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Neu auf dem Markt

Boceprevir, Fampridin und Pirfenidon

04.10.2011
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Von Brigitte M. Gensthaler, Kerstin A. Gräfe und Sven Siebenand / Im September sind drei neue Arzneistoffe auf den Markt gekommen. Ein Proteasehemmer zur Behandlung der Hepatitis C, ein Aminopyridin zur Verbesserung der Gehfähigkeit von MS-Patienten sowie ein Orphan Drug für Patienten mit idiopathischer Lungenfibrose.

Nach Schätzungen der Weltgesund-heitsorganisation sind weltweit etwa 170 Millionen Menschen mit Hepatitis-C-Viren (HCV) infiziert. In Deutschland sind circa 400 000 bis 500 000 Menschen betroffen. Bei acht von zehn Patienten wird die Infektion chronisch. Dies ist der häufigste Grund für eine Lebertransplantation. Inzwischen kennt man sechs HCV-Genotypen, davon ist der Typ 1 mit 62 Prozent in Deutschland am häufigsten.

Boceprevir

 

Etwa die Hälfte der HCV-1-Träger kann mit der Standardtherapie aus Peginterferon-alfa plus Ribavirin geheilt werden. Neue antivirale Arzneistoffe wie Boceprevir und Telaprevir können diese Rate deutlich erhöhen. Seit Anfang September steht Boceprevir zur Behandlung der chronischen HCV-Infektion in Deutschland zur Verfügung. Der Proteasehemmer (Victrelis® 200 mg Hartkapseln, MSD) ist in Kombination mit Peginterferon-alfa und Ribavirin zugelassen für erwachsene Patienten mit kompensierter Lebererkrankung, die entweder noch keine Behandlung erhalten oder darauf nicht angesprochen oder einen Rückfall erlitten haben. Von einer kompensierten Lebererkrankung spricht man, wenn das Organ geschädigt ist, aber noch eine normale Funktion aufweist. Die europäische Arzneimittelagentur EMA (European Medicine Agency) hat Boceprevir in einem beschleunigten Verfahren zugelassen.

 

Boceprevir inhibiert die virale NS3-Protease bei HCV vom Genotyp 1. Dieses Enzym ist an der Virusreplikation beteiligt. Der Arzneistoff bindet kovalent reversibel im aktiven Zentrum der Serinprotease und blockiert damit die Virusvermehrung in infizierten Zellen. Die Kombination mit den beiden Standardmedikamenten soll die Resistenzbildung verhindern.

Der Patient muss dreimal täglich 800 mg Boceprevir zusammen mit einer Mahlzeit einnehmen; das sind zwölf Kapseln pro Tag. Bei Nüchterneinnahme sinkt die Bioverfügbarkeit deutlich. Hat der Patient eine Einnahme vergessen, soll er sie nachholen, wenn es bis zur nächsten planmäßigen Dosis noch mehr als zwei Stunden dauert.

 

Alle Patienten starten die Behandlung zunächst für vier Wochen mit Peg­interferon und Ribavirin, danach nehmen sie zusätzlich Boceprevir ein. Patienten mit Leberzirrhose sollen die Dreifachtherapie 44 lang Wochen fortsetzen. Bei bestimmten Patienten ohne Zirrhose kann diese Therapiephase auf 28 Wochen verkürzt werden, wenn in Woche 8 und 24 keine Virus-RNA nachweisbar ist (»Response-gesteuerte Therapie«).

 

Die Wirksamkeit von Boceprevir wurde in zwei Phase-III-Studien mit knapp 1100 therapienaiven sowie 400 erfolglos vorbehandelten HCV-infizierten Patienten geprüft. In beiden Studien erhielten die Teilnehmer zunächst vier Wochen lang die Standardtherapie und danach zusätzlich Placebo oder dreimal täglich 800 mg Boceprevir über 48 Wochen. Hauptindikator für die Wirksamkeit war die Zahl der Patienten, bei denen 24 Wochen nach Behandlungsende kein Virus im Blut mehr nachweisbar war (Sustained Virologic Response, SVR). Unter der 44-wöchigen Tripletherapie wurden 66 bis 68 Prozent der Patienten geheilt. Im »Placebo-Arm« waren es 38  Prozent bei den therapienaiven Patienten sowie 21 Prozent bei den erfolglos vorbehandelten.

In beiden Studien gab es einen dritten Arm, in dem die Therapie bei frühem Ansprechen verkürzt wurde. War in der 8. und 24. Behandlungswoche keine HCV-RNA messbar, endete die Behandlung nach 28 Wochen. 63 sowie 59 Prozent der Patienten erreichten die Heilung. Ist die Virus-RNA auch noch in Woche 24 nachweisbar, wird die Tripletherapie abgesetzt.

 

Der Proteasehemmer löst zahlreiche Nebenwirkungen aus, am häufigsten Fatigue, Anämie, Übelkeit, Kopf­schmer­zen und Geschmacksstörungen (Dysgeusie). Die Anämie, die unter der Dreifachtherapie deutlich häufiger war, kann dosislimitierend sein.

 

Zu beachten sind zahlreiche Wechselwirkungen, da Boceprevir ein starker Hemmstoff von CYP3A4/5 ist und selbst teilweise davon verstoffwechselt wird. Daher ist die gleichzeitige Einnahme von Arzneistoffen, die über diese CYP-Enzyme abgebaut werden und bei Kumulation starke Nebenwirkungen auslösen können, kontraindiziert. Dazu zählen beispielsweise Midazolam und Triazolam, Pimozid, Lumefantrin und Halofantrin, Tyrosinkinase-Inhibitoren und Ergot-Derivate. Vorsicht ist geboten, wenn der Patient Arzneimittel einnimmt, die die QT-Zeit des Herzens verlängern können, beispielsweise Amiodaron, Chinidin, Me-thadon und einige Neuroleptika. Kon­traindiziert ist Boceprevir auch bei Menschen mit Autoimmunhepatitis und in der Schwangerschaft.

 

Vorläufige Bewertung: Sprung­innovation

Fampridin

 

Mit Fampridin (4-Aminopyridin) kam im September eine einfache und auch altbekannte Struktur auf den Markt. Fampyra® 10 mg Retardtabletten (Biogen idec) erhielt die bedingte Zulassung zur Verbesserung der Gehfähigkeit erwachsener Multiple-­Sklerose-­Patienten mit Gehbehinderung (EDSS, Expandes Dis­ability Status Scale 4-7). Der Arzneistoff ist bei allen Verlaufsformen der Multiplen Sklerose, schubförmig und progredient, wirksam und kann mit den bestehenden Basistherapeutika kombiniert oder als Monotherapie angewendet werden.

 

Der Ansatz, Fampridin bei MS-Patienten einzusetzen, ist nicht neu. Die Substanz wurde bereits in den 1990er-Jahren klinisch getestet. Damals wurde ihre Weiterentwicklung gestoppt, da sie keine ausreichende Wirksamkeit bei gleichzeitig engem therapeutischen Fenster zeigte. 2007 begann die amerikanische Firma Acorda Therapeutics eine Darreichungsform mit verzögerter Freisetzung in klinischen Studien zu testen. Aufgrund dieser Daten erteilte die FDA im Januar 2010 die Zulassung in den USA zur Behandlung der eingeschränkten Gehfähigkeit bei Patienten mit MS (AmpyraTM). Anfang 2011 hatten die europäischen Behörden noch gezögert und eine negative Stellungnahme abgegeben. Nun erteilte die EMA im Juli dieses Jahres die europä­ische Zulassung. Bislang konnten MS-Ärzte die Kapseln in der Apotheke anfertigen lassen.

Die Gehbehinderung gehört zu den gravierendsten Folgeerscheinungen von Multipler Sklerose und ist eines der Symptome, welche die Lebensqualität der Patienten am meisten beeinträchtigt. Sie beruht darauf, dass im Verlauf der Erkrankung die Myelinschicht um die Axone der Nervenzellen zerstört wird und an den ungeschützten Stellen vermehrt Kalium aus den freigelegten Kanälen austritt. Dadurch wird die Weiterleitung von Aktionspotenzialen gestört, was zu Muskelschwäche, Muskelsteifigkeit und Gehschwierigkeiten führen kann. Fampridin ist ein neuronaler Kaliumkanalblocker. Die selektive Blockade der Kaliumkanäle bewirkt eine Verlängerung der Aktionspotenziale sowie eine Verstärkung der elektrischen Signalleitung in demyelinisierten Nervenbahnen.

 

Die empfohlene Tagesdosis ist zweimal täglich 10 mg, wobei die Retardtabletten auf nüchternen Magen einzunehmen sind. Die Erstverordnung sollte auf zwei Wochen begrenzt sein. Zeigt sich danach keine Besserung, sollte die Behandlung abgesetzt werden. Gleiches gilt, sofern sich die Gehfähigkeit verschlechtert oder der Patient keinen Nutzen feststellt.

 

Nach der Einnahme wird Fampridin schnell und vollständig aus dem Magen-Darm-Trakt resorbiert. Der lipidlösliche Wirkstoff passiert leicht die Blut-Hirn-Schranke und wird größtenteils nicht an Plasmaproteine gebunden. Fampridin wird überwiegend über die Nieren ausgeschieden, wobei die aktive Ausscheidung etwa 60 Prozent ausmacht. Der hierfür verantwortliche Transporter heißt OCT2. Deshalb ist die gleichzeitige Behandlung mit Inhibitoren von OCT2 wie Cimetidin kontraindiziert. Zudem wird vor der gleichzeitigen Anwendung von Fampridin und Arzneimitteln gewarnt, die Substrate von OCT2 sind. Dazu zählen unter anderem Carvedilol, Propranolol und Metformin.

 

Der Arzneistoff darf nicht bei Patienten angewendet werden, die möglicherweise allergisch gegen Fampridin oder einen der sonstigen Bestandteile sind. Zudem darf er nicht zusammen mit anderen 4-Aminopyridinen enthaltenden Arzneimitteln gegeben werden. Auch bei Patienten mit akuten oder in der Vergangenheit aufgetretenen Krampfanfällen oder bei Patienten mit leichter, mäßiger oder schwerer Niereninsuffizienz ist Fampridin kontraindiziert. Prinzipiell sollte bei älteren Menschen vor Beginn der Behandlung die Nierenfunktion überprüft werden.

 

Die Zulassung beruht auf zwei randomisierten placebokontrollierten Phase-III-Studien mit insgesamt rund 540 MS-Patienten (MS-F203 und MS-F204). In beiden Studien sprachen verglichen mit Placebo signifikant mehr Patienten auf die Behandlung an (MS-F203: 34,8 versus 8,3 Prozent, MS-F204: 42,9 versus 9,3 Prozent). Fampridin verbesserte unabhängig von der Dauer und Verlaufsform der MS signifikant die Gehgeschwindigkeit. Die durchschnittliche Steigerung der Geschwindigkeit lag in beiden Studien bei rund 25 Prozent (MS-F203: 25,3 Prozent versus Placebo 5,3 Prozent; MS-F204: 26,3 Prozent versus Placebo 7,8 Prozent). Die Wirkung trat bei den Respondern nach rund zwei Wochen ein und hielt über die gesamte Therapiedauer an.

 

Das häufigste unerwünschte Ereignis waren Harnwegsinfekte bei etwa 12 Prozent der Patienten. Im Vergleich zu Placebo kam es zudem vermehrt zu neurologischen Nebenwirkungen wie Schlaflosigkeit, Angstzuständen, Parästhesien, Tremor, Kopfschmerzen und Schwäche. Da Fampridin Schwindel und Gleichgewichtsstörungen hervorrufen kann, kann in den ersten vier bis acht Behandlungswochen das Sturzrisiko erhöht sein.

 

Fampyra wurde »unter Auflagen« zugelassen. Dies bedeutet, dass vom Hersteller weitere Nachweise für den Nutzen des Arzneimittels erwartet werden, vor allem über die Langzeitauswirkungen auf andere Aspekte von Gehbehinderungen. Eine bedingte Marktzulassung ist jährlich zu erneuern.

 

Vorläufige Bewertung: Sprung­innovation

Pirfenidon

 

Die idiopathische Lungenfibrose (idiopathic pulmonary fibrosis, IPF) ist eine tödlich verlaufende Lungenerkrankung mit einer geschätzten mittleren Überlebenszeit von zwei bis fünf Jahren nach Diagnosestellung. Im Verlauf der Erkrankung kommt es zu fibrotischen Umbauprozessen in der Lunge. IPF tritt bei Männern etwas häufiger auf als bei Frauen und wird meistens im Alter zwischen 40 und 80 Jahren diagnostiziert. In Deutschland sind Schätzungen zufolge zwischen 12 000 und 22 000 Menschen betroffen. Zu den typischen Symptomen gehören zunehmende Luftnot und unproduktiver Husten. Eine medikamentöse Behandlung sollte möglichst früh einsetzen. Bislang erhielten Patienten zum Beispiel Corticoide, N-Acetylcystein und das Immunsuppressivum Azathioprin.

 

Seit Mitte September ist Pirfenidon (Esbriet® 267 mg Hartkapseln, InterMune) als erstes Medikament zur Behandlung der leichten bis mittelschweren IPF bei Erwachsenen auf dem deutschen Markt verfügbar. Die EU-Zulassung erfolgte bereits im Februar 2011. Das oral verfügbare Präparat besitzt den Orphan-Drug-Status.

 

In Tiermodellen wies Pirfenidon antifibrotische und antiinflammatorische Eigenschaften auf. Der Arzneistoff hemmt die Synthese des transformierenden Wachstumsfaktors TGF-beta. Dieser ist an der Steuerung vieler Zellfunktionen beteiligt und hat zudem eine wichtige Rolle bei der Entstehung der Fibrose. Ferner inhibiert Pirfenidon die Synthese des Tumornekrosefaktors TNF-alpha. Dieses Zytokin ist aktiv an Entzündungsprozessen beteiligt.

Die empfohlene Tagesdosis beträgt ab der dritten Woche dreimal täglich drei 267-mg-Kapseln. In der ersten Woche nehmen Patienten dreimal eine Kapsel, in der zweiten Woche dreimal zwei Kapseln ein. Die Einnahme erfolgt zusammen mit der Nahrung. Dadurch lässt sich die Inzidenz von Schwindel und Übelkeit verringen. Wichtig ist, dass der Arzt vor und regelmäßig während der Behandlung die Leberfunktion des Patienten kontrolliert. Im Falle eines starken Anstiegs der Alanin- und/oder Aspartataminotransferase (ALT/AST) muss er die Dosis unter Umständen anpassen oder Pirfenidon absetzen. Auch beim Auftreten anderer Nebenwirkungen kann das notwendig sein, etwa bei gastrointestinalen Ereignissen, Photosensibilitätsreaktion oder Hautausschlag. Während der Behandlung mit Pirfenidon sollten Patienten den Aufenthalt im direkten Sonnenlicht oder Solarium vermeiden beziehungsweise auf ein Minimum beschränken. Zudem sollten sie täglich ein Sonnenschutzmittel verwenden, vor Sonnenlicht schützende Kleidung tragen und andere photosensibilisierende Arzneimittel meiden.

 

Pirfenidon wird überwiegend durch CYP1A2 metabolisiert. Das erklärt, wa­rum das Orphan Drug nicht gleichzeitig mit Fluvoxamin angewendet werden darf. Denn das Antidepressivum ist ein starker Inhibitor von CYP1A2. Wie Flu­voxamin hemmt auch Grapefruitsaft dieses Enzym. Deshalb sollte der Verzehr dieses Getränkes unterbleiben. Im Gegensatz dazu kann Rauchen CYP1A2 induzieren. Untersuchungen haben gezeigt, dass die Exposition gegenüber Pirfenidon bei Rauchern um 50 Prozent reduziert gegenüber Nichtrauchern war. Kontraindiziert ist Pirfenidon zudem bei schweren Leber- oder Nierenfunktionsstörungen.

 

Die Zulassung beruht auf drei randomisierten, placebokontrollierten Phase-III-Doppelblindstudien: den internationalen Studien CAPACITY-1 und -2 sowie einer japanischen Studie. An den CAPACITY-Studien nahmen insgesamt 779 IPF-Patienten teil. Die Patienten erhielten für mindestens 72 Wochen entweder Pirfenidon (2403 oder 1197 mg/d) oder Placebo. Primärer Endpunkt war in beiden Studien die Veränderung der forcierten Vitalkapazität (FVC, »Lungenfunktion«) nach 72 Wochen in Prozent des Sollwertes im Vergleich zum Ausgangswert.

 

In der Analyse der gepoolten Daten verschlechterte sich nach 72 Wochen die FVC unter Pirfenidon nur um 8,5 Prozent im Vergleich zu 11 Prozent unter Placebo. Die Daten zeigen auch, dass eine Änderung der FVC um 10 Prozent oder mehr unter Pirfenidon nur bei 21 Prozent der Patienten auftrat, hingegen bei 31 Prozent der Patienten der Placebogruppe. In der Analyse war nach 72 Wochen auch die Gehstrecke im 6-Minuten-Gehtest (6MWT) in der Verumgruppe um mehr als 31 Prozent länger als unter Placebo. Photosensibilitätsreaktionen und gastrointestinale Beschwerden zählen zu den häufigsten unerwünschten Arzneimittelwirkungen von Pirfenidon. Gleiches gilt für Müdigkeit. In den Studien mussten weniger als 2 Prozent der Patienten Pirfenidon wegen therapieassoziierter Nebenwirkungen absetzen.

 

Auf dem Jahreskongress der European Respiratory Society (ERS) in Amsterdam wurden kürzlich neue Daten einer Verlängerungsstudie des CAPACITY-Studienprogramms vorgestellt. Die Ergebnisse der sogenannten RECAP-Studie zeigen, dass das Sicherheitsprofil von Pirfenidon auch bei einer Behandlungsdauer von mehr als drei Jahren stabil bleibt.

 

Vorläufige Bewertung: Sprung­innovation

Kommentar

Drei Sprunginnovationen

Auch wenn das Prinzip der Protease­inhibition bei der HIV-Infektion schon lange bekannt ist, ist mit Boceprevir erstmalig ein Proteaseinhibitor auch für die HCV-Infektion zugelassen worden. Die klinischen Erfolge einer Tripeltherapie mit Peginterferon-alfa und Ribavirin sind trotz der Nebenwirkungen so überzeugend, dass Boceprevir als Sprunginnovation bewertet werden kann.

 

Die Behandlung von Gehbehinderungen von MS-Patienten mit dem Kaliumkanalblocker 4-Aminopyridin wurde schon in den 1990er-Jahren getestet. Damals konnte aber keine ausreichende Wirksamkeit nachgewiesen werden. Erst die Darreichungsform mit verzögerter Freisetzung brachte den Durchbruch, sodass die Fampyra-Retard­tabletten als Sprunginnovation bezeichnet werden darf.

 

Auch die dritte Substanz Pirfenidon kann zu den Sprunginnovationen gezählt werden. Sie ist eine neue Option für die Therapie der tödlich verlaufenden idiopathischen Lungenfibrose (IPF). Aufgrund der vorliegenden klinischen Daten ist Pirfenidon in der Lage, die Progression der Erkrankung zu verlangsamen.

 

Professor Dr. Hartmut Morck

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