wie Simeprevir und Sofosbuvir waren bisher nur unter besonderen Umständen zugelassen, wenn diese Patienten dringend behandlungsbedürftig und Interferon- intolerant waren.

 

<typohead type="1">Daclatasvir

 

Daclatasvir (Daklinza® 30 mg und 60 mg Filmtabletten, Bristol-Myers-Squibb) darf nur in Kombination mit anderen Arzneimitteln zur Therapie von Erwachsenen mit chronischer HCV-Infektion der Genotypen 1 bis 4 angewendet werden. 

Der neue Arzneistoff ist der erste verfügbare Inhibitor des Nicht-Strukturproteins 5A (NS5A). NS5A ist ein wesentlicher Bestandteil des Replikationskomplexes des Hepatitis-C-Virus. Das Protein wird sowohl für die virale RNA-Replikation als auch für den Zusammenbau neuer Viruspartikel (Assembly) gebraucht. Der Wirkstoff hemmt somit zwei Schritte der Virusvermehrung.

Die empfohlene Dosis ist einmal täglich 60 mg. Die Filmtabletten können mit oder ohne Nahrung eingenommen werden. Die Dosis sollte auf einmal täglich 30 mg reduziert werden, wenn Daclatasvir zusammen mit starken Inhibitoren von Cytochrom P450 3A4 (CYP3A4) eingenommen wird. Bei gleichzeitiger Anwendung mit moderaten CYP3A4-Induktoren sollte sie auf 90 mg erhöht werden. Es ist keine Dosisanpassung bei Patienten über 65 Jahre sowie bei eingeschränkter Nieren- und Leberfunktion erforderlich.

 

Genotyp bestimmt Kombinationspartner

 

In Abhängigkeit vom vorliegenden HCV-Genotyp und dem Status der Leberfunktion werden unterschiedliche Kombinationstherapien und Behandlungsdauern empfohlen, wobei meistens ein Interferon-freies Regime in Kombination mit Sofosbuvir angewendet wird. So erhalten Patienten mit den Genotypen 1 oder 4 ohne Zirrhose Daclatasvir kombiniert mit Sofosbuvir für zwölf Wochen. Patienten mit denselben Genotypen, aber kompensierter Zirrhose bekommen ebenfalls diese beiden Wirkstoffe, die Behandlung dauert jedoch 24 Wochen. Ribavirin als dritten Partner erhalten für den gleichen Zeitraum Infizierte mit dem Genotyp 3 und kompensierter Zirrhose.

 

Die Wirksamkeit in Kombination mit Sofosbuvir mit oder ohne Ribavirin stellte Daclatasvir in einer offenen Studie mit 211 HCV-Infizierten unter Beweis (AI444040). Der primäre Endpunkt, ein anhaltendes virologisches Ansprechen, definiert als nicht nachweisbare HCV-RNA zwölf Wochen nach Therapiestart (SVR12), erreichten 99 Prozent der Patienten vom Genotyp 1, 96 Prozent der Patienten vom Genotyp 2 und 89 Prozent der Patienten vom Genotyp 3. Die empfohlene Anwendung von Daclatasvir und Sofosbuvir bei Genotyp-4-Infektion beruht auf einer Extrapolation der Genotyp-1-Daten. Häufigste Nebenwirkungen waren Ermüdung, Kopfschmerz und Übelkeit. Es wurden keine unerwünschten Wirkungen von Grad 3 oder 4 berichtet.

 

Beim Genotyp 4 mit kompensierter Lebererkrankung oder Zirrhose wird laut Fachinformation Daclatasvir mit pegyliertem Interferon und Ribavirin kombiniert, wobei sich Dauer und jeweiliger Kombinationspartner nach dem HCV-RNA-Titer richten. Erreicht der Patient in den Wochen 4 und 12 nicht nachweisbare Titer, sollten alle drei Wirkstoffe nach zwölf Wochen abgesetzt werden. Erreicht der Patient zwar nicht nachweisbare Titer, diese jedoch nicht in den Wochen 4 und 12, sollte Daclatasvir nach 24 Wochen abgesetzt und die Behandlung mit Riba­virin und pegyliertem Interferon für eine Gesamtdauer von 48 Wochen fortgeführt werden.

 

Der Hersteller führt hier als Wirksamkeitsnachweis die beiden randomisierten Doppelblindstudien AI444042 und AI444010 an. Die SVR-12-Raten lagen bei 82 beziehungsweise 100 Prozent. Wie erwartet ist das Nebenwirkungsspektrum dieses Regimes breiter: Ermüdung, Kopfschmerz, Juckreiz, Schlaflosigkeit, grippeähnliche Symptome, trockene Haut, Übelkeit, verminderter Appetit, Alopezie, Ausschlag, Reizbarkeit, Myalgie, Anämie, Husten, Dyspnoe, Neutropenie, Diarrhö und Gelenkschmerzen. Die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen vom Schweregrad 3 oder 4 waren Neutro­penie, Anämie und Lymphopenie.

 

Nicht nachgewiesen sind Sicherheit und Wirksamkeit für HCV-Infizierte mit dekompensierter Lebererkrankung sowie für solche mit einer HIV- oder Hepatitis-B-Koinfektion. Gleiches gilt für Patienten unmittelbar vor oder nach einer Lebertransplantation.

 

Interaktion über CYP3A4

 

Starke Induktoren von CYP3A4 und P-Glykoprotein (P-gp) können zu einer geringeren Exposition und zum Wirksamkeitsverlust von Daclatasvir führen. Daher sind Wirkstoffe wie Phenytoin, Carbamazepin, Oxcarbazepin, Phenobarbital, Rifampicin, Rifabutin, Rifapentin und Johanniskraut kontra­indiziert.

 

Schwangere sowie Frauen im ge­bärfähigen Alter, die nicht verhüten, sollten den neuen Arzneistoff nicht einnehmen. Auch fünf Wochen nach der Behandlung sollte noch eine sichere Verhütungsmethode angewendet werden. Die Fachinformation empfiehlt ein orales Kontrazeptivum mit 35 µg Ethinylestradiol und 0,180, 0,215 oder 0,250 mg Norgestimat.

 

--> vorläufige Bewertung: Schrittinnovation


 

<typohead type="1">Nalmefen

Mit Nalmefen (Selincro® 18 mg Film­tabletten, Lundbeck) kam im September erstmals seit Langem ein neues Mittel zur Behandlung alkoholabhängiger Patienten auf den Markt. Es ist indiziert zur Reduktion des Alkoholkonsums von Erwachsenen, bei denen sich dieser auf einem hohen Risikoniveau befindet. Laut einer Definition der Weltgesundheitsorganisation ist das der Fall, wenn Männer mehr als 60 g reinen Alkohol pro Tag trinken beziehungsweise Frauen mehr als 40 g.

 

Begleitend zur Nalmefen-Einnahme sollen die Patienten kontinuierlich psychosozial unterstützt werden, um sie in der Reduktion der Trinkmenge zu bestärken und die Therapietreue zu erhöhen. Zwei Patientengruppen sind von der Therapie mit Nalmefen ausgeschlossen: erstens Patienten mit körperlichen Entzugserscheinungen, da bei ihnen die Gefahr besteht, dass sie bei Alkoholentzug Krampfanfälle oder andere schwerwiegende körperliche Symptome entwickeln. Zweitens Patienten, die in den zwei auf die initiale Untersuchung folgenden Wochen bereits aus eigener Kraft ihren Alkoholkonsum stark reduziert haben, da bei ihnen kein nennenswerter Effekt durch die Therapie zu erwarten wäre.

Dass das Ziel einer Behandlung mit Nalmefen nicht Abstinenz ist, sondern lediglich eine Reduktion der Trinkmenge, stellt einen Paradigmenwechsel dar. Bislang galt für die Entgiftung von Alkoholkranken, dass diese sich zum Therapieziel Abstinenz bekennen mussten, um überhaupt behandelt zu werden. Für viele ist das aber eine zu große Hürde. Zudem haben Studien gezeigt, dass auch schon eine Reduk­tion der Trinkmenge die alkoholbedingte Sterblichkeit senkt.

Daher ist seit einer Änderung der Arzneimittel-Richtlinie des Gemeinsamen Bundesausschusses Ende Februar 2014 auch eine Reduktion als Therapie(zwischen)ziel anerkannt, und Nalmefen kann unter bestimmten Voraussetzungen zulasten der Krankenkasse verordnet werden. Da Abstinenz aber nach wie vor das Fernziel ist, soll die Behandlung zeitlich begrenzt sein. Wie lange ein Patient das Mittel braucht, muss der behandelnde Arzt entscheiden. Laut Fachinformation soll die Notwendigkeit zur Fortsetzung der Therapie regelmäßig kontrolliert werden, etwa durch einen Absetzversuch. Daten zu einem Behandlungszeitraum von mehr als einem Jahr liegen nicht vor.

 

Opioid-Modulator

 

Nalmefen ist ein Modulator des Opioid­systems mit antagonistischer Aktivität an μ- und δ-Rezeptoren und partiell agonistischer Wirkung an κ-Rezeptoren. Dadurch verändert sich die Aktivität dopaminerger Neuronen im kortiko-mesolimbischen System, das auch als positives Belohnungssystem bezeichnet wird. Der Patient verspürt weniger Lust, Alkohol zu trinken, dessen be­rauschende Wirkung wird aber nicht verhindert.

 

Die Dosierung erfolgt nach Bedarf. Patienten sollen an jedem Tag, an dem sie das Risiko verspüren, Alkohol zu trinken, eine Tablette einnehmen, und zwar am besten eine bis zwei Stunden vorher. Wenn der Patient bereits Alkohol getrunken hat, soll er möglichst bald eine Tablette einnehmen. Die maximale Tagesdosis beträgt eine Tablette, also 18 mg Nalmefen, eingenommen mit oder ohne Nahrung. Die Tabletten dürfen nicht geteilt oder zerdrückt werden, da Nalmefen bei direktem Kontakt zur Sensibilisierung der Haut führen kann.

 

Die Wirksamkeit von Nalmefen wurde in zwei randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Studien mit insgesamt 1941 Patienten untersucht. Von diesen wurden in einem ersten Besuch zunächst der klinische Status, die soziale Situation und das Trinkverhalten erfasst. Beim nächsten Arztkontakt nach einer bis zwei Wochen erfolgten der Start einer standardisierten psychosozialen Intervention sowie die Randomisierung in die Verum- oder Placebogruppe. Primäre Endpunkte waren die Änderung der monatlichen Anzahl von Tagen mit besonders hohem Alkoholkonsum (heavy drinking days, HDD) und die Änderung der täglich konsumierten Alkoholmenge (total alcohol consumption, TAC).

 

Der entscheidende Erfolgsfaktor bei der Behandlung von Alkoholkranken ist die Motivation des Patienten. Das zeigte sich auch in den Zulassungsstudien: 35 Prozent der Patienten motivierte offenbar allein die Aufnahme in die Studie so stark, dass sie ihren Konsum bereits zwischen dem ersten und dem zweiten Arztkontakt stark reduzierten. Sie wurden im Nachhinein (post hoc) aus der Zielpopulation ausgeschlossen. Deshalb findet sich jetzt auch ein entsprechender Passus in der Fachinformation.

 

Ausgeprägter Placeboeffekt

 

Ein weiteres Indiz dafür, dass nicht nur die pharmakologische Wirkung von Nalmefen für den Erfolg der Therapie verantwortlich ist, war ein relativ hoher Placeboeffekt in den Zulassungsstudien. In der ersten Studie sanken die Zahl der HDD innerhalb von sechs Monaten unter Nalmefen von 23 auf 9 und der TAC von 102 auf 40 g pro Tag. In der Placebogruppe war bei den HDD ein Rückgang von 23 auf 14 und beim TAC von 99 auf 57 g pro Tag zu verzeichnen. In der ebenfalls sechsmonatigen Studie 2 reduzierten sich die HDD unter Nalmefen von 23 auf 10 (Placebo: 22 auf 12) und die TAC von 113 auf 44 g pro Tag (Placebo: 108 auf 52 g pro Tag).

 

In einer einjährigen Studie mit 179 auswertbaren Patienten war der Erfolg von Nalmefen deutlicher. Hier sank die Anzahl der HDD unter Verum von 19 auf 5 (Placebo: 19 auf 10). Die TAC ging mit Nalmefen von ausgangs 100 auf 24 g pro Tag zurück (Placebo: 101 auf 47 g pro Tag). Sowohl in dieser als auch in den beiden sechsmonatigen Studien brachen relativ viele Patienten (bis zu 50 Prozent) die Behandlung ab, und zwar häufiger unter Verum als unter Placebo – auch dies ein Zeichen dafür, welch große Rolle die Motivation für den Therapieerfolg spielt.

Die häufigsten unerwünschten Wirkungen waren Übelkeit, Schwindel, Schlaflosigkeit und Kopfschmerzen. Diese Reaktionen waren in der Mehrzahl leicht bis mittelschwer, traten zu Behandlungsbeginn auf und gingen dann zurück. Ebenfalls beobachtete psychiatrische Symptome wie Verwirrtheit, Halluzinationen und Dissoziation (Trennung von normalerweise assoziierten Wahrnehmungs- und Gedächtnisinhalten) könnten statt Nebenwirkungen der Therapie auch Zeichen einer alkoholischen Psychose oder eines Alkoholentzugssymptoms sein.

 

Als partieller Opioid-Antagonist interagiert Nalmefen mit Opioid-Analgetika, aber auch -Antitussiva und -Antidiarrhoika. Patienten, die Opioid-Analgetika einnehmen, dürfen Nalmefen daher nicht erhalten. Das gilt auch für die missbräuchliche Anwendung, da sonst Entzugssymptome drohen. Vor einer geplanten Operation sollen Patienten die behandelnden Ärzte über ihre Nalmefen-Einnahme informieren und diese eine Woche vor dem Eingriff vorübergehend unterbrechen. Interaktionsgefahr besteht mit Arzneistoffen, die das UGT2B7-Enzym beeinflussen, über das Nalmefen hauptsächlich metabolisiert wird. Das sind in erster Linie UGT-Inhibitoren wie Dexamethason, Rifampicin und Omeprazol.

 

Leber- und Nierenfunktion überprüfen

 

Nalmefen wird extensiv in der Leber metabolisiert und vorwiegend über den Urin ausgeschieden. Eine schwere Funktionsstörung von Leber oder Niere stellt deshalb eine Kontraindikation dar, bei leichten bis mittelschweren Formen müssen die Patienten häufig überwacht werden. Die Einnahme während der Schwangerschaft wird nicht empfohlen. Ob Nalmefen in die Muttermilch übergeht, ist nicht bekannt. In der Stillzeit müssen die Vorteile des Stillens für Mutter und Kind gegenüber den Risiken abgewogen und eine individuelle Entscheidung pro oder kontra Nalmefen-Einnahme getroffen werden.

 

--> vorläufige Bewertung: Schrittinnovation


 

<typohead type="1">Peginterferon-β-1a

Zum 1. September kam ein neues Interferon-β-1a-Präparat für Patienten mit Multipler Sklerose (MS) auf den Markt. Das Besondere daran: Die Pa­tienten müssen das Medikament nur noch alle zwei Wochen injizieren (Plegridy® 125 μg Injektionslösung in einem Fertigpen oder einer Fertigspritze, Biogen Idec).

 

Der Wirkstoff besteht aus Interferon (IFN) β-1a, das über einen Linker an ein einzelnes lineares 20-kDa-Meth­oxypolyethylenglykol-(mPEG)-Molekül gebunden ist. Plegridy ist zugelassen zur Behandlung von Erwachsenen mit schubförmig remittierender MS. Wichtig: Die Wirksamkeit des neuen Arzneimittels darf nicht mit der anderer IFN-β-haltiger Arzneimittel verglichen werden, da keine direkten Vergleichsstudien vorliegen.

 

Spritzstelle wechseln

 

Die empfohlene Dosis beträgt 125 μg alle zwei Wochen als subkutane Injek­tion. Um unerwünschte Wirkungen, vor allem grippeartige Symptome, zu Therapiebeginn zu mildern, wird eine Auftitration empfohlen. Die Patienten spritzen zunächst 63 µg, beim zweiten Mal 94 μg (Starterpack) und erst ab der dritten Gabe die Erhaltungsdosis von 125 μg. Üblich ist die subkutane Injek­tion in Bauch, Arm und Oberschenkel, wobei der Patient die Spritzstelle regelmäßig wechseln sollte.

Was tun, wenn der Patient eine Spritze vergessen hat? Wenn es bis zur nächsten regulären Gabe noch sieben Tage oder länger dauert, sollte er die Injektion sofort nachholen. Ist das Intervall kürzer, ist ein neuer Zweiwochen-Rhythmus zu beginnen. Laut Fachinformation sollte Plegridy nicht zweimal innerhalb von sieben Tagen gespritzt werden.

 

Der Wirkmechanismus von Peg­interferon-β-1a bei MS ist nicht eindeutig geklärt. Der Wirkstoff bindet an den Typ-1-INF-Rezeptor auf der Zelloberfläche und stößt damit eine intrazelluläre Signaltransduktionskaskade an. Dies bewirkt vermutlich eine Hochregulierung antiinflammatorischer Interleukine sowie die Herunterregulierung proinflammatorischer Zytokine. Zudem soll die Migration aktivierter T-Zellen durch die Blut-Hirn-Schranke verhindert werden.

 

Die pharmakologischen Eigenschaften von Peginterferon-β-1a entsprechen denen von Interferon-β-1a. Die Halbwertszeit des pegylierten Moleküls im Serum ist jedoch länger, bei gesunden Personen etwa doppelt so lang. Bei MS-Patienten lag die Halbwertszeit im Steady State bei 78 +/- 15 Stunden.

 

Wirksamkeit und Sicherheit des neuen Interferons wurden anhand der Daten des placebokontrollierten ersten Jahres der ADVANCE-Studie beurteilt, die insgesamt über zwei Jahre lief. Rund 1500 Patienten mit schubförmiger MS (Durchschnittsalter 37 Jahre) erhielten das Verum (125 μg) alle zwei oder alle vier Wochen oder Placebo. Primärer Endpunkt war die jährliche Schubrate (ARR) nach einem Jahr.

 

Im Vergleich zu Placebo reduzierte die zweiwöchentliche Applikation die ARR signifikant um 36 Prozent. Das Schubrisiko sank signifikant um 39 Prozent und das Risiko einer anhaltenden Behinderungsprogression um 38 Prozent (mit zwölfwöchiger Bestätigung) und um 54 Prozent (24-wöchige Bestätigung in einer post-hoc-Analyse). Im Kernspintomogramm wurde ein signifikanter Rückgang definierter Läsionen im Gehirn (sogenannte MRT-Endpunkte) festgestellt. Insgesamt war die Injektion alle zwei Wochen effektiver als die Gabe alle vier Wochen. Die Ergebnisse nach zwei Jahren zeigten, dass die Wirksamkeit von Plegridy anhielt.

 

Injektionstechnik prüfen

 

Die häufigsten Nebenwirkungen bei zweiwöchentlicher Gabe waren Erytheme an der Injektionsstelle, grippeähnliche Erkrankungen (bei 47 Prozent der Patienten), Fieber, Kopf-, Gelenk- und Muskelschmerzen, Schüttelfrost sowie Asthenie. Zwei Drittel der Pa­tienten klagten über Schmerzen und Juckreiz an der Injektionsstelle. Daher sollte die Injektionstechnik der Pa­tienten regelmäßig überprüft werden. Weniger als 1 Prozent brach die Therapie wegen grippeähnlicher Symptome ab.

 

Zur Immunogenität: Weniger als 1 Prozent der Patienten, die Plegridy bis zu zwei Jahre lang spritzten, entwickelten persistierende neutralisierende Antikörper gegen den INF-Anteil. Etwa 3 Prozent entwickelten Antikörper gegen den PEG-Anteil des Moleküls.

 

Patienten, die überempfindlich auf INF-β reagieren, sowie Menschen mit aktueller schwerer Depression oder Suizidgedanken dürfen Plegridy nicht bekommen. Ebenso darf die Behandlung nicht während einer Schwangerschaft beginnen. Frauen im gebärfähigen Alter müssen zuverlässig verhüten.

 

Im aktuellen Stufenschema zur Diagnose und Therapie der MS ist das neue Peg-IFN bereits enthalten. Zur verlaufsmodifizierenden Therapie steht es auf einer Stufe mit drei anderen Interferonen, Glatirameracetat und den beiden Peroralia Dimethylfumarat und Teriflunomid. Mehr zu den Neuheiten im Stufenschema lesen Sie auf Seite 25.

 

--> vorläufige Bewertung: Schrittinnovation


 

<typohead type="1">Teduglutid

Das Kurzdarmsyndrom ist eine seltene und potenziell lebensbedrohliche Erkrankung, bei der durch operative Entfernung oder Funktionsverlust wichtiger Abschnitte des Dünndarms die Absorptionsfähigkeit des Darms verringert ist. Um dennoch eine ausreichende Versorgung mit Flüssigkeiten und Nährstoffen zu erhalten, müssen viele Betroffene parenteral ernährt werden. Die Darmperistaltik kann zum Beispiel mit Loperamid und N-Butylscopolamin gehemmt werden.

Anfang September kam die erste, nur zur Behandlung des Kurzdarmsyndroms bei Erwachsenen zugelassene Therapieoption auf den deutschen Markt: Teduglutid (Revestive® 5 mg Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Infusionslösung, NPS Pharma). In der Fachinformation des neuen Medikaments wird darauf hingewiesen, nach einem operativen Eingriff am Darm zunächst eine Phase abzuwarten, in der sich die Darmfunktion als Ausgleich für die verringerte Darmgröße verändert. Vor der Behandlung mit dem Orphan Drug sollte ein Arzt mithilfe einer Koloskopie prüfen, ob sich Polypen im Dickdarm befinden, die vor der Behandlung zu entfernen sind. Auch während der Therapie mit Teduglutid sollte er das regelmäßig kontrollieren.

 

Einmal tägliche Injektion

 

Teduglutid ist einmal täglich subkutan zu injizieren. Dabei sollen die Patienten jedes Mal einen anderen der vier Quadranten des Abdomens als Spritzstelle wählen. Als Dosierung werden 0,05 mg pro kg Körpergewicht (KG) empfohlen. Um die Verträglichkeit zu verbessern, ist es unter Umständen nötig, dass der Arzt die Tagesdosis reduziert. Bei Pa­tienten mit einer mäßigen oder schweren Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance kleiner 50 ml/min) und bei terminalen Nierenerkrankungen wird empfohlen, die tägliche Dosis zu halbieren. Generell ist es ratsam, den Behandlungserfolg nach sechs Monaten zu hinterfragen und – falls es keinen positiven Effekt gibt – Teduglutid ab­zusetzen.

 

Das Glucagon-like Peptid 2 (GLP-2) ist ein Peptid, das von den intestinalen L-Zellen sezerniert wird. Es vermittelt die Erhöhung des intestinalen und portalen Blutflusses, die Hemmung der Magensäure-Sekretion und die Senkung der Darmaktivität. Teduglutid ist ein GLP-2-Analogon und wirkt genauso wie die natürliche Substanz. Entscheidend für die Wirkung ist offenbar aber ein Wachstumseffekt auf die Schleimhaut. Laut Fachinformation wird die Aufnahme von Nährstoffen und Flüssigkeiten, also die Absorption aus dem Darm, verbessert, weil die Darmzottentiefe und die Kryptentiefe der Darmmukosa gesteigert werden.

 

Im Gegensatz zu GLP-2 wird Teduglutid nicht so schnell abgebaut. Dies wird dadurch möglich, dass an einer Stelle der Aminosäurekette Alanin durch Glycin ersetzt ist. Im Vergleich zu GLP-2 resultiert daraus eine In-vivo-Resistenz gegen den Abbau durch das Enzym Dipeptidyl-Peptidase-IV (DPP-IV) und somit eine verlängerte Halbwertszeit. Diese liegt bei etwa zwei Stunden.

 

Bedarf an parenteraler Nahrung sinkt

 

In einer placebokontrollierten Phase-III- Doppelblindstudie an Patienten mit Kurzdarmsyndrom, die parenteral ernährt werden mussten, wurden je 43 Patienten randomisiert entweder der Gruppe mit 0,05 mg/kg KG Teduglutid oder der Placebogruppe zugeordnet und 24 Wochen behandelt. Der Anteil der mit Teduglutid behandelten Patienten, die eine mindestens 20-prozentige Reduktion des Bedarfs an parenteraler Ernährung in der 20. und 24. Woche erreichten, war statistisch signifikant erhöht im Vergleich zur Placebo. Während das in der Verumgruppe auf 27 Patienten (63 Prozent) zutraf, waren es in der Placebogruppe nur 13 (30 Prozent).

Die Behandlung mit Teduglutid reduzierte innerhalb von 24 Wochen den Bedarf an par­enteraler Ernährung um 4,4 l/Woche (im Vergleich zur Ausgangsmenge von 12,9 l in der Vorbehandlungsphase) versus 2,3 l/Woche (im Vergleich zur Ausgangsmenge von 13,2 l in der Vorbehandlungsphase) in der Placebo-Gruppe. 21 der mit dem GLP-2-Analogon behandelten Patienten (49 Prozent) erreichten gegenüber 9 mit Placebo behandelten Patienten (21 Prozent) eine um mindestens einen Tag verkürzte parenterale Ernährung.

 

Der EMA-Ausschuss für Humanarzneimittel ist der Ansicht, dass Teduglutid für Patienten mit Kurzdarmsyndrom von Nutzen ist, da es die benötigte Menge an parenteraler Ernährung deutlich reduziert. Patienten, die große Volumen an parenteraler Ernährung benötigen, könnten von einer deutlichen Verringerung profitieren. Patienten, die geringe Mengen benötigen, hätten sogar die Chance, die parenterale Ernährung ganz absetzen zu können.

 

Bei gut der Hälfte der mit Teduglutid behandelten Patienten traten in Studien Nebenwirkungen auf. Am häufigsten wurden abdominale Schmerzen und Blähungen (49 Prozent), Atemwegsinfektionen (28 Prozent), Übelkeit (27 Prozent), Reaktionen an der Injek­tionsstelle (21 Prozent), Kopfschmerzen (17 Prozent), Erbrechen (14 Prozent) und periphere Ödeme (10 Prozent) beschrieben.

 

Kontraindikation Krebs

 

Kontraindiziert ist Teduglutid bei Patienten mit einer Krebserkrankung oder Patienten, bei denen eine Krebserkrankung vermutet wird. Auch wenn in den vergangenen fünf Jahren eine Krebs­erkrankung des Gastrointestinaltrakts aufgetreten ist, darf der neue Wirkstoff nicht zum Einsatz kommen. Der Hintergrund dieser Vorsichtsmaßnahme ist folgender: In Versuchsmodellen wurde nachgewiesen, dass Teduglutid das Wachstum von Zellen in der Darmwand stimuliert. Zwar konnte gezeigt werden, dass der Arzneistoff keine Tumore auslösende Wirkung hat, doch wird der Hersteller die Sicherheit und Wirksamkeit des Arzneimittels durch das Einrichten eines Patientenregisters genau überwachen müssen. Vorsichtshalber sollte Teduglutid nicht bei Schwangeren und Stillenden zum Einsatz kommen.

Aufgrund einer erhöhten Flüssigkeitsabsorption, die durch Teduglutid ausgelöst wird, sollten Patienten mit kardiovaskulären Erkrankungen wie Herzinsuffizienz und Hypertonie hinsichtlich einer Flüssigkeitsretention überwacht werden, insbesondere bei Therapiebeginn. Patienten sollten ferner angewiesen werden, bei plötzlicher Gewichtszunahme, Schwellungen der Fußknöchel und/oder Dyspnoe ihren Arzt aufzusuchen. Zudem sollten Patienten, die eine orale Begleitmedikation erhalten, die eine Dosistitration erfordert oder einen engen therapeutischen Bereich hat, aufgrund eventuell erhöhter Absorption sorgfältig überwacht werden.

 

--> vorläufige Bewertung: Sprunginnovation

 

 

<typohead type="1">Telavancin

Mit Telavancin (Vibativ® 750 mg Pulver zur Herstellung eines Konzentrats zur Herstellung einer Infusionslösung, Clinigen Healthcare) ist seit Anfang September ein neues Antibiotikum auf dem Markt. Zugelassen ist das Lipoglyko­peptid zur Behandlung von Erwachsenen mit im Krankenhaus erworbener Lungenentzündung einschließlich beatmungsassoziierter Pneumonie, die nachweislich oder vermutlich durch Methicillin-resistente Staphylokokken (MRSA) verursacht wird und bei der Alternativen ungeeignet sind.

Die europäische Zulassung erhielt das Präparat bereits im September 2011. In den USA wird der Wirkstoff in dieser Indikation seit Mitte vergangenen Jahres eingesetzt. Zudem ist er dort seit 2009 zur Behandlung komplizierter Haut- und Weichteilinfektionen zugelassen. Für diese Indikation gab der zuständige Ausschuss der Europä­ischen Arzneimittelagentur jedoch ein negatives Votum ab.

 

Telavancin ist ein Derivat von Vancomycin und gehört wie Dalbavancin und Oritavancin zur Gruppe der lipophilen Glykopeptide. Die bakterizide Wirkung auf grampositive Bakterien beruht laut Hersteller auf einem dualen Mechanismus. Zum einen hemmt Telavancin ähnlich wie Vancomycin die bakterielle Zellwandsynthese durch Bindung an Peptidoglykan-Vorläufer. Zum anderen interagiert Telavancin im Gegensatz zu Vancomycin mit der Zellmembran und verursacht eine Depolarisation des Membranpotenzials, was letztlich zum Zelltod führt.

 

Intravenöse Gabe

 

Das Antibiotikum wird als einstündige Tropfinfusion in eine Vene verabreicht. Die empfohlene Dosis beträgt 10 mg pro kg KG alle 24 Stunden, die Behandlungsdauer sieben bis 21 Tage. Bei Pa­tienten mit eingeschränkter Nieren­funktion muss die Anfangsdosis entsprechend der Kreatinin-Werte angepasst werden. Gleiches gilt für Pa­tienten, die im Verlauf der Behandlung klinisch relevante Veränderungen der Niere zeigen. Generell muss in den ersten drei bis fünf Tagen die Nierenfunktion täglich überprüft werden; danach alle 48 bis 72 Stunden. Fällt die Nierenfunktion während der Therapie merklich ab, sollte der Nutzen einer Fortsetzung überprüft werden.

 

Kontraindiziert ist der neue Wirkstoff für Patienten mit einem bereits bestehenden akuten Nierenversagen, da für sie in den klinischen Studien ein erhöhtes Mortalitätsrisiko nachgewiesen wurde. Auch Schwangeren ist die Anwendung untersagt.

 

Vorsicht ist geboten bei Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz, da für diese Gruppe keine Daten vorliegen. Adipöse und ältere Patienten sollten eine an die Nierenfunktion und das Körpergewicht angepasste Dosis erhalten.

 

Während der Infusion kann es zum sogenannten Red-Man-Syndrom kommen: Hautrötungen am Oberkörper, Urtikaria sowie Juckreiz oder Hautausschlag. Diese infusionsbedingten Reaktionen können durch Verringerung der Infusionsgeschwindigkeit abklingen. Für Telavancin sind teils lebensbedrohliche Überempfindlichkeitsreaktionen beschrieben worden. Bei Anzeichen einer allergischen Reaktion muss das Präparat sofort abgesetzt werden.

 

QTc-Zeit verlängert sich

 

In klinischen Studien wurde eine Verlängerung des QTc-Intervalls beobachtet. Vorsicht ist geboten bei der Anwendung von Telavancin mit anderen Arzneimitteln, die das QT-Intervall verlängern, und bei Patienten, bei denen ein hohes Risiko für eine QTc-Verlängerung besteht. Wie bei anderen Glykopeptiden wurde unter Telavancin über eine Ototoxizität berichtet. Patienten, die über Taubheit oder Tinnitus klagen, sollten sorgfältig beobachtet werden.

Es wurden keine klinisch relevanten Arzneimittel-Wechselwirkungen festgestellt. Telavancin kann Labortests beeinflussen, die zur Überwachung der Blutgerinnung und für Eiweißbestimmungen eingesetzt werden.

 

Die Zulassung basiert auf zwei Phase-III-Studien an rund 1500 Patienten mit nosokomialer Pneumonie, die durch grampositive Bakterien verursacht war. Die Probanden erhielten 21 Tage lang entweder Telavancin oder Vancomycin. Der neue Arzneistoff zeigte sich mit einer Heilungsrate bei 58 Prozent der Patienten Vancomycin (59 Prozent) ebenbürtig. Die häufigsten Nebenwirkungen (mehr als 1 von 10 Patienten) sind Geschmacksstörungen und Übelkeit. Zudem litten die Patienten unter Pilzinfektionen, Schlaflosigkeit, Kopfschmerzen, Schwindel, Übelkeit, Erbrechen, Verstopfung, Juckreiz, Ausschlag sowie Müdigkeit und Schüttelfost. Unter Telavancin wurde im Vergleich zu Vancomycin ein höheres Risiko für Nierenprobleme beobachtet (3,8 versus 2,2 Prozent).

 

--> vorläufige Bewertung: Analogpräparat

Kommentar

Nur kleine Fortschritte im September

Mit Daclatasvir wurde ein weiterer antiviral wirkender Arzneistoff zur Therapie von chronischen HCV-Infektionen auf den Markt gebracht. Der Wirkungsmechanismus, sowohl die Replikation des Virus als auch den Zusammenbau neuer Viruspartikel zu inhibieren, ist neu. Zudem muss Daclatasvir nicht unbedingt mit Interferon kombiniert werden. Deshalb kann es als Schrittinnovation gewertet werden.

 

Nalmefen, ein Modulator des Opioidsystems, ist eine neue Therapieoption bei alkoholabhängigen Patienten. Ziel der Therapie mit Nalmefen ist nicht die Abstinenz, sondern die Reduktion der Tage im Monat mit besonders hohem Alkoholkonsum und der täg­lichen Alkoholmenge. In der Zulassungsstudie konnten beide Ziele erreicht werden. Deshalb kann Nalmefen als Schrittinnovation gewertet werden.

 

Auch der dritte neue Arzneistoff im September, das Peginterferon-β-1a für Patienten mit Multipler Sklerose, kann als Schrittinnovation eingestuft werden. Gegenüber dem Interferon-β-1a hat das pegylierte Interferon eine doppelt so lange Halbwertszeit. Der Wirkstoff muss daher nur noch alle zwei Wochen injiziert werden, was als Fortschritt gewertet werden kann.

 

Das nach operativer Entfernung von wichtigen Teilen des Dünndarms auftretende Kurzdarmsyndrom konnte bisher nur mit parenteraler Ernährung behandelt werden. Mit Teduglutid, einem Glucagon-like Peptid 2 (GLP-2)-Analogon, ist erstmalig eine medikamentöse Therapie möglich geworden. Teduglutid verbessert die Absorption aus dem Darm und reduziert den Bedarf an parenteraler Ernährung. Es kann deshalb als Sprunginnovation bewertet werden.

 

Telavancin, der fünfte neue Arzneistoff im September, ist ein Derivat des lipophilen Glykopeptids Vancomycin. Zwar sind kleinere mechanistische Unterschiede zum Vancomycin zu erkennen, die sich aber klinisch nicht nachweisen ließen. Deshalb kann Telavancin nur als Analogpräparat bewertet werden.

 

Professor Dr. Hartmut Morck 

Universität Marburg 

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