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Tag der Offizinpharmazie

Erst testen, dann therapieren

01.10.2014
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Von Elke Wolf, Frankfurt am Main / Vor der Einnahme wissen, ob das Arzneimittel bei einem Patienten effektiv wirkt: Das macht die individualisierte Medizin mittels genetischer Daten möglich. Ein Thema vor allem auch für die öffentliche Apotheke, wie am Tag der Offizinpharmazie im Rahmen der Jahrestagung der Deutschen Pharmazeutischen Gesellschaft (DPhG) in Frankfurt am Main deutlich wurde.

Fast 5 Prozent aller Krankenhauseinweisungen bei Patienten über 65 Jahre gehen auf das Konto unerwünschter Arzneimittelwirkungen. Davon sind rund 20 Prozent Interaktionen geschuldet, informierte Dr. Nina Griese-Mammen vom Zentrum für Arzneimittelinformation und Pharmazeutische Praxis (ZAPP) der ABDA. Die häufigsten Nebenwirkungen, die Mediziner deshalb registrieren, sind gastrointestinale Blutungen, Hyper- oder Hypo­tonien sowie Herzrhythmusstörungen.

 

»Wie häufig es zu Nebenwirkungen aufgrund von Interaktionen kommt, die nicht zu einer Krankenhauseinweisung führen, ist kaum untersucht«, sagte Griese-Mammen. Hier hätten auch Apotheker und Ärzte nur begrenzte Möglichkeiten, die Arzneimitteltherapie sicher zu machen. »Die Statistik besagt: Um mit 95-prozentiger Wahrscheinlichkeit eine Interaktion zu entdecken, die bei einem von 1000 Patienten eine schwerwiegende Nebenwirkung verursacht, müssen 300 Patienten beobachtet werden.« Die potenzielle Relevanz ist dagegen unter Einbeziehung inter­aktionsspezifischer Risikofaktoren häufig vorhersagbar, so die Apothekerin. Nebenwirkungen durch Interaktionen seien daher eigentlich meist vermeidbar.

 

Fokus auf die wichtigsten Arzneistoffe

 

Als Faustregel gilt: Wenn man die zehn wichtigsten Interaktionen kennt, ist man auf rund die Hälfte der Interak­tionsmeldungen in der ABDA-Datenbank vorbereitet. Griese-Mammen empfahl für eine gute Beratung, die sechs häufigsten potenziellen Gefahren-Arzneistoffe in der Apothekensoftware »scharf zu stellen«. Absoluter Spitzenreiter unter den Verursachern von Interaktionsmeldungen sind nicht steroidale Antirheumatika (NSAR). Zwischen NSAR und Glucocorticoiden, Vitamin-K-Antagonisten, SSRI und Thrombozytenaggregationshemmern sowie zwischen NSAR und Antihypertensiva wie Diuretika oder Herzglykosiden kommt es überdurchschnittlich häufig zu unerwünschten Reaktionen.

 

Werden etwa NSAR gleichzeitig mit Glucocorticoiden eingenommen, resultiert ein erhöhtes Blutungsrisiko. Bei chronischer NSAR-Gabe reagieren 1 bis 2 Prozent der Pa­tienten mit Blutungen und Perforationen. Um das zu vermeiden, sollte der Apotheker in jedem Fall bei einer längeren gemeinsamen Einnahme zu einem begleitenden Protonenpumpenhemmer raten. Auch die Gabe eines selektiven COX2-Hemmers kann eine Alternative sein, so Griese-Mammen. Das Interaktionspotenzial mit Paracetamol sei nicht konkret vorherzusagen, ein erhöhtes Risiko aber wahrscheinlich.

 

Biomarker nutzen

 

»Was die Arzneimittelanwendung und -sicherheit betrifft, muss man derzeit in der Regel darauf hoffen, Teil der Gauß’schen Glockenkurve zu sein und nicht am Rand als Non-Responder he­rauszufallen«, veranschaulichte Professor Dr. Theo Dingermann von der Goethe-Universität Frankfurt am Main die Tatsache, dass zur Zeit noch wenig patientenindividuell behandelt wird. Die Auswahl des geeigneten Arzneimittels sollte viel häufiger auf Basis molekularer Krankheitscharakteristika und der individuellen Ausstattung des Patienten mit Enzymen erfolgen. Durch die Nutzung genetischer Daten lasse sich die Arzneimittelanwendung optimieren.

 

Dabei wird die Entscheidung für ein bestimmtes Arzneimittel mithilfe von Biomarkern getroffen. Genutzt werden sogenannte SNPs (Single Nucleotide Polymorphisms), einzeln vorliegende (Punkt-)Mutationen. Man unterscheidet prognostische von prädiktiven und pharmakokinetischen Tests.

 

Ein prognostischer Biomarker kommt bei bereits erkrankten Personen zum Einsatz und erlaubt Aussagen über den zu erwartenden Krankheitsverlauf. Er identifiziert etwa Patienten mit einem hohen Rezidivrisiko, die eventuell aggressiver zu behandeln sind als Patienten ohne diesen Marker. Laut Dingermann sind derzeit zwei prognostische Tests auf dem Markt: Oncotype DX® und Mamma Print®. Beide erfassen genetische Informationen, um Ärzten zu helfen, das bestmögliche Behandlungsschema für Brustkrebspatientinnen auszuwählen.

 

Ansprechen vorhersagen

 

Ein prädiktiver Biomarker erlaubt anhand von Zielstrukturen für Wirkstoffe, wie Enzyme, Ionenkanäle und Rezeptoren, eine Aussage darüber, ob ein Patient auf ein bestimmtes Arzneimittel ansprechen wird oder nicht. Dingermann: »Diese Biomarker helfen, die Patienten in Responder und Non-Responder aufzuteilen.« Die Tatsache, dass 40 Prozent der Anwender von Asthmatika Non-Responder sind, 38 Prozent der Anwender von Antidepressiva keinen Nutzen haben und Antidiabetika in 43 Prozent der Fälle nicht anschlagen, macht, so Dingermann, solche prädik­tiven Tests fast unumgänglich.

Pharmakokinetische Biomarker ermöglichen die individuelle Anpassung der Wirkstoffdosis. Identifiziert werden auffällige Gene, deren Produkte an der Resorption, Verteilung, Metabolisierung und Ausscheidung eines Wirkstoffs beteiligt sind. Letztlich wird damit auf die verschiedenen Phänotypen beispielsweise der Cytochrome getestet, und man erfährt, ob der Patient ein langsamer (PM), intermediärer (IM), extensiver (EM) oder ultraschneller Metabolisierer (UM) ist. Dadurch erlauben diese Biomarker eine Vorhersage, ob ein Arzneimittel eventuell unwirksam ist (bei zu schneller Ausscheidung) oder auch unverträglich (bei verzögerter Ausscheidung).

 

Je nachdem, ob das Substrat für ein solches Metabolisierungsenzym ein Prodrug oder ein aktiver Arzneistoff ist, ergeben sich unterschiedliche Konsequenzen. So muss die Dosis eines Prodrugs für einen PM-Phänotyp-Patienten erhöht, für einen UM-Phänotyp-Patienten dagegen reduziert werden. Umgekehrt verhält es sich bei bereits aktivem Wirkstoff. Das Problem: Diese individuellen pharmakokinetischen Variabilitäten kommen jeweils bei nur 1 Prozent der Menschen vor, weshalb darauf im Vorfeld nicht getestet wird. »Dabei wären diese Mutationen einfach mit einer Dosisanpassung korrigierbar«, so Dingermann.

 

Künftig mehr Gentests

 

»Wir werden immer mehr Arzneimittel auf dem Markt haben, vor deren Verwendung ein bestimmter Gentest durchzuführen ist«, prognostizierte Professor Dr. Manfred Schubert-Zsilavecz von der Goethe-Universität Frankfurt am Main. Sind es heute etwa 30 Arzneistoffe, erwartet er in fünf Jahren Hunderte Wirkstoffe, die mithilfe gene­tischer Untersuchungen optimiert eingesetzt werden können. »Darunter werden auch vermehrt Altarzneistoffe sein, wie es jetzt schon mit Warfarin der Fall ist.«

 

Derzeit finden prädiktive Marker vor allem Einsatz in der Onkologie. So lässt sich etwa mit dem Kinasehemmer Vemurafenib (Zelboraf®) zielgerichtet intervenieren, sagte Schubert-Zsilavecz. »Bei dieser Art von Biomarkern nutzen wir gezielt die bessere Kenntnis der Tumorbiologie aus.« Vemurafenib ist der erste Wirkstoff in der Tumortherapie, der gezielt gegen ein mutiertes Protein gerichtet ist. Er ist seit rund zwei Jahren zur Behandlung von Patienten mit nicht reserzierbarem oder metastasiertem Melanom zugelassen.

 

Voraussetzung für eine erfolgreiche Therapie ist der positive Nachweis der BRAF-V600-Mutation. Diese findet sich etwa bei der Hälfte der Melanome. Vemurafenib ist ein Serin-Threonin- Kinase-Inhibitor, der selektiv die BRAF-V600-Kinase hemmt. Schubert-Zsilavecz: »Damit ist es vergleichbar mit Imatinib, das ebenfalls eine atypische Kinase hemmt.«

 

Der Referent stellte einen weiteren Arzneistoff vor, der personalisierte Medizin außerhalb der Onkologie ermöglicht. So gibt es seit rund zwei Jahren mit Ivacaftor (Kalydeco™) erstmals eine ursächliche Therapieoption bei Mukoviszidose. Da nur Patienten mit einer bestimmten Genmutation profitieren, muss vor der Anwendung eine Typisierung stattfinden. Mit Ivacaftor können nur Patienten ab sechs Jahren behandelt werden, die die G551D-Mutation im CFTR-(Cystic Fibrosis Transmembrane Conductance Regulator)-Protein haben. Diese wird allerdings nur bei circa 4 Prozent aller Mukoviszidose-Patienten nachgewiesen.

 

Ivacaftor erhöht bei diesen Patienten die Wahrscheinlichkeit, dass der defekte Chloridionenkanal CFTR geöffnet ist. Der Wirkstoff wird demnach als CFTR-Potentiator bezeichnet. Er norma­lisiert den Ionentransport durch die Kanäle, was zu weniger zähflüssigen Sekreten und so zu einer Milderung der Krankheitssymptome führt. Der genaue Wirkmechanismus ist bislang unklar. /

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