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Zehn Jahre Genom-Entschlüsselung

13.09.2010
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Von Daniela Biermann / In den 1990er-Jahren gelang es, das menschliche Genom Stück für Stück zu entschlüsseln. Als Triumph der Wissenschaft wurden erste Ergebnisse des Projekts im Jahr 2000 verkündet. Der Wissenszuwachs ist ohne Frage immens. Doch was davon kommt bei den Patienten an?

Das Humane Genomprojekt startete offiziell im Herbst 1990. Wissenschaftler zahlreicher Länder unter der Leitung von Francis Collins beteiligten sich an dem öffentlich finanzierten Versuch, die menschliche DNA Base für Base zu entschlüsseln. Grundlage war der einfache (haploide) Chromosomensatz von sechs Personen verschiedener Ethnien. Anfangs steckte die Technik noch in den Kinderschuhen, die Entschlüsselung war zeitaufwendig und kostete viel Geld. Ab 1995 beteiligten sich auch deutsche Forschungsinstitute.

Richtig Fahrt nahm das Projekt im Mai 1998 auf, als ein Privatunternehmen, Celera Genomics von Craig Venter, verkündete, das menschliche Genom in nur zwei Jahren auf eine gänzlich andere Weise, mithilfe der Schrotschuss-Methode, zu kartieren. Am 26. Juni 2000 verkündete US-Präsident Bill Clinton zusammen mit den Rivalen Craig Venter und Francis Collins die Entschlüsselung des menschlichen Genoms. Clinton sprach von einer »immensen, neuen Macht, zu heilen«.

 

Die Forscher veröffentlichten die Ergeb­nisse schließlich im Februar 2001 in den Fachzeitschriften »Science« und »Na­ture«, allerdings war die Sequenz noch unvollständig. Komplettiert wurde sie im April 2003. Bereits vorab konnten For­schergruppen einzelne Chromoso­men und Gene präsentieren. So startete die medizinische Genomforschung nicht erst mit Abschluss des Humanen Genomprojekts, sondern bereits viel früher (siehe dazu Genom-Entschlüsselung: »Der Nutzen ist gewaltig«). So hilft zum Beispiel das seit 2001 zugelassene Krebsmittel Imatinib gegen eine erhöhte Tyrosinkinase-Aktivität, die durch das sogenannte Philadelphia-Chromosom zustande kommt.

 

Komplexer als gedacht

 

»In den kommenden Jahren werden Ärzte mehr und mehr in der Lage sein, Krankheiten wie Alzheimer, Parkinson, Diabetes und Krebs zu heilen, indem sie die genetischen Wurzeln attackieren«, versprach US-Präsident Clinton im Jahr 2000. Die Ergebnisse kommen jedoch erst nach und nach in der Therapie an. »Die Hoffnung, in kurzer Zeit greifbare Therapien zu bekommen, hat sich als nicht realistisch erwiesen«, sagt Dr. Silke Argo im Gespräch mit der Pharmazeutischen Zeitung. »Das Genom ist wesentlich komplexer als zunächst gedacht. Erst hatten wir nur die Sequenz, jetzt geht es darum, die Funktion zu verstehen.« Die Biologin leitet die Geschäftsstelle des Nationalen Genomforschungsnetzes (NGFN) in Heidelberg. Das NGFN ist gewissermaßen der Nachfolger des Deutschen Humanen Genomprojekts. »Es ist ein riesiges Forschungsnetzwerk, an dem Hunderte von Forschern in ganz Deutschland beteiligt sind und das sehr nachhaltig durch das Bundesministerium für Bildung und Forschung (BMBF) gefördert wird, mit dem Ziel molekulare Mechanismen von Volkskrankheiten aufzuklären«, erklärt Argo. »Die Projekte sind heute viel stärker als früher an der klinischen Anwendung orientiert. Wir wollen vor allem den Transfer von Wissen aus den Instituten und Universitäten bis hin zum angewendeten Produkt erzielen.« Dabei sei aber auch zu bedenken, dass die Entwicklung eines neuen Medikaments oft zehn oder mehr Jahre in Anspruch nehme. Die Zeit der maßgeschneiderten Arzneistoffe breche daher gerade erst an.

 

Weiter in der Entwicklung sind bereits diagnostische Tests, wie die Untersuchung der Brustkrebsgene BRCA1 und BRCA2. Meist sind an einer so komplexen Erkrankung wie Krebs jedoch mehrere Mutationen beteiligt. »Ohne die Genomforschung hätten wir das nie herausgefunden«, ist sich Argo sicher. »Forscher des NGFN haben zum Beispiel eine bestimmte Gensignatur ausgemacht, die eine genauere Prognose bei Neuroblastomen ermöglicht.« Das Gravierende bei diesem Tumor des frühen Kindesalters ist, dass einige Patienten plötzlich von selbst genesen, während andere in relativ kurzer Zeit versterben. »Noch ist der Test keine Routine, er kann aber hoffentlich bald bestimmen, wer durch eine intensive Therapie eine verbesserte Überlebenschance hat«, so Argo.

 

Da Sequenzierungen immer schneller und billiger werden, sei es mittel- bis langfristig möglich, eine individualisierte Therapie für verschiedene Erkrankungen zu finden, so die Hoffnung. »Zum Beispiel betrachten wir mittlerweile gezielt die DNA-Sequenzen von Patienten mit bestimmten Krankheiten, suchen aber auch nach Unterschieden zwischen den einzelnen Menschen, um Muster zu erkennen«, sagt Argo. »Denn wir haben mittlerweile gelernt, dass es nicht DEN Brust- oder Prostatakrebs gibt.«

 

Zahlreiche Forschungsprojekte suchen nun nach krankheits- und personenspezifischen Unterschieden im Genom. Eines ist das International Cancer Genome Consortium, das 50 verschiedene Tumorarten und Subtypen untersucht. Das International HapMap Project und das 1000 Genome Projekt dagegen fahnden gezielt nach Unterschieden zwischen den einzelnen Menschen, auch den sogenannten Single Nucleotide Polymorphisms (SNP). »Denn die SNPs können oft darüber entscheiden, ob wir gesund bleiben oder krank werden«, erklärt Argo.

 

Von der Sequenz zur Funktion

 

Mittlerweile interessieren die Forscher aber nicht mehr nur die Abfolge der Basenpaare und die interindividuellen Unterschiede, sondern auch der Umwelteinfluss auf unser Erbgut, was überhaupt abgelesen und schließlich produziert wird. Hieraus haben die Wissenschaftler schon viele neue Erkenntnisse zu Signalwegen und Krankheitsursachen abgeleitet. Denn ein Gen an sich entfaltet keine Wirkung. Es ist vielmehr der Bauplan für meist ein oder mehrere verschiedene Proteine, die je nach ihrer Menge und dem Expressionsort unterschiedlich auf den Stoffwechsel einwirken. Und genau dort liegt das Potenzial für neue Arzneistoffe.

»Unser Körper hat für viele Vorgänge Parallelwege«, erklärt Argo. »In der Regel ist nämlich nicht nur ein Gen involviert.« Greift ein Medikament zum Beispiel in Weg A ein, kann sich das Gewicht auf Weg B verlagern und so können zum Beispiel Krebszellen »lernen«, die Wirkung des Medikaments zu umgehen. »Durch die funktionelle Genomforschung entdecken wir immer mehr dieser We­ge.« So lassen sich nicht nur Arzneistoffnebenwirkungen erklären, sondern auch neue Targets finden. Denn je ge­nauer wir die Körper- und Krankheitsprozesse verstehen, umso mehr und bessere Eingriffsmöglichkeiten haben wir.

 

Auch der gegenteilige Ansatz ist denkbar: Aus Neben­wirkungen bereits zugelassener Medikamente könnten neue Indikationen abgeleitet werden. Zum Beispiel zeigten Analysen großer Patientengruppen, dass Valproin­säure sich positiv auf manche Krebsarten auswirkt. Das Antiepi­leptikum wirkt als Histondeacetylase-Hemmer und beeinflusst damit das Ablesen der DNA. Das ist jedoch nicht an jeder Stelle im Körper gewünscht. »Wir brauchen daher auch schlaue Vehikel, um eine spezifische Arzneistoffwirkung zu erzielen«, so Argo.

 

Mittlerweile haben Wissenschaftler weltweit bereits Unmengen möglicher neuer Targets gefunden. Das können Krankheitsgene oder aber Signalwege in der Zelle sein. Zum Beispiel HNF1A, ein Gen für einen Wachstumsfaktor, der den Cholesterol-Stoffwechsel beeinflusst. Träger einer bestimmten Variante dieses Gens haben ein erhöhtes Herzinfarktrisiko bereits im frühen Alter. Doch ein potenzielles Target führt nicht automatisch zu einem gut verträglichen und wirksamen Arzneistoff. »Die Zusammenhänge, also die Wirkumgebung dieses Targets, müssen in der Regel noch genauer untersucht werden«, sagt Argo. Was passiert, wenn ich diesen Weg ausschalte? Wird dafür ein anderes Gen vermehrt exprimiert? Was hat das für Folgen? Erst wenn die Wissenschaftler Genaues wissen, können sie einen sicheren Arzneistoff entwickeln.

 

Mit jeder Erkenntnis stellen sich oft viele weitere Fragen. Denn darin sind sich die Wissenschaftler einig: Wer die drei Milliarden Basenpaare lesen kann, hat noch lange nicht die Funktionen des menschlichen Körpers verstanden. Doch die Genom­entschlüsselung legt den Grundstein für die zukünftige medizinische Entwicklung. So schrieb Francis Collins, der mittlerweile Direktor der US-amerikanischen National Instituts of Health ist, vor Kurzem in »Nature«: »Ich wette, dass das Beste noch kommen wird.« /

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