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Kapselherstellung

Masseverlust gleich Wirkstoffverlust?

Bei der Herstellung von Kapseln taucht in vielen Apotheken die Frage auf, weshalb der Masseverlust des Wirkstoff-Füllmittel-Gemischs gemäß DAC/NRF nur 3 Prozent betragen darf, der Wirkstoff-Produktionszuschlag in vielen Fällen aber bei 10 Prozent liegen sollte. Das ZL ist der Frage exemplarisch an vier Wirkstoffen nachgegangen.
Mona Abdel-Tawab
Sandra Ingrid Ganß
Holger Latsch
Holger Reimann
Iska Wagner
13.06.2022  07:00 Uhr

Der Masseverlust ist in der Apotheke leicht zu bestimmen. Das Vorgehen wird als Inprozesskontrolle bei der Herstellung von Kapseln im DAC/NRF-Kapitel I.9.3.1. beschrieben und kann mittels einer Rechenhilfe im Excel-Format dokumentiert werden. Der Masseverlust berechnet sich aus der Summe der Ist-Einwaagen (von Wirkstoff-Rezeptursubstanz und Füllmittel) abzüglich der Nettomasse der gefertigten Kapseln (gefüllte Kapseln ohne Kapselhüllen). Diese während der Herstellung verlorene Masse sollte nach bisheriger Erfahrung maximal 3 Prozent betragen, um gravierenden Wirkstoff-Mindergehalten vorzubeugen (siehe Kasten).

Durch den Wirkstoff-Produktionszuschlag wird die benötigte Wirkstoffmenge jedoch deutlich stärker erhöht, um die Verluste bei der Kapselherstellung auszugleichen. DAC/NRF empfiehlt in Kapitel I.9.3.1. generell 5 Prozent Zuschlag und 10 Prozent bei Kapseln mit niedrigen Dosierungen unter 20 mg. Höhere Zuschläge sind im Einklang mit ZL-Empfehlungen nur bei standardisierten oder in begründeten Fällen vorzunehmen.

ZL-Auswertungen der Kapsel-Ringversuche

Zur Klärung, ob tatsächlich mehr reiner Wirkstoff als das Pulvergemisch aus Wirkstoff und Füllmittel verloren geht, hat das ZL anhand von vier Wirkstoffen die Verluste bei der Herstellung ausgewertet. Hierzu wurden Kapsel-Ringversuche zwischen 2019 und 2021 mit den Wirkstoffen Acetylsalicylsäure (ASS), Hydrochlorothiazid (HCT), Hydrocortison und Spironolacton in zwei Dosierungen betrachtet. In die Auswertung wurden nur Kapselproben einbezogen, die mithilfe der gravimetrischen Methode aus Rezeptursubstanz und dem Füllmittel auf Basis von Mannitol hergestellt wurden und die den Anforderungen der ZL-Kapsel-Ringversuche entsprochen haben. Dazu muss der mittlere Wirkstoffgehalt von zehn dem Ansatz entnommenen und im ZL geprüften Kapseln zwischen 90 und 110 Prozent des Soll-Werts liegen und der in Anlehnung an den Ph.-Eur.-Text 2.9.40 gebildete Akzeptanzwert (AV) darf 15,0 Prozent nicht überschreiten. Des Weiteren mussten im Herstellungsprotokoll die Ist-Einwaage des jeweiligen Wirkstoffs und der prozentuale Masseverlust nach NRF I.9.3.1. dokumentiert sein. Vereinzelt wurden Masseverluste über 3 Prozent angegeben. Diese sind in die Auswertung eingeflossen, wenn die anderen genannten Kriterien erfüllt waren. In der Apothekenpraxis ist die Freigabe von Kapseln mit einem höheren Masseverlust als 3 Prozent dennoch nicht empfehlenswert.

Die Tabelle fasst die Ergebnisse zusammen und vergleicht den im ZL analytisch bestimmten prozentualen Wirkstoffverlust mit dem von der Apotheke ermittelten prozentualen Masseverlust. Angegeben sind jeweils der Probenumfang, der Median und die Minimal- beziehungsweise Maximalwerte

 

Acetylsalicylsäure 5 mg Acetylsalicylsäure 25 mg Hydrochlorothiazid 2 mg Hydrochlorothiazid 5 mg
Anzahl ausgewerteter Kapsel-Einsendungen à 10 Kapseln 18 19 22 15
Prozentualer Wirkstoffverlust
(Median sowie Minimal- und Maximalwert)
3,6 %
(0,3 – 11,7 %)
4,1 %
(0,0 – 8,8 %)
4,9 %
(1,7 – 13,7 %)
3,6 %
(1,4 – 5,7 %)
Von Apotheke ermittelter prozentualer Masseverlust
(Median sowie Minimal- und Maximalwert)
1,61 %
(0,59 – 3,34 %)
1,25 %
(0,20 – 3,19 %)
1,85 %
(0,30 – 4,46 %)
2,42 %
(1,00 – 3,78 %)
Quotient aus Wirkstoff- und Masseverlust
(Median)
2,1 2,9 2,8 1,5
Hydrocortison 1 mg Hydrocortison 3 mg Spironolacton 2 mg Spironolacton 12,5 mg
Anzahl ausgewerteter Kapsel-Einsendungen à 10 Kapseln 30 32 31 52
Prozentualer Wirkstoffverlust
(Median sowie Minimal- und Maximalwert)
5,9 %
(1,9 – 17,8 %)
6,5 %
(3,2 – 17,3 %)
5,2 %
(0,9 – 11,2 %)
5,4 %
(2,0 – 10,2 %)
Von Apotheke ermittelter prozentualer Masseverlust
(Median sowie Minimal- und Maximalwert)
1,45 %
(0,06 – 3,22 %)
1,65 %
(0,00 – 6,28 %)
1,70 %
(0,56 – 7,21 %)
1,85 %
(0,24 – 7,94 %)
Quotient aus Wirkstoff- und Masseverlust
(Median)
4,6 3,5 3,3 2,9
Tabelle: Prozentualer Wirkstoffverlust im Vergleich zum prozentualen Masseverlust bei der Herstellung der Kapseln für vier Wirkstoffe in jeweils zwei Dosierungen aus ZL-Rezeptur-Ringversuchen. Der Quotient aus Wirkstoff- und Masseverlust verdeutlicht

Es bestätigt sich, dass der prozentuale Wirkstoffverlust bei allen vier Wirkstoffen deutlich höher ist als der prozentuale Masseverlust. Des Weiteren unterscheidet sich der durchschnittliche Wirkstoffverlust zwischen den Wirkstoffen. Während ASS etwa Verluste von 4 Prozent aufweist, liegt der durchschnittliche Verlust bei Hydrocortison etwa bei 6 Prozent. HCT und Spironolacton zeigen Verluste um 5 Prozent. Abbildung 1 zeigt den Anteil der Proben mit dem prozentualen Wirkstoffverlust innerhalb der Intervalle 0,0 bis 4,9 Prozent, 5,0 bis 9,9 Prozent und über 10,0 Prozent. Bei ASS und HCT überwiegt der Anteil bis 5 Prozent, bei Spironolacton und Hydrocortison ist der Anteil zwischen 5 und 10 Prozent am höchsten.

Wie aus Abbildung und Tabelle ersichtlich, ist der Art der Wirkstoffe und deren Eigenschaften eine große Rolle bei der Verarbeitbarkeit und dem auftretenden Wirkstoffverlust zuzuschreiben. Eine erhöhte Dosis und die damit verbundene höhere Wirkstoffeinwaage führen nur bei HCT zu der tendenziell zu erwartenden Verringerung des prozentualen Wirkstoffverlusts, bei den anderen Wirkstoffen sind die Ergebnisse bei beiden Dosierungen ähnlich. Unter zentrallabor.com/apothekenpraxis/kapselherstellung/ finden sich für verschiedene Kapselzubereitungen konkrete Empfehlungen zur Höhe des Wirkstoff-Produktionszuschlags, die durch eine größere Anzahl an untersuchten Proben oder eigene Studien zustande gekommen sind.

Aufgrund der großen Spannweite muss davon ausgegangen werden, dass auch die herstellende Person großen Einfluss auf die resultierenden Ergebnisse zum Wirkstoff- und Masseverlust in der Praxis hat und sich die Verluste bei der Herstellung durch sorgfältiges Arbeiten und lange praktische Erfahrung verringern lassen. Im Allgemeinen untermauern die Daten die generelle Empfehlung von DAC/NRF und ZL, den Wirkstoff-Produktionszuschlag als mindestens 5 Prozent und sicherheitshalber als 10 Prozent anzunehmen.

Auch bei dem aus dem Wirkstoff- und Masseverlust berechneten Quotienten wird der Unterschied zwischen den Wirkstoffen deutlich, während bei ASS der Unterschied zwischen Wirkstoff- und Masseverlust bei etwa Faktor 2 liegt, beträgt der Unterschied bei den 1-mg-Hydrocortison-Kapseln etwa Faktor 5.

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