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Hepatitis C

Neue Fixkombi für Genotyp 1 und 4

07.09.2016  09:06 Uhr

Von Annette Mende, Berlin / Ein weiteres Mittel gegen chronische Hepatitis-C-Infektion steht in den Startlöchern: Zepatier® von MSD. Von der Breite der Wirkung her kann es mit bereits verfügbaren Konkurrenten nicht mithalten, denn es ist nur gegen die Genotypen 1 und 4 zugelassen. Dafür wird es aber vermutlich weniger kosten.

Zepatier enthält die beiden neuen Wirkstoffe Elbasvir und Grazoprevir in fixer Kombination. Elbasvir ist ein Inhibitor des Proteins NS5A, das das Hepatitis-C-Virus (HCV) zur Replikation braucht. Außerdem spielt NS5A eine Rolle beim Zusammenbau des Virions. Grazoprevir hemmt die NS3/A4-Protease, die ebenfalls für die Virusreplika­tion essenziell ist, weil sie für die proteo­lytische Spaltung des HCV-kodierenden Polyproteins benötigt wird. Das neue Medikament wird aller Voraussicht noch im vierten Quartal 2016 in Deutschland auf den Markt kommen, wie bei der Einführungs-Pressekonferenz des Herstellers in Berlin deutlich wurde.

»Die Replikation von HCV auf mehreren Stufen zu hemmen, erhöht die Wirksamkeit und verringert die Gefahr der Resistenzbildung. Die Kombination von zwei oder mehr Wirkstoffen ist deshalb heute therapeutischer Standard«, informierte Professor Dr. Markus Cornberg von der Medizinischen Hochschule Hannover. Die Endung des Wirkstoffnamens gebe dabei Aufschluss über den Angriffspunkt.

 

Endung verrät Angriffspunkt

 

Substanzen auf -previr wie Grazoprevir, aber auch Simeprevir und Paritaprevir hemmen die NS3/A4-Protease. Sie sind die Nachfolger von Boceprevir und Telaprevir, die 2011 auf den Markt kamen und damals eine deutliche Therapieverbesserung darstellten. Mittlerweile gibt es aber nebenwirkungsärmere und besser wirksame Alternativen. Inhibitoren der NS5B-Polymerase wie Sofosbuvir und Dasabuvir enden auf -buvir. Eine Endung auf -asvir schließlich zeigt eine Blockade von NS5A an. Neben Elbasvir sind Daclatasvir, Ledipasvir, Ombitasvir und Velpatasvir Vertreter dieser Wirkstoffklasse.

 

Nachdem jahrzehntelang Interferon – zunächst allein und später dann in Kombination mit Ribavirin – die einzige Möglichkeit der Therapie dargestellt hatte, nahm die Entwicklung von Wirkstoffen gegen HCV in den 2000er-Jahren so richtig Fahrt auf. Die Voraussetzung dafür war die Vermehrung von HCV in Zellkultur, die erstmals einer Gruppe um den damals in Mainz tätigen Professor Dr. Ralf Bartenschlager gelungen war (»Science« 1999, DOI: 10.1126/science.285.5424.110). »Dieses erste Replikon stammte aus HCV des Genotyps 1b. Das ist der Grund dafür, dass die neuen HCV-Wirkstoffe gegen diesen Genotyp am effektivsten sind«, erklärte Cornberg, der auch gleich eine Eselsbrücke dafür parat hatte: b = bessere Wirkung.

 

Das gilt auch für das neue Kombinationspräparat Zepatier. In der Phase-III-Studie C-EDGE erreichten nach zwölfwöchiger Therapie 168 von 170 Patienten (99 Prozent) mit dem Genotyp 1b den Endpunkt dauerhaftes virologisches Ansprechen (SVR12), beim Genotyp 1a waren es nur 190 von 205 (93 Prozent). Bei den 26 teilnehmenden Patienten mit Genotyp 4 war die Therapie sogar in 100 Prozent der Fälle erfolgreich, sodass unter dem Strich eine Erfolgsquote von 95 Prozent stand. »95 Prozent SVR12 ist mittlerweile Standard, unter diesem Wert braucht man als Hersteller in der HCV-Therapie heutzutage gar nicht mehr anzutreten«, sagte Cornberg.

 

Alternativen sind wichtig

Die enorm gute Wirksamkeit, aber auch die hohen Kosten der modernen HCV-Medikamente haben in den vergangenen Jahren immer wieder für Diskussionen gesorgt. Kritisiert wurde insbesondere Hersteller Gilead für seine »1000-Dollar-Pille« Sovaldi® (Sofosbuvir). Erst kürzlich legte Gilead nun noch einmal nach und brachte mit Epclusa® (Sofosbuvir plus Velpatasvir) das erste Eintabletten-Regime auf den Markt, das gegen alle sechs Genotypen wirkt. Zwölf Wochen lang eine Tablette täglich schlucken und die Hepatitis C ist vergessen – das ist in der Tat eine Kampfansage an die Konkurrenz.

 

Doch die anderen Therapieregime verlieren dadurch nicht ihre Berechtigung. »One pill fits all wird es in der HCV-Thera­pie nicht geben«, glaubt Cornberg. Denn warum sollte man einen Patienten mit Genotyp 1b mit einem Medikament behandeln, das theoretisch auch den weitaus schwieriger zu therapierenden Genotyp 3 abdecken würde, wenn für den Genotyp 1b deutlich günstigere Alternativen verfügbar sind? In Deutschland ist der Genotyp 1 (a und b) mit 62 Prozent der Infektionen mit Abstand der häufigste (siehe Kasten). Zepatier-Filmtabletten müssen auch nur einmal täglich über zwölf Wochen eingenommen werden. Der Preis steht zwar noch nicht fest, liegt aber in den USA, wo das Mittel bereits verfügbar ist, deutlich unter dem von Sovaldi.

 

Auch für spezielle Patientengruppen, bei denen etwa Sofosbuvir nicht anwendbar ist, sind Alternativen gefragt. Dazu gehören etwa Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion, denn unter einer glomerulären Filtra­tionsrate (GFR) von 30 ml/min ist Sofosbuvir tabu. Hier kann Zepatier punkten, wie die Studie C-SURFER zeigte. An ihr nahmen ausschließlich Patienten mit Genotyp 1 und Niereninsuffizienz teil, 76 Prozent der 235 Probanden waren sogar dialysepflichtig. SVR12 erreichten von den 116 mit Zepatier behandelten Patienten 115 (99 Prozent).

 

Wie die anderen modernen HCV-Medikamente wird auch Zepatier gut vertragen. »Viele Patienten glauben mir nicht, wenn ich ihnen sage, dass die Therapie kaum Nebenwirkungen hat«, berichtete Cornberg. Tatsächlich sei es aber so, dass die meisten sich bereits unter der Therapie besser fühlten als zuvor, weil auch die Grunderkrankung Beschwerden macht.

 

Ein sehr belastendes Symptom der chronischen Hepatitis C sei etwa der sogenannte brain fog, ein benebeltes Gefühl, das mit Gedächtnis- und Konzen­trationsschwierigkeiten einhergeht, so der Gastroenterologe. In der C-SURFER-Studie waren die häufigsten Nebenwirkungen Kopfschmerzen, Übelkeit, Müdigkeit, Schlaflosigkeit, Schwindel und Diarrhö. Mit Ausnahme der Kopfschmerzen traten sie aber unter Placebo häufiger auf als unter Zepatier.

Verschiedene Typen

Weltweit haben etwa 170 Millionen Menschen eine chronische Hepatitis-C-Infektion. Vor allem in Afrika, Asien und Südamerika ist die Erkrankung verbreitet, hier liegen die Prävalenzen teilweise über 10 Prozent. In Deutschland ist weniger als 1 Prozent der Bevölkerung mit HCV infiziert. Welcher der sechs Genotypen beziehungsweise deren Subtypen dominiert, ist von Land zu Land unterschiedlich. So herrscht etwa in Europa und Amerika der Genotyp 1 vor mit wiederum regional verschiedener Dominanz von 1a oder 1b. Dagegen ist etwa in Indien und Pakistan der Genotyp 3 der häufigste. In Ägypten wiederum kommt fast ausschließlich Genotyp 4 vor.

Mit der sich stetig weiter verbreiternden Palette der HCV-Medikamente können mittlerweile laut Cornberg alle Patienten erfolgreich behandelt werden. Das gilt auch für Patienten mit bereits stark angegriffener Leber, die für die belastende Interferon-Therapie früherer Tage nicht infrage gekommen wären. In diesen Fällen lässt sich jedoch ein weiteres Fortschreiten der Leberschädigung nicht immer verhindern.

 

Ob beziehungsweise welche Therapie im Einzelfall sinnvoll ist, müssen Arzt und Patient gemeinsam entscheiden. Nicht immer entwickelt sich aus einer chronischen Hepatitis C eine Leberzirrhose und später ein Leberzellkarzinom. Lebt ein Patient schon seit Jahrzehnten ohne größere Probleme mit der Erkrankung, mag eine Behandlung für ihn persönlich nicht notwendig erscheinen. Um die Ansteckungsgefahr für andere zu bannen, dagegen schon.

 

Erneute Ansteckung möglich

 

Da eine HCV-Infektion keine Immunität gegen den Erreger hinterlässt, sind auch Reinfektionen möglich. Das betrifft vor allem Risikogruppen wie Männer, die Sex mit Männern haben, Gefängnisinsassen und Personen, die intravenös Drogen konsumieren. Bei Letzteren ist Hepatitis C heute sogar die zweithäufigste Todesursache hinter der Überdosis. Würde man alle diese Gruppen screenen und gegebenenfalls behandeln, ließe sich HCV wohl tatsächlich besiegen. Das geschehe momentan aber viel zu selten, so Cornberg.

 

Zur erhofften Eradikation des Erregers wäre neben den verfügbaren Medikamenten daher auch eine Impfung zumindest der Risikogruppen nötig. Die Impfstoffentwicklung sei jedoch in den vergangenen Jahren aufgrund des Booms der antiviralen Medikamente vernachlässigt worden. Er hoffe, dass sie trotzdem weiter verfolgt wird, um den Erfolg der HCV-Therapie langfristig zu sichern. /

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