Pharmazeutische Zeitung online
Rezepturarzneimittel für (Klein-)Kinder

Qualität häufig unzureichend

08.09.2015  15:11 Uhr

Von Annette Heuermann und Matthias Heuermann­­ / Fast jede fünfte individuell hergestellte Rezeptur­zubereitung für Säuglinge, Kleinkinder und Kinder entspricht hinsichtlich der pharmazeutischen Qualität nicht den Anforderungen. Das ist das Ergebnis eines Projekts der Arzneimitteluntersuchungsstelle des Landeszentrums Gesundheit NRW. Ursachen für die Qualitätsmängel konnten in mehreren Fällen bereits bei Überprüfung der Herstellungs- und Prüfdokumentation ausgemacht werden.

Industriell hergestellte Fertigarzneimittel mit niedrigen, speziell für Kinder geeigneten Dosierungen stehen trotz der bereits seit 2007 gültigen EU-Verordnung für Kinderarzneimittel (1) noch immer nicht in ausreichendem Maße zur Verfügung. Säuglinge, Kleinkinder und Kinder werden mit individuell hergestellten Rezepturen versorgt; ebenso greifen Ärzte und Ärztinnen auf Erwachsenen-Präparate zurück, die sie für die Erfordernisse des betroffenen Kindes rezepturmäßig »verdünnen« lassen (unlicensed use). Gerade bei den »kleinen« pharmakologisch sensiblen Patienten ist der Dosiergenauigkeit und der pharmazeutischen Qualität dieser Rezepturarzneimittel eine besondere Aufmerksamkeit zu schenken.

Die Arzneimitteluntersuchungsstelle (AUST) im Landeszentrum Gesundheit NRW (LZG.NRW) hat bereits mehrere Projekte zur Überprüfung der Rezeptur- und Defekturqualität in NRW durchgeführt. Zuletzt im Jahr 2013 das Projekt Evaderm, bei dem die Qualität von ausschließlich corticoid-haltigen halbfesten Arzneizubereitungen aus öffentlichen Apotheken überprüft wurde (2). Die Beanstandungsquote dieser Rezepturen betrug 38 Prozent. Somit war die Qualität noch schlechter als bei den entsprechenden Untersuchungen der Vorjahre (2008: 22 Prozent; 2010: 33 Prozent).

 

In einem bisher nicht veröffentlichtem Projekt zur Rezepturqualität aus Krankenhausapotheken aus dem Jahre 2009 wurden 80 Defekturen – überwiegend Lösungen und Kapseln – in der AUST untersucht. Dabei ergab sich eine erfreulichere, aber immer noch nicht tolerable Beanstandungsquote von 10 Prozent im Hinblick auf die chemisch-pharmazeutische Qualität. Grundsätzlich war festzustellen, dass die Herstellung von Lösungen deutlich weniger Probleme birgt, als die Zubereitung halbfester Arzneiformen. Allerdings waren bei diesem Projekt zahlreiche Mängel in der Herstellungsdokumentation der Zubereitungen aufgefallen.

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Nachdem die neue ApBetrO seit Juni 2012 die Dokumentationsanforderungen sowohl von Individualrezepturen als auch von Defekturarzneimitteln deutlich erweitert hat, war bei diesem Projekt die Überprüfung der Herstellungsdokumentation von großem Interesse (3).

 

Probenzug

 

Unter dem Projektnamen KidZ wurden von den Amtsapothekern in NRW gemäß § 64 AMG gezielt Zubereitungen für Säuglinge, Kleinkinder und Kinder gezogen. Die Rezepturen sollten für Kinder bestimmt sein, die maximal zwölf Jahre alt sind. Schwerpunktmäßig wurden Krankenhausapotheken mit Anbindung an eine pädiatrische Station und öffentliche Apotheken in räumlicher Nähe einer Kinderarztpraxis beprobt. Auf diesem Wege sollten möglichst regelmäßig ablaufende Herstellungsprozesse überprüft werden und nicht selten vorkommende Einzelherstellungen. Zudem beschränkte sich der Probenzug auf Arzneiformen wie Kapseln, Lösungen und Zäpfchen. Halbfeste Arzneiformen zur topischen Anwendung wurden ausgenommen. Angestrebt wurde ein unangemeldeter, spontaner Probenzug aus dem laufenden Betrieb. Falls dies nicht möglich war, wurde eine in der Apotheke häufig vorkommende Rezeptur für den Probenzug hergestellt.

 

Im Zeitraum März bis November 2014 wurden der Arzneimitteluntersuchungsstelle (AUST) 57 Rezepturzubereitungen für Kinder zur Untersuchung und recht­lichen Beurteilung geschickt. Die Proben kamen unter der Beteiligung von 21 Gesundheitsämtern aus 14 Krankenhaus- und 32 öffentlichen Apotheken.

Tabelle 1: Liste der überwiegend eingesetzten Wirkstoffe

Wirkstoff Anzahl der Zubereitungen Arzneiform Dosierungen
Hydrochlorothiazid 12 Kapseln 0,5-10 mg
Spironolacton 8 Kapseln 1-15 mg
Propranolol (HCl) 7 Kapseln 2-7 mg
Captopril 5 Kapseln/Saft 1,6-10 mg/0,2 %ig
Phenprocoumon 4 Kapseln 0,2-3 mg
Paracetamol 2 Zäpfchen 30-31,25 mg
Coffeincitrat 2 Lösungen 10-100 mg/ml
Midazolam 2 Saft/Lösung 2 mg/ml
Warfarin (Na) 2 Kapseln 0,2-2 mg

Der größte Anteil der Proben bestand aus Kapselzubereitungen (46), daneben einige Zäpfchen (3) und Lösungen (8). Die 22 enthaltenen Wirkstoffe verteilten sich sehr unterschiedlich auf die eingesandten Zubereitungen. Absoluter Spitzenreiter waren Hydrochlorothiazid-Kapseln mit zwölf Proben. Danach folgten Spironolacton, Propranolol, Captopril und Phenprocoumon – überwiegend als Kapseln verarbeitet (Tabelle 1).

Tabelle 2: Beanstandungszahlen und -gründe *) 2 x doppelte Beanstandung

Beanstandung Anzahl* Beanstandungsgrund
§ 6 ApBetrO Herstellung und Prüfung 8 Mindergehalt < 90 % Falsche Berechnung des Wirkstoffs aus FAM
§ 7 ApBetrO Rezepturarzneimittel 1 Rezeptur entspricht nicht der Verordnung des Arztes
§ 8 AMG Erhebliche Qualitätsminderung 3 Mindergehalt < 80 % AV-Wert aus Prüfung Ph.Eur. 2.9.40 deutlich > 20 bei 30 Kapseln/Zäpfchen
§ 55 (8) AMG Nicht den pharmazeutischen Regeln entsprechend 1 AV-Wert im Bereich 15-20 bei 30 Kapseln/Zäpfchen
§ 14 ApBetrO Kennzeichnungsmängel Individualrezeptur 16 unter anderem Name des Patienten fehlt, Art der Anwendung fehlt, Gebrauchs­anweisung zu knapp
§ 10 AMG Kennzeichnungsmängel Defektur 6 unter anderem Art der Anwendung fehlt, Apothekenpflichtig/Verschreibungspflichtig fehlt, Verwendungszweck bei nicht verschreibpflichtigem AM fehlt

Untersuchung der Proben

 

Alle eingehenden Proben wurden nach den gleichen Kriterien auf ihre pharmazeutische Qualität überprüft:

 

Kapseln/Zäpfchen: Identität des Wirkstoffs, Gleichförmigkeit der (Kapselfüll) Masse gemäß Ph.Eur. 2.9.5 und Gleichförmigkeit des Wirkstoffgehaltes gemäß Ph.Eur. 2.9.40, Gehalt des Wirkstoffs berechnet als Mittelwert aus der Gleichförmigkeitsprüfung,

 

Lösungen: Identität des Wirkstoffs, Gehalt des Wirkstoffs, gegebenfalls Dichte und pH-Wert der Lösung, Konservierungsstoffe

 

Die Analytik wurde überwiegend mittels Hochdruckflüssigkeitschromatografie und anschließender UV- Detektion in Anlehnung an die entsprechenden Ph.Eur.-Wirkstoff­mono­grafien durchgeführt oder es wurden bereits etablierte Inhouse-Methoden der AUST verwendet. Vereinzelt fand eine Gehaltsbestimmung durch Titration statt. Zusätzlich enthaltene Konservierungsstoffe wurden ebenfalls quantifiziert und im Hinblick auf eine sinnvolle Konzentration in der Zubereitung beurteilt.

 

Ergänzend zu der analytischen Überprüfung erfolgte die Beurteilung der Kennzeichnung gemäß § 14 ApBetrO (Rezepturarzneimittel) beziehungsweise § 10 AMG (Defekturarzneimittel) und eine grundsätzliche Bewertung der jeweiligen Herstellungsdokumentation auf Plausibilität.

 

Ergebnisse

 

Zehn von 57 untersuchten Proben wurden aufgrund chemisch-analytischer Mängel und eine Probe aufgrund von Unklarheiten zwischen der Verordnung und der daraus folgenden Dosierung beanstandet. Das entspricht einer Beanstandungsquote von 19 Prozent (Tabelle 2).

 

Wirkstoffgehalt mehrfach unter 90 Prozent des deklarierten Gehaltes

 

Für Rezepturarzneimittel werden Gehaltswerte im Bereich 90 bis 110 Prozent des deklarierten Wirkstoffgehaltes toleriert. Außerhalb dieser Grenzen wird der Gehalt gemäß § 6 ApBetrO beanstandet, da das Arzneimittel nicht mehr »die nach der Wissenschaft geforderte Qualität« aufweist. Erst ab einer Gehaltsabweichung von mehr als 20 Prozent des deklarierten Ge­haltes wird eine Beanstandung gemäß § 8 AMG ausgesprochen, da das Arzneimittel »in seiner Qualität nicht unerheblich gemindert« ist.

Dies ist gegenüber den üblichen Spezifikationsgrenzen industriell hergestellter Arzneimittel von 95 bis 105 Prozent bereits ein deutlich erweiterter Spezifikationsrahmen, der den individuellen Gegebenheiten einer Rezepturherstellung Rechnung trägt.

 

Ein Mindergehalt von weniger als 90 Prozent des Wirkstoffs war in diesem Projekt der häufigste Beanstandungsgrund (14 Prozent der Proben). Hier stellt sich direkt die Frage nach den Ursachen:

 

1. Einwaage

 

Eine nicht korrekte Einwaage der Rezeptursubstanzen kann zurückgehen auf Handhabungs-, Kalibrier- und Wägefehler. Auffällig war in vielen Herstellungsanweisungen und -protokollen der recht sorglose beziehungsweise unüberlegte Umgang mit der Genauigkeit einer Einwaage. Bei einer geforderten Wirkstoffeinwaage von 0,02 g und einer im Herstellprotokoll dokumentierten Ist-Einwaage von 0,023 g ergibt sich bereits an diesem Punkt der Herstellung eine Überdosierung von 15 Prozent. Die Vorgabe des Wirkstoffs in der Herstellungsvorschrift mit 20,0 mg (statt 0,02 g) hätte eine sinnvolle Genauigkeit vorgeschrieben:

 

20,0 mg +/- 0,1 mg entsprechend einem maximalen Fehler von 0,5 Prozent bei Verwendung einer Analysen-/Feinwaage.

 

In einem anderen Herstellungsprotokoll wurden exakt vier Nachkommastellen einer Ist-Einwaage gegenüber der Soll-Einwaage von Wirkstoffen und Hilfsstoffen dokumentiert – für »Aqua purificata« und »Adeps solidus« ein in der Praxis nicht realistisches und unnötiges Unterfangen (Abbildung 1). Es stellt sich die Frage, ob diese Einwaage überhaupt so wie dokumentiert stattgefunden hat – eine Dokumentation des tatsächlichen Arbeitsablaufs ist es mit hoher Wahrscheinlichkeit nicht.

 

2. Berechnung Wirkstoffgehalt

 

Bei drei der untersuchten Proben belegte die Überprüfung der Her­stellungsdokumentation eine falsche Berechnung des rezeptierten Wirkstoffgehaltes aus dem eingesetzten Fertigarzneimittel (FAM). Das FAM enthielt eine andere chemische Form des Wirkstoffes als in der Rezeptur des Arztes gefordert (hier zum Beispiel Propranolol/Propranolol HCl; Warfarin/Warfarin-Natrium, Bisoprolol/Bisoprololhemifumarat). Die unterschiedlichen Mol-Gewichte wurden bei der Berechnung der notwendigen Einwaage nicht beachtet.

Die Verantwortung für Mindergehalte aufgrund falscher Berechnungen liegt eindeutig beim verantwortlichen Apotheker, der sowohl die Plausibilitätskontrolle als auch die späteren Herstellungsprotokolle auf ihre Richtigkeit überprüfen muss. Sie können und müssen bereits bei der Vorbereitung zur Herstellung der Rezeptur, also bei der Erstellung der Herstellungsanweisung, durch das approbierte Personal vermieden werden.

 

Das NRF empfiehlt in »Rezepturhinweise: Kapseln für die Pädiatrische Anwendung« generell die Herstellung aus Rezeptursubstanz, um somit den Fehler, der sich aus der Schwankungsbreite des Gehaltes des FAM ergibt (Spezifikation üblicherweise 95 – 105 Prozent, Gehalt bestimmt an einem Mischmuster), zu vermeiden (4).

 

Die Auswertung der Herstellungsprotokolle der uns vorliegenden Kapseln und Zäpfchen ergab, das 23 Proben mit Rezeptursubstanz hergestellt wurden (davon fünf Beanstandungen), während 26 Proben ein handelsübliches FAM enthielten (davon drei Beanstandungen).

 

Unsere Erfahrungen zeigen somit, dass sowohl die Berechnung des eingesetzten Fertigarzneimittels als auch die Einwaage und Verarbeitung von Rezeptursubstanz kritische Punkte der Herstellung sind.

 

3. Praktische Durchführung der Herstellung

 

Ein weiterer Grund für Mindergehalte kann in einer mangelhaften praktischen Kapselherstellung liegen. An dieser Stelle spielt die Erfahrung und Übung der herstellenden Person mit dem Einsatz und der Durchführung der verschiedenen Herstellungsmethoden eine große Rolle. Zudem sollte für die Rezepturzubereitung ein geschützter Zeitrahmen ohne weitere Aufgaben zur Verfügung stehen. Als Letztes ist das Vier-Augen-Prinzip sowohl bei der Berechnung als auch bei der Einwaage des Wirkstoffs ein Sicherheitsfaktor, den die rezepturmäßige Zytostatikaherstellung schon seit Langem eingeführt hat.

 

4. Rezeptursubstanz/Hilfsstoffe

 

Letztendlich spielen auch die Besonderheiten einer jeden Rezeptursubstanz bei der Herstellungsvorschrift eine Rolle. Bei einigen Wirkstoffen, wie Hydrochlorothiazid, sind die Probleme von Wirkstoffverlusten während der Kapselherstellung schon seit Längerem bekannt (5) und die entsprechende NRF-Rezeptur 26.3. versucht dem Rechnung zu tragen. Ebenso wird die generelle Verwendung von Wirkstoffzuschlägen in einer Größenordnung von 2 bis 5 Prozent diskutiert (6), eine offizielle Empfehlung vom DAC/NRF dazu gibt es allerdings nicht. Weitere Untersuchungen zeigen, dass auch das eingesetzte Kapselfüllmaterial einen Einfluss auf die Genauigkeit und Homogenität der Wirkstoffverteilung hat (7).

 

Gleichförmigkeit des Gehaltes bei 32 Prozent der Proben unzureichend

 

Die Bestimmung des Wirkstoffgehaltes erfolgte bei allen Kapseln und Zäpfchen im Rahmen der Überprüfung der »Gleichförmigkeit einzeldosierter Arzneiformen« gemäß Ph.Eur. 2.9.40. Bei dieser Prüfung wird die Streuung der Einzelwerte von zehn Kapseln/Zäpfchen im Verhältnis zu dem deklarierten Sollwert berechnet; der ermittelte Akzeptanzwert (AV-Wert) muss ≤ 15,0 sein. Bei Nichteinhalten des AV-Wertes werden zusätzlich 20 weitere Kapseln/Zäpfchen vermessen und der AV-Wert erneut über 30 Messwerte ermittelt.

 

In den von uns gemäß 2.9.40 überprüften 49 Proben konnten 16 (32 Prozent) den AV-Wert von ≤ 15,0 nicht einhalten. Aufgrund zum Teil sehr geringen Probenmaterials war leider nur in vier Fällen eine erweiterte Prüfung mit 30 Kapseln zur Bestätigung des Mangels durchführbar, alle vier Proben wurden beanstandet; drei mit einem AV-Wert > 20,0 sogar gemäß § 8 AMG (Tabelle 2). Bei sechs Proben konnten zehn weitere, also insgesamt 20 Kapseln überprüft werden, auch in diesen Fällen wurde der schlechte AV-Wert > 15,0 immer bestätigt.

 

In der grafischen Gegenüberstellung der Füllmassen gegen die Gehaltswerte von 30 untersuchten Spironolacton-2-mg-Kapseln werden die Schwankungen beider Parameter innerhalb eines Rezepturansatzes deutlich (Abbildung 2). Die Kapseln hatten einen mittleren Gehaltswert von 1,68 mg (-16 Prozent) und einen AV-Wert von 19,65.

Die Überprüfung einer weiteren Probe Spironolacton-12,5-mg-Kapseln ergab einen mittleren Wirkstoffgehalt von 11,0 mg (-12,1 Prozent), der AV-Wert ergab 24,2 (n = 30). Die grafische Darstellung der ersten zehn Kapseln dieser Probe zeigt eine sehr gute Korrelation zwischen Füllmasse und Gehaltswert, entsprechend einer homogenen Verteilung des Wirkstoffs in der Füllmasse, allerdings schwankt die Füllmasse der einzelnen Kapseln zwischen -5,9 Prozent und +10,7 Prozent (Abbildung 3). Bei dieser Probe wurden auch die Anforderungen der »Gleichförmigkeit der Masse« Ph.Eur. 2.9.5. nicht ­erfüllt, drei von 20 Massen wichen um mehr als 10 Prozent vom Mittelwert ab.

 

Im Gegensatz dazu ergab die Untersuchung von Phenobarbital-2,5-mg-Kapseln das eindeutige Bild einer relativ gleichmäßigen Füllung der einzelnen Kapseln mit einer Spannbreite von -2,5 bis +3,0 Prozent, aber einer völlig inhomogenen Füllmasse. Die Gehaltsbestimmung dieser Probe ergab einen Wert von 2,39 mg (-4,33 Prozent) und einen AV-Wert von 15,24 (n = 30) (Abbildung 4).

Positiv ist zu erwähnen, dass 22 der untersuchten Proben (14 Kapseln, zwei Zäpfchen und sechs Lösungen) sogar die Anforderungen der Industrieherstellung erfüllten. Das heißt, der bestimmte Gehalt lag im Bereich von 95 bis 105 Prozent des deklarierten Gehaltes. 14 Zubereitungen (Kapseln und Zäpfchen) erreichten einen AV-Wert ≤  10,0. Das spricht für eine ausgezeichnete homogene Verteilung des Wirkstoffs und eine gleichmäßige Füll- beziehungsweise Zäpfchenmasse. Die beanstandungsfreie Herstellung dieser aufwendigen Zubereitungen liegt also durchaus im Bereich der Möglichkeiten einer Apotheke.

 

Kennzeichnung

 

Die Überprüfung der Kennzeichnung ergab 16 (von 43) Beanstandungen gemäß § 14 ApBetrO und sechs (von 14) Beanstandungen gemäß § 10 AMG. Grundsätzlich wurde auf kleinere und einzelne Fehler in der Kennzeichnung nur hingewiesen, erst bei gravierenden Mängeln oder einer größeren Anzahl kleinerer Mängel erfolgte eine Beanstandung. Die Gesamtbeanstandungsquote über alle Proben beträgt 39 Prozent.

 

Dies ist erfreulicherweise deutlich besser als in den bisherigen Projekten zur Rezepturqualität, bei den Beanstandungsquoten der Kennzeichnung von 83 Prozent (2008) bis 60 Prozent (2013) festgestellt wurden (2). Die anzustrebende Qualität einer möglichst mängelfreien Kennzeichnung ist damit allerdings bei Weitem noch nicht erreicht.

 

Ein Spezialfall der Kennzeichnung trat bei vielen Rezepturproben aus Krankenhausapotheken auf, die ihre Zubereitungen ausschließlich für die entsprechenden Stationen und somit für Fachpersonal herstellen. Es wurde häufig auf die »Art der Anwendung« oder den »Kinderwarnhinweis« verzichtet, da diese Angaben dem Hersteller vermutlich für die Verwendung auf Station nicht notwendig erscheinen. Diese Mängel wurden aber trotzdem beanstandet, da die gesetzlichen Anforderungen den Sonderfall der »Krankenhaus-Kennzeichnung« im Sinne einer Vereinfachung für Fachpersonal nicht vorsehen.

 

Bei den zahlreichen Kapselzubereitungen, die an die Eltern von Säug­lingen und Kleinkindern ausgehändigt werden, sollte die Kennzeichnung insbesondere den Anforderungen an die Applikation dieser Arzneiform Rechnung tragen. Die Angabe »Kapsel öffnen und auf einen Löffel mit etwas Nahrung oder Flüssigkeit verabreichen« sollte, wenn erforderlich, auch deutlich auf dem Etikett er­scheinen.

 

In diesem Zusammenhang ist ein grundsätzliches Problem bei der Herstellung von Kapseln als Kinderarzneimittel aufgefallen. Sehr oft werden Kapseln eingesetzt, die aufgrund ihres Schließmechanismus nicht mehr oder nur unter Zerstörung der Kapsel zu öffnen sind. Allerdings ist bei vielen Zubereitungen für Kinder die Kapsel nur als Primärpackmittel gedacht, die Kapseln müssen geöffnet werden und das enthaltene Arzneimittel zum Beispiel für Säuglinge in die Flasche oder auf einen Teelöffel verabreicht werden. Dies sollte bei der Kapselherstellung für Säuglinge und Kleinkinder bei der Plausibilitätsprüfung einer Rezepturherstellung bereits Beachtung finden.

 

Fazit

 

Die Überprüfung von 57 Rezepturzubereitungen für Säuglinge, Kleinkinder und Kinder ergab eine Beanstandungsquote von 19 Prozent. Die Kennzeichnung entsprach in 39 Prozent der Proben nicht den Anforderungen von AMG oder ­ApBetrO.

 

Gerade im Hinblick auf die auch weiterhin bestehende Notwendigkeit, niedrig dosierte Arzneimittel für Kinder individuell herstellen zu müssen, in Kombination mit der besonderen pharmakologischen Sensibilität von Kindern, muss diese Beanstandungsquote alle Beteiligten zu einer weiteren Verbesserung der Rezepturqualität anspornen. /

 

Literatur

 

  1. Kinderarzneimittel-Verordnung (Verordnung (EG) Nr. 1901/2006)
  2. Wiegard, A.,Qualität auf dem Prüfstand, Pharm.Ztg.50 (2014) 4256-4264
  3. 3. Apothekenbetriebsordnung (ApBetrO), 5. Juni 2012
  4. DAC NRF, ABDA (Hrsg.) Eschborn: Govi-Verlag 2014
  5. Barnscheid, L. et al, Kapsel-Herstellung auf dem Prüfstand, Pharm.Ztg. 51/52 (2006) 4812-4816
  6. Steffen-Slotty, G., Herstellung von Hart­kapseln, Krankenhauspharmazie Nr. 3 (2014) 77-81
  7. Bruns, C.; Richter, St., Validierung und Standardisierung von Kapselrezepturen, Krankenhauspharmazie Nr. 7 (2009) 369-376

Dank

Dank gilt allen AmtsapothekerInnen, die dieses Projekt durch ihren Probenzug aktiv unterstützt haben sowie dem beteiligten Personal der Arzneimitteluntersuchungsstelle.

Kontakt

Dr. Annette Heuermann, Dr. Matthias Heuermann

Landes­zentrum Gesundheit NRW

Fachgruppe Arzneimitteluntersuchung

Von-Stauffenberg-Straße 36, 48151 Münster

E-Mail: annette.heuermann@lzg.nrw.de

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