Sextett im August |
 | 31.08.2016 09:23 Uhr |
Von Brigitte M. Gensthaler, Kerstin A. Gräfe, Annette Mende und Sven Siebenand / Sechs neue Arzneistoffe sind Anfang August auf den Markt gekommen. Sie decken die Indikationen Multiple Sklerose, Major Depression, Narkolepsie sowie Darmkrebs und Hepatitis C ab. Zudem ist mit Tasimelteon ein Wirkstoff für Blinde zur Behandlung des sogenannten Nicht-24-Stunden-Schlaf-Wach-Syndroms verfügbar.
Der »neue« Antikörper Daclizumab ist ein alter Bekannter: Von 1999 bis 2009 war der Wirkstoff unter dem Handelsnamen Zenapax® zur Prophylaxe von Abstoßungsreaktionen nach Nierentransplantationen als Teil einer Kombinationstherapie mit Ciclosporin und Corticosteroiden auf dem Markt. Hersteller Roche nahm damals aus kommerziellen Gründen die europäische Zulassung zurück. Jetzt erlebt der Antikörper in der Indikation Multiple Sklerose eine Renaissance.
Foto: iStock/Yuri_Arcurs
<typohead type="1">Daclizumab
Daclizumab (Zinbryta® 150 mg Injektionslösung in einer Fertigspritze/ in einem Fertigpen, Biogen) steht ab August für erwachsene Multiple- Sklerose-Patienten mit schubförmiger Verlaufsform zur Verfügung. Der humanisierte monoklonale Antikörper blockiert hoch spezifisch die CD25-Untereinheit des Interleukin-2-Rezeptors und wirkt damit immunmodulierend. Seine therapeutische Wirkung beruht vermutlich darauf, dass die Blockade des Interleukin-2-Rezeptors einen Anstieg der natürlichen Killerzellen induziert, die ihrerseits das T-Zell-Wachstum deutlich drosseln. T-Zellen nehmen eine Schlüsselrolle bei der Zerstörung der Myelinscheiden und der Entstehung typischer Multiple-Sklerose-Entzündungsherde ein.
Die empfohlene Dosis beträgt 150 mg und wird einmal pro Monat in Oberschenkel, Bauch oder Oberarm injiziert. Hat der Patient eine Dosis vergessen und die letzte vorgesehene Verabreichung ist nicht länger als zwei Wochen her, soll er die Injektion nachholen. Sind bereits mehr als zwei Wochen vergangen, soll die Dosis übersprungen werden und der Patient im ursprünglichen monatlichen Plan bleiben. Die Anwender sollen darin geschult werden, sich die Injektion selbst zu verabreichen. Das Arzneimittel ist im Kühlschrank zu lagern, soll aber bei Injektion Raumtemperatur haben. Ferner sollen die Patienten darauf aufmerksam gemacht werden, dass sie das Arzneimittel nicht anwenden dürfen, wenn die Spritze oder der Pen einen Sprung aufweisen. Gleiches gilt, wenn die Lösung trüb ist, Schwebeteilchen enthält oder nicht farblos bis gelblich ist.
Leberwerte kontrollieren
Unter der Antikörper-Behandlung traten in den klinischen Studien erhöhte Serum-Transaminasen und schwere Leberschädigungen auf. Daher sollen vor Therapiebeginn die Bilirubin- und Serum-Transaminasen-Werte bestimmt werden. Letztere sollen zudem während der Anwendung und bis zu vier Monate nach der letzten Injektion monatlich kontrolliert werden. Nicht empfohlen wird ein Therapiebeginn bei Patienten mit Serum-Transaminasen-Werten von mehr als dem Zweifachen des oberen Normalwerts. Bei Patienten mit bestehender leichter oder mittelschwerer Leberfunktionsstörung oder bei gleichzeitiger Verabreichung anderer hepatotoxischer Arzneimittel sollte der Arzt auf Anzeichen und Symptome einer Leberfunktionsstörung achten. Zinbryta ist zur Behandlung von Patienten mit bestehender schwerer Leberinsuffizienz nicht geeignet.
Bei der Anwendung von Zinbryta wurden teils schwere Hautreaktionen beobachtet, die in der Regel unter einer Behandlung mit topischen oder systemischen Steroiden abklangen. Falls der Ausschlag diffus oder hochentzündlich ist, soll ein Dermatologe aufgesucht werden. Des Weiteren erhöhte Daclizumab in den klinischen Studien die Rate an schwerwiegenden Infektionen. Im Einzelfall kann ein Unterbrechen der Therapie notwendig sein, bis die Infektion abgeklungen ist. Zudem traten unter dem Antikörper vermehrt Colitiden auf. Die betroffenen Patienten sollen an einen Spezialisten überwiesen werden. Zudem soll als Vorsichtsmaßnahme alle drei Monate ein großes Blutbild gemacht werden. Hintergrund sind in den Studien aufgetretene milde bis moderate Lymphopenien.
Mit Vorsicht soll der Antikörper angewendet werden bei Patienten mit vorbestehenden oder aktuellen depressiven Erkrankungen. Die Betroffenen sollen angewiesen werden, jegliche Anzeichen einer neuen oder sich verschlechternden Depression und/oder Suizidgedanken dem behandelnden Arzt mitzuteilen. In einem solchen Fall ist ein Therapieabbruch in Betracht zu ziehen.
Die Impfung mit Lebendimpfstoffen wird während der Behandlung mit Zinbryta und bis zu vier Monate nach Therapieende nicht empfohlen. Zinbryta darf während der Schwangerschaft nur dann angewendet werden, wenn der mögliche Nutzen die potenziellen Risiken für den Fetus rechtfertigt. Falls eine Frau während der Behandlung stillen möchte, sollte der Nutzen des Stillens für das Kind gegen den Nutzen der Therapie für die Frau abgewogen werden.
Avonex überlegen
Die Zulassung beruht auf den Phase-III-Studien SELECT und DECIDE. In SELECT erhielten 621 Patienten mit schubförmiger Verlaufsform 52 Wochen lang entweder 150 mg oder 300 mg Daclizumab oder Placebo, jeweils als subkutane Injektion alle vier Wochen. Zinbryta 150 mg reduzierte im Vergleich zu Placobe die jährliche Schubrate um 54 Prozent. Zudem blieben unter 150-mg-Daclizumab signifikant mehr Patienten schubfrei (80 versus 64 Prozent). Die 300-mg-Dosis lieferte gegenüber der 150-mg-Dosis keinen Zusatznutzen. Die Zulassungsstudie DECIDE untersuchte Wirksamkeit und Sicherheit von Daclizumab im Vergleich zu Interferon β-1a (Avonex®). Die Probanden erhielten im Rahmen der 96- bis 144-wöchigen Anwendung entweder 150 mg Daclizumab subkutan einmal alle vier Wochen (n = 922) oder 30 μg Interferon β-1a intramuskulär einmal wöchentlich (n = 919). Primärer Endpunkt war auch hier die jährliche Schubrate. Am Studienende betrug sie im Zinbryta-Arm 0,22 pro Jahr gegenüber 0,39 pro Jahr im Interferon-Arm, was einer signifikanten Reduktion der jährlichen Schubrate um 45 Prozent entspricht. Zudem reduzierte der Antikörper signifikant das Schubrisiko (73 versus 59 Prozent).
Als häufigste Nebenwirkungen traten Hautreaktionen, ein Anstieg der Leberwerte, Nasopharyngitis, Infektionen der oberen Atemwege, Grippe, gastrointestinale Beschwerden und Depression auf.
>> vorläufige Bewertung: Schrittinnovation
<typohead type="1">Milnacipran
Milnacipran
Ein neuer, aber kein unbekannter Arzneistoff kam im August auf den deutschen Markt. Milnacipran ist seit 1997 als Antidepressivum in Österreich erhältlich (Milnaneurax® Hartkapseln, Neuraxpharm). Zugelassen ist das Medikament zur Behandlung der Major Depression bei Erwachsenen. Die empfohlene Tagesdosis beträgt 100 mg. Sie wird in zwei Gaben aufgeteilt, die der Patient vorzugsweise mit den Mahlzeiten einnehmen soll. Da Milnacipran überwiegend renal eliminiert wird (Halbwertszeit etwa acht Stunden), muss die Tagesdosis bei Patienten mit Niereninsuffizienz angepasst werden. Je nach Kreatinin-Clearance wird sie auf zwei- oder einmal täglich 25 mg reduziert.
Wasserstoff: hellblau
Sauerstoff: rot
Stickstoff: dunkelblau
Grafiken: Wurglics
Wie bei anderen Antidepressiva tritt die Wirkung verzögert ein, meist nach einer bis drei Wochen. Um Absetzphänomene zu vermeiden, soll der Patient die Einnahme des Antidepressivums nicht abrupt stoppen, sondern ausschleichen.
Milnacipran gehört wie Venlafaxin und Duloxetin zu den selektiven Wiederaufnahme-Hemmern von Serotonin und Noradrenalin im synaptischen Spalt (SSNRI). Es hat keine Affinität zu α1-Adreno- oder Histamin-H1-Rezeptoren, zu Dopamin-, Benzodiazepin- und Opioidrezeptoren. Günstig für die Verträglichkeit ist zudem, dass es nicht anticholinerg wirkt. Milnacipran bewirkt am Herzen keine signifikanten Veränderungen bei der Repolarisation oder der kardialen Erregungsleitung. Es beeinträchtigt kognitive Tests nicht und wirkt nur gering sedierend. Bei depressiven Patienten verbessern sich aber Schlafstörungen und die Gesamtschlafzeit wird länger.
Geringes Interaktionspotenzial
Das pharmakokinetische Interaktionspotenzial ist gering, da das Molekül nicht über Cytochrom-P450-Enzyme metabolisiert wird. Der Metabolismus besteht im Wesentlichen aus der Glucuronidierung.
Wegen des geringen Interaktionspotenzials könnten vor allem depressive Patienten mit Polymedikation von Milnacipran profitieren.
Foto: Fotolia/littleny
Wie bei anderen serotonergen Arzneistoffen kann es unter Milnacipran zu einem Serotonin-Syndrom kommen, vor allem bei Kombination mit anderen serotonerg wirksamen Stoffen. Daher ist die gleichzeitige Gabe von irreversiblen MAO-Hemmern wie Tranylcypromin kontraindiziert. Die Kombination mit selektiven MAO-Hemmern wie Moclobemid oder Linezolid wird nicht empfohlen. Vorsicht ist auch geboten bei gleichzeitiger Gabe von oralen Antikoagulanzien und Arzneimitteln, die die Thrombozytenfunktion beeinträchtigen, zum Beispiel nicht steroidale Antirheumatika und Acetylsalicylsäure. In der Stillzeit sowie bei Patienten mit unkontrollierter Hypertonie, schwerer oder instabiler koronarer Herzkrankheit darf Milnacipran keinesfalls eingesetzt werden, da diese Erkrankungen durch einen Anstieg von Blutdruck oder Herzfrequenz beeinträchtigt werden können.
Die häufigsten Nebenwirkungen von Milnacipran sind Übelkeit und Kopfschmerzen. Diese treten meist während der ersten beiden Behandlungswochen auf und klingen zusammen mit der Besserung der depressiven Episode wieder ab. Weitere Nebenwirkungen, über die in der Post-Marketing-Beobachtung berichtet wurde, sind Aufhebung der psychomotorischen Inhibierung mit Suizidrisiko, Stimmungsschwankungen mit manischen Episoden und Reaktivierung von Wahnvorstellungen bei psychotischen Patienten.
Es gab auch Fälle von Überdosierung, wobei der emetische Effekt hoher Dosen das Risiko deutlich begrenzen kann. Bei einer Dosis von 200 mg wurden häufig Übelkeit, übermäßiges Schwitzen und Verstopfung beobachtet. Bei deutlich höheren Dosen kam es zu Erbrechen, Atembeschwerden und Tachykardie. Die Behandlung erfolgt rein symptomatisch; es gibt kein spezifisches Antidot.
>> vorläufige Bewertung: Schrittinnovation
<typohead type="1">Pitolisant
Pitolisant
Die Narkolepsie, eine chronische neurologische Erkrankung, führt zu unkontrollierbaren imperativen Schlafattacken und kann von einer Kataplexie, also einem akuten, reversiblen Verlust des Muskeltonus, begleitet sein. Neben nicht medikamentösen Maßnahmen kommen bislang verschiedene Arzneistoffe zum Einsatz. Zur Behandlung von Hypersomnien verordnen Ärzte häufig Stimulanzien wie Modafinil oder Methylphenidat. Betroffene mit Kataplexien erhalten oft auch ein Antidepressivum wie Clomipramin oder ein SSRI. Ferner besitzt auch das Natriumoxybat-haltige Präparat Xyrem® eine Zulassung zur Behandlung der Narkolepsie mit Kataplexien.
Wasserstoff: hellblau
Sauerstoff: rot
Stickstoff: dunkelblau Chlor: magenta
Laut S3-Leitlinie »Nicht erholsamer Schlaf/Schlafstörungen« der Deutschen Gesellschaft für Schlafforschung und Schlafmedizin ist Natriumoxybat Mittel der zweiten Wahl bei Tagesschläfrigkeit, aber der ersten Wahl, wenn eine Kombination der Symptome Kataplexie, Tagesschläfrigkeit und gestörter Nachtschlaf vorliegt. Mit Pitolisant (Wakix® 4,5 und 18 mg Filmtabletten, Bioprojet Pharma) ist seit August eine weitere Therapieoption auf dem deutschen Markt verfügbar. Es ist bei Erwachsenen zur Behandlung der Narkolepsie mit oder ohne Kataplexie zugelassen.
Modulator am H3-Rezeptor
Der Wirkmechanismus von Pitolisant lässt sich mit der Wirkung auf Histamin-H3-Rezeptoren (H3R), die vor allem im zentralen und peripheren Nervensystem vorhanden sind, erklären. Der H3R ist ein sogenannter spontanaktiver Rezeptor, das heißt, es ist ständig eine Basalaktivität vorhanden, ohne dass ein Agonist an den Rezeptor bindet. Während Agonisten diese Aktivität erhöhen, sind inverse Agonisten in der Lage, die konstitutive Aktivität zu reduzieren und damit einen entgegengesetzten zellulären Effekt auszulösen. Pitolisant wirkt als ein solcher inverser Agonist an H3R. Zudem wirkt die Substanz noch als klassischer H3R-Antagonist.
Wichtig für das Verständnis der pharmakologischen Wirkweise von Pitolisant ist, dass der H3R auf histaminergen Neuronen als präsynaptischer Autorezeptor fungiert. Das heißt, er kontrolliert die Synthese und Freisetzung des endogenen Liganden Histamin. Da eine Aktivierung des Rezeptors einen Hemmeffekt auf die Bildung und Freisetzung hat, führt die Bindung einen Antagonisten/inversen Agonisten infolge des blockierten negativen Feedback-Mechanismus zu einer Stimulierung. Die Folge ist eine vermehrte Histamin-Ausschüttung in den synaptischen Spalt. Es kommt also zu einem stimulierenden Effekt, der sich positiv auf Wachheit und Aufmerksamkeit auswirkt. Abgesehen von histaminergen Neuronen werden H3R zusätzlich auf Neuronen anderer Neurotransmitter als Heterorezeptor exprimiert, sodass Pitolisant damit auch die Freisetzung nicht histaminerger Botenstoffe wie Dopamin, Acetylcholin und Serotonin beeinflusst.
In einer randomisierten Doppelblindstudie mit 94 Patienten wurde Pitolisant mit Placebo und Modafinil (400 mg/d) verglichen. Die Anfangsdosis Pitolisant betrug 9 mg einmal täglich und wurde entsprechend der Wirksamkeit, dem Ansprechen und der Verträglichkeit in Abständen von einer Woche auf 18 beziehungsweise 36 mg/d erhöht. 60 Prozent der Patienten in der Pitolisant-Gruppe erreichten die 36-mg-Dosierung. Um die Wirksamkeit von Pitolisant auf die exzessive Tagesschläfrigkeit zu beurteilen, wurde der Punktwert auf dem Epworth-Test zur Tagesschläfrigkeit (Epworth Sleepiness Scale, ESS) als primäres Wirksamkeitskriterium herangezogen. Nach achtwöchiger Behandlung zeigten die Patienten im Pitolisant-Arm eine Senkung um drei Punkte mehr auf der ESS als jene, die Placebo eingenommen hatten. Im Vergleich zwischen Modafinil und Pitolisant zeigten sich dagegen keine signifikanten Unterschiede.
Pitolisant blockiert den Histamin-3- Autorezeptor, was zu einer vermehrten Ausschüttung von Histamin in den synaptischen Spalt führt. In der Folge kommt es zu einem stimulierenden Effekt, was sich in einer verminderten Schläfrigkeit der Patienten äußert.
Umfangreiche Studien
Eine zweite randomisierte und placebokontrollierte Doppelblindstudie mit 105 Patienten war darauf ausgelegt, die Wirksamkeit von Pitolisant bei Narkolepsie-Patienten mit häufig auftretender Kataplexie nachzuweisen. Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war die Veränderung der durchschnittlichen Anzahl an Kataplexie-Attacken pro Woche zwischen der zweiwöchigen Baseline und dem vierwöchigen Zeitraum mit stabiler Behandlung zum Ende der Studie. Zum Baseline-Zeitpunkt betrug das geometrische Mittel der wöchentlichen Anzahl an Kataplexien in der Placebo- beziehungsweise Pitolisant-Gruppe 7,31 und 9,15. Während des Behandlungszeitraums mit stabiler Dosisgabe verringerte sich bei Patienten, bei denen mindestens eine Kataplexie-Episode aufgetreten war, das geometrische Mittel der wöchentlichen Kataplexie-Rate in der Placebo- und in Pitolisant-Gruppe auf 6,79 beziehungsweise 3,28.
In der ersten Woche der Behandlung beträgt die empfohlene Dosis 9 mg pro Tag. In der zweiten Woche kann die Dosis auf 18 mg pro Tag erhöht oder auf 4,5 mg pro Tag gesenkt werden. In der dritten Woche kann der Arzt sie weiter bis auf eine Höchstdosis von 36 mg pro Tag steigern. Die Patienten sollten die Tagesgesamtdosis als Einzeldosis am Morgen während des Frühstücks einnehmen. Da nur begrenzt Daten zur Langzeitwirksamkeit vorliegen, sollte der Arzt regelmäßig überprüfen, ob die Behandlung weiterhin wirksam ist. Bei Patienten mit mittelschwerer Leberfunktionsstörung oder Nierenproblemen sollte er beachten, dass die Höchstdosis 18 mg pro Tag beträgt. Bei Patienten mit schweren Leberfunktionsstörungen und in der Stillzeit ist Pitolisant kontraindiziert.
Auffälligstes Merkmal der Narkolepsie ist die Tagesschläfrigkeit. In schweren Fällen kann es zu jeder Tageszeit zu Einschlafattacken kommen.
Foto: Fotolia/nandyphotos
In der Fachinformation sind weitere Situationen genannt, in denen der neue Wirkstoff nur mit Vorsicht zum Einsatz kommen sollte. Dazu zählen unter anderem das Vorliegen einer psychiatrischen Erkrankung wie schwere Angststörung oder schwere Depression mit Suizidneigung. Ebenso gehören das Vorliegen einer Ernährungsstörung (schwere Adipositas/schwere Anorexie) und eine schwere Epilepsie dazu. Im Zusammenhang mit der Anwendung von Pitolisant wurde auch über Magenerkrankungen berichtet. Deshalb sollte das Arzneimittel bei Patienten mit säurebedingten Magenerkrankungen oder bei gleichzeitiger Anwendung von magenreizenden Arzneimitteln wie Corticoiden oder NSAR nur mit Vorsicht angewendet werden.
Frauen im gebärfähigen Alter müssen während und mindestens bis zu 21 Tagen nach der Behandlung eine zuverlässige Verhütungsmethode anwenden. Da Pitolisant die Wirksamkeit von hormonellen Kontrazeptiva reduzieren kann, müssen sie in diesem Fall eine alternative Verhütungsmethode anwenden.
In Sachen Wechselwirkungen ist ferner zu beachten, dass die Kombination von Pitolisant und Substraten von CYP3A4 mit einer geringen therapeutischen Breite vermieden werden sollte. Auch können CYP3A4-Induktoren dazu führen, dass die Wirksamkeit von Pitolisant reduziert ist, CYP2D6-Inhibitoren können den Wirkspiegel dagegen erhöhen.
Zu beachten ist weiterhin, dass tri- oder tetrazyklische Antidepressiva die Wirksamkeit von Pitolisant beeinträchtigen können, da sie eine Histamin- H1-Rezeptzor-antagonistische Wirkung aufweisen und möglicherweise die Wirkung von endogenem Histamin, das aufgrund der Behandlung im Gehirn ausgeschüttet wird, aufheben. Ferner können H1-Rezeptor-Antagonisten, die die Blut-Hirn-Schranke überwinden, etwa Diphenhydramin, die Wirksamkeit von Pitolisant beeinträchtigen. Bei die QT-Zeit verlängernden Stoffen oder Substanzen, die bekanntermaßen das Risiko für Repolarisationsstörungen erhöhen, sollte eine Kombination mit Pitolisant nur unter sorgfältiger Überwachung stattfinden.
Die häufigsten im Zusammenhang mit Pitolisant gemeldeten unerwünschten Arzneimittelwirkungen sind Schlaflosigkeit (8 Prozent), Kopfschmerzen (8 Prozent), Übelkeit (5 Prozent), Angst (2 Prozent) und Reizbarkeit (2 Prozent). Schwere, jedoch seltene Nebenwirkungen sind abnormaler Gewichtsverlust und Spontanabort. Pitolisant sollte bei Schwangeren nicht zum Einsatz kommen, es sei denn, der mögliche Nutzen überwiegt das potenzielle Risiko für den Fetus.
>> vorläufige Bewertung: Sprunginnovation
<typohead type="1">Tasimelteon
Foto: Fotolia/Dan Race
Blinde können ein gestörtes Schlafmuster haben, da bei bei ihnen das Tageslicht nicht als Taktgeber für die innere Uhr fungiert.Bei völlig blinden Menschen kann es sein, dass das Schlafmuster nicht mit dem Tag-Nacht-Rhythmus synchronisiert ist und einem längeren Zyklus als dem 24-Stunden-Standard folgt. Mediziner sprechen vom Nicht-24-Stunden-Schlaf-Wach-Syndrom (kurz Non-24 oder auch hypernykthemerales Syndrom). Betroffene schlafen dann zu untypischen Zeiten. Der Grund dafür ist, dass Tageslicht ein wichtiger Taktgeber für die innere Uhr ist, der blinden Menschen fehlt. Dann können die fotosensitiven Ganglienzellen der Netzhaut über den Sehnerv keine Signale an den Hypothalamus senden. Das Hormon Melatonin spielt bei der Koordination des Schlaf-Wach-Rhythmus eine wichtige Rolle. Bei normaler Wahrnehmung der Lichtverhältnisse wird das Hormon in den Stunden der Dunkelheit produziert und wirkt schlaffördernd, indem es im Gehirn an Melatonin-Rezeptoren bindet. Bei völlig blinden Menschen ist dieser Vorgang gestört. Tasimelteon (Hetlioz® 20 mg Hartkapseln, Vanda Pharmaceuticals) fungiert als dualer Melatonin-Rezeptor-Agonist mit selektiver agonistischer Aktivität an MT1- sowie MT2-Rezeptoren. Von diesen Rezeptoren wird angenommen, dass sie an der Kontrolle des circadianen Rhythmus beteiligt sind.
Geringe Ansprechrate
Tasimelteon
In einer randomisierten Studie mit 84 blinden Patienten mit Non-24 erhielt eine Gruppe eine Stunde vor dem Zubettgehen täglich 20 mg Tasimelteon, die andere Placebo. Hauptindikator für die Wirksamkeit war der Prozentsatz von Patienten, bei denen eine Synchronisation mit dem 24-Stunden-Zyklus gelang. Rund 20 Prozent der Patienten unter Tasimelteon konnten sich nach einmonatiger Behandlung an den 24-Stunden-Zyklus anpassen, unter Placebo gelang das nur einem Patienten. Bessere Ergebnisse wurden in einer Untergruppe von Patienten nach siebenmonatiger Behandlung erzielt, was darauf hindeutet, dass das Ansprechen der Patienten Wochen oder Monate dauern kann. Nach sieben Monaten waren knapp 60 Prozent der Patienten unter Tasimelteon synchronisiert.
Wasserstoff: hellblau
Sauerstoff: rot
Stickstoff: dunkelblau
Eine zweite randomisierte Studie zeigte, dass für die Aufrechterhaltung der Synchronisation bei der Behandlung dauerhaft eine tägliche Tasimelteon-Einnahme erforderlich ist. Von 20 Patienten, die in einer Einleitungsphase auf den neuen Wirkstoff angesprochen hatten, erhielt eine Hälfte für weitere acht Wochen Tasimelteon, die andere setzte die Behandlung mit Placebo fort. Neun von zehn Patienten in der Verum-Gruppe waren nach dieser Studie weiterhin an den 24-Stunden-Rhythmus synchronisiert. Bei den Patienten, die auf Placebo umgestellt worden waren, waren es nur noch zwei von zehn Patienten. Auch der Ausschuss für Humanarzneimittel (CHMP) der europäischen Zulassungsbehörde EMA geht auf die Tatsache ein, dass nur etwa 20 Prozent der Patienten von einer Behandlung mit Hetlioz profitieren. Dieses mäßige Ansprechen sei aber angesichts fehlender zugelassener Therapien für das Non-24 trotzdem als wichtig zu erachten. Ärzte sollten nach einigen Behandlungsmonaten kontrollieren, ob und wie die Patienten auf Tasimelteon ansprechen.
Zur Dauereinnahme vorgesehen
Das Orphan Drug ist für eine Langzeitanwendung vorgesehen. Die empfohlene Dosis beträgt eine 20-mg-Kapsel pro Tag. Patienten sollten diese eine Stunde vor dem Schlafengehen schlucken. Nach der Einnahme sollten die Patienten ihre Aktivitäten auf die Vorbereitung des Zubettgehens beschränken. Hetlioz soll ohne Nahrung eingenommen werden. Nach einem fettreichen Essen sollen die Patienten mindestens zwei Stunden warten, bis sie die Kapsel schlucken. Wenn Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung den neuen Wirkstoff erhalten, ist Vorsicht geboten.
Die gemeinsame Einnahme mit starken CYP1A2-Hemmern wie Fluvoxamin kann die Tasimelteon-Exposition deutlich erhöhen und das Risiko für Nebenwirkungen erhöhen. Auch vor der Kombination des Wirkstoffs mit CYP3A4-Induktoren wie Rifampicin wird gewarnt, da dies eine deutlich geringere Arzneistoff-Exposition und damit verminderte Wirksamkeit von Hetlioz zur Folge haben kann. Vorsicht ist zudem geboten bei Anwendung von Tasimelteon gemeinsam mit Omeprazol oder anderen starken CYP2C19-Inhibitoren, da deren Potenzial, die Tasimelteon-Exposition zu erhöhen, bislang nicht untersucht wurde.
Die häufigsten Nebenwirkungen in Studien waren Kopfschmerzen, Schläfrigkeit, Übelkeit und Schwindel. Aus Vorsichtsgründen soll die Anwendung von Tasimelteon während der Schwangerschaft vermieden werden. In der Stillzeit muss entschieden werden, ob das Stillen zu unterbrechen ist oder ob auf die Behandlung mit Tasimelteon verzichtet werden soll beziehungsweise diese zu unterbrechen ist. Dabei sind sowohl der Nutzen des Stillens für das Kind als auch der Nutzen der Therapie für die Frau zu berücksichtigen.
>> vorläufige Bewertung: Schrittinnovation
<typohead type="1">Tipiracil
Mitte August kam ein neues Arzneimittel für Patienten mit metastasiertem kolorektalem Karzinom auf den deutschen Markt. Die Kombination aus Trifluridin und Tipiracil (Lonsurf® Filmtabletten, Servier) ist eine Option, wenn die verfügbaren Therapien ausgeschöpft sind oder nicht infrage kommen.
Foto: Fotolia/Aldecastudio
Das peroral bioverfügbare Zytostatikum ist zugelassen für erwachsene Krebspatienten, die bereits viele Medikamente bekommen haben, darunter Fluoropyrimidin-, Oxaliplatin- und Irinotecan-basierte Chemotherapien sowie zielgerichtete Therapeutika wie Anti-VEGF- und Anti-EGFR-Substanzen.
Die Medikation wird nach Körperoberfläche dosiert; die Fachinformation enthält dazu eine ausführliche Tabelle. Die Anfangsdosis beträgt 35 mg Trifluridin/m2 zweimal täglich an den Tagen 1 bis 5 und an den Tagen 8 bis 12 in einem 28-Tage-Zyklus. Maximal darf der Patient 80 mg Trifluridin pro Dosis einnehmen. Je nach Verträglichkeit kann eine Dosisreduktion nötig sein, wobei die Minimaldosis zweimal täglich 20 mg/m2 beträgt. Nach einer Dosisreduktion darf diese nicht mehr gesteigert werden. Der Patient nimmt die Tabletten mit einem Glas Wasser innerhalb von einer Stunde nach einer Mahlzeit morgens und abends ein.
Die Anwendung bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung sowie mit mäßiger bis schwerer Leberinsuffizienz wird nicht empfohlen. Während der Schwangerschaft darf Lonsurf nicht angewendet werden. Frauen im gebärfähigen Alter müssen während der Therapie und bis zu sechs Monate nach deren Ende sehr sorgfältig verhüten, wenn sie oder ihr Partner das Medikament bekommen. In Tierversuchen konnte Trifluridin den Fetus schädigen.
Kombinationspartner hemmt Abbau
Tipiracil
Lonsurf enthält zwei wirksame Stoffe. Trifluridin (FTD) ist ein Thymidin-basiertes Nukleosid-Analogon, das in der Tumorzelle durch das Enzym Thymidin-Kinase phosphoryliert und letztlich direkt in die DNA eingebaut wird. Hierdurch wird die Zellproliferation gestört. FTD wird im Blut jedoch rasch durch die Thymidin-Phosphorylase abgebaut und unterliegt einem hohen First-pass-Effekt. Daher wurde es bislang nicht peroral eingesetzt. Der Kombipartner Tipiracil hemmt das Enzym und verhindert so den Abbau von FTD. In pharmakokinetischen Studien war nach Einmalgabe des Kombipräparats die FTD-Konzentration (AUC) 37-fach größer und die Spitzenspiegel (Cmax) 22-fach höher als nach Gabe von FTD alleine.
Wasserstoff: hellblau
Sauerstoff: rot
Stickstoff: dunkelblau
Chlor: magenta
In der randomisierten doppelblinden Phase-III-Studie RECOURSE wurde Trifluridin/Tipiracil mit Placebo, jeweils zusammen mit der bestmöglichen supportiven Therapie, bei 800 Patienten mit vorbehandeltem metastasiertem Kolorektalkarzinom geprüft. Primärer Endpunkt war das Gesamtüberleben (overall survival, OS). Die Kombination verlängerte das mittlere OS um zwei Monate (7,2 versus 5,2 Monate) und verbesserte die Einjahres-Überlebensrate (27,1 versus 16,6 Prozent). Das mediane progressionsfreie Überleben lag bei 2,0 versus 1,7 Monaten. Der Überlebensvorteil war statistisch signifikant und klinisch relevant, heißt es in der Fachinformation.
Die häufigsten Nebenwirkungen waren Neutropenie (54 Prozent der Patienten), Übelkeit, Ermüdung, Anämie und Leukopenie (alle bei mehr als 30 Prozent). Sehr häufig waren auch Appetitmangel, Erbrechen und Durchfall. Infektionen waren in der Lonsurf-Gruppe häufiger als unter Placebo.
>> vorläufige Bewertung: Schrittinnovation
<typohead type="1">Velpatasvir
Mit Velpatasvir kam im August ein weiterer Wirkstoff zur Behandlung von Patienten mit chronischer Hepatitis-C-Virus (HCV)-Infektion auf den Markt. Er ist in Epclusa® von Gilead in fixer Kombination mit Sofosbuvir enthalten. Die Dosis beträgt 400 mg Sofosbuvir und 100 mg Velpatasvir pro Filmtablette, die Packungsgröße 28 Stück.
Velpatasvir
Epclusa ist zur Therapie von Patienten mit HCV-Infektion jedes Genotyps zugelassen. Die übliche Dosierung beträgt eine Tablette täglich über zwölf Wochen. Abhängig vom HCV-Genotyp und davon, ob der Patient an einer kompensierten oder dekompensierten Zirrhose leidet, kann zusätzlich Ribavirin gegeben werden. Hat der Patient zuvor bereits erfolglos eine Therapie mit einem gegen das NS5A-Protein gerichteten Wirkstoff erhalten, kann eine Behandlung mit Epclusa plus Ribavirin über 24 Wochen erwogen werden.
Die Filmtablette wird unabhängig von den Mahlzeiten im Ganzen geschluckt. Erbricht der Patient innerhalb von drei Stunden nach der Einnahme, soll er eine zusätzliche Filmtablette einnehmen; liegt die Einnahme bereits länger zurück, nicht.
Wasserstoff: hellblau
Sauerstoff: rot
Stickstoff: dunkelblau
Hat der Patient eine Dosis ausgelassen, soll er die Einnahme so bald wie möglich nachholen, jedoch nicht mehr, wenn der vorgesehene Einnahmezeitpunkt bereits länger als 18 Stunden zurückliegt. Dann soll der Patient die Anwendung mit der nächsten folgenden Einnahme ganz normal fortsetzen, ohne dabei etwa die doppelte Dosis einzunehmen.
Doppelte Hemmung der Virusreplikation
Velpatasvir ist ein Hemmer des NS5A-Proteins, das an der Replikation von HCV beteiligt ist und auch für den Zusammenbau von HCV-Virionen gebraucht wird. Sofosbuvir hemmt die RNA-abhängige RNA-Polymerase NS5B des HCV, die ebenfalls für die Virusreplikation erforderlich ist. Die Kombination aus beiden Wirkstoffen legt somit die Vermehrung der Viren auf zwei verschiedenen Schienen lahm. Das macht es dem Erreger schwer, Resistenzen gegen Epclusa zu entwickeln, wie Versuche mit Zellkulturen, aber auch klinische Studien zeigen.
Verschiedene Stadien
Das Studienprogramm, das zur Zulassung von Epclusa führte, umfasste die Studien ASTRAL-1 bis -4, in denen das neue Medikament an Patienten mit verschiedenen Genotypen und mit unterschiedlichem Zustand der Leber – keine, kompensierte oder dekompensierte Zirrhose – getestet wurde. Vergleichspartner waren entweder Placebo, Sofosbuvir plus Ribavirin oder Epclusa plus Ribavirin. Insgesamt wurden im ASTRAL-Studienprogramm 1302 Patienten mit Epclusa behandelt.
Eine Gelbfärbung der Augen zählt zwar zu den möglichen Symptomen einer Hepatitis- Erkrankung, ist aber eher selten.
Foto: iStockphoto/Oktay Ortakcioglu
Das anhaltende virologische Ansprechen (SVR), definiert als HCV-RNA unter der Nachweisgrenze zwölf Wochen nach Behandlungsende, war in allen Studien der primäre Endpunkt. Er wurde in ASTRAL-1 bis -3 signifikant häufiger unter Epclusa erreicht als unter der Vergleichstherapie, die aus Placebo oder Sofosbuvir plus Ribavirin bestand. In ASTRAL-4, an der ausschließlich Patienten mit dekompensierter Zirrhose teilnahmen, erhielten die Probanden Ecplusa über zwölf Wochen entweder allein oder in Kombination mit Ribavirin oder Epclusa allein über 24 Wochen. Die zwölfwöchige Ribavirin-haltige Kombinationstherapie erwies sich dabei als am effektivsten.
Die häufigsten Nebenwirkungen waren Kopfschmerzen, Erschöpfung und Übelkeit. Sie traten unter Epclusa bei mindestens 10 Prozent der Patienten auf. In der Gruppe der mit Placebo behandelten Patienten waren sie allerdings ungefähr genauso häufig. Nur 0,2 Prozent der Probanden setzten Epclusa aufgrund von Nebenwirkungen dauerhaft ab. Schwere unerwünschte Ereignisse wurden bei 3,2 Prozent der Patienten beobachtet.
Interaktionen über CYP-Enzyme
Velpatasvir hemmt die Arzneistofftransporter P-gp, BCRP, OATP1B1 und OATP1B3 und ist ein Substrat von CYP2B6, CYP2C8 und CYP3A4 mit langsamem Umsatz. Daraus ergeben sich mannigfaltige Interaktionen, die in der Fachinformation detailliert aufgelistet sind. Kontraindiziert ist die gleichzeitige Anwendung mit Rifampicin, Rifabutin, Johanniskraut, Carbamazepin, Phenobarbital oder Phenytoin. Nicht empfohlen wird sie mit Protonenpumpenblockern, Oxcarbazepin, Modafinil und Efavirenz. Amiodaron soll nur dann zusammen mit Epclusa angewendet werden, wenn keine Alternative möglich ist. Dann sind die Patienten engmaschig auf Symptome einer Bradykardie zu überwachen. Das gilt wegen der langen Halbwertszeit des Amiodarons auch, wenn dieses in den vorangegangenen Monaten abgesetzt wurde. Auch bei gleichzeitiger Anwendung mit Digoxin müssen die Patienten engmaschig überwacht werden.
Nicht empfohlen wird die Anwendung von Epclusa in Schwangerschaft und Stillzeit. Die Sicherheit bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung oder mit Leberzirrhose der CPT-Klasse C sowie bei Kindern und Jugendlichen ist nicht untersucht.
>> vorläufige Bewertung: Schrittinnovation
Fünf Schritte bis zum Sprung
Sechs Neulinge pro Monat sind eine ganze Menge. Neben der Quantität stimmt auch die Qualität. Insgesamt lassen sich fünf Arzneistoffe bei den Schrittinnovationen einordnen. So zum Beispiel Velpatasvir: Betrachtet man nur den Wirkmechanismus, dann ist der Wirkstoff nichts anderes als ein weiterer NS5A-Inhibitor. Allerdings ist Epclusa®, die neue Fixkombination aus Velpatasvir und Sofosbuvir, das erste pangenotypisch wirksame, einmal täglich einzunehmende Single-Tablet-Regime in der Behandlung der chronischen Hepatitis-C-Infektion.
Auch Milnacipran zeigt keine neuen Wege in der Therapie der Depression auf. Es gehört wie Venlafaxin und Duloxetin zu den selektiven Serotonin- und Noradrenalin-Wiederaufnahmehemmern. Im Gegensatz zu anderen Antidepressiva wird Milnacipran aber ohne Beteiligung des Cytochrom-P450-Systems ausgeschieden. Der Wirkstoff beeinflusst zudem nicht den Metabolismus und die Elimination anderer Substanzen und hat keinerlei inhibitorische oder induzierende Eigenschaften. In Sachen Interaktionen ist die Substanz damit leichter handhabbar als andere Antidepressiva und bietet in dieser Hinsicht möglicherweise einen Vorteil. Damit lässt sich die Einstufung des in anderen Ländern schon lange verfügbaren Antidepressivums als Schrittinnovation rechtfertigen.
Ebenso verhält es sich mit zwei anderen alten Bekannten: Daclizumab und Trifluridin. Der Antikörper Daclizumab war bis vor einigen Jahren noch zur Prophylaxe von Abstoßungsreaktionen nach Nierentransplantationen auf dem Markt. Nun erfolgt das Comeback als MS-Medikament. Die Studienergebnisse sind gut, auch im Vergleich zu Interferon β-1a. Zudem muss Daclizumab nur einmal monatlich injiziert werden. Allerdings kann die Behandlung mit Nebenwirkungen auf die Leber und einem erhöhten Risiko für Infektionen verbunden sein.
Schon lange weiß man, dass Trifluridin eine Antitumor-Aktivität besitzt. Allerdings wurde die Entwicklung als Zytostatikum gestoppt, da bei den erforderlichen Dosen die Toxizität zu groß war. Durch Hinzunahme von Tipiracil als Kombinationspartner in Lonsurf® lässt sich dieses Problem in den Griff bekommen, sodass nun erstmals ein oral verfügbares Arzneimittel mit Trifluridin verfügbar ist. Nebenwirkungen sind auch hier nicht ausgeschlossen, nun hat die Toxizität aber ein akzeptables Ausmaß. Lonsurf stellt dann eine Option bei Darmkrebs dar, wenn die verfügbaren Therapien ausgeschöpft sind oder nicht infrage kommen.
Die fünfte Schrittinnovation ist Tasimelteon. Das Pharmakon schlägt den Studien zufolge nur bei jedem fünften Patienten an und sein Wirkmechanismus, ein Agonismus an Melatonin-Rezeptoren, ist bereits von anderen Medikamenten bekannt. Positiv ist aber, dass mit Tasimelteon nun erstmals ein zur Behandlung des Nicht-24-Stunden-Schlaf-Wach-Syndroms zugelassener Wirkstoff zur Verfügung steht und Patienten so nicht von vorneherein auf Off-Label-Therapien angewiesen sind.
Das Beste zum Schluss: Mit Pitolisant gibt es erstmals einen Wirkstoff, der am Histamin-3-Rezeptor angreift. Schon wegen des neuen Wirkmechanismus kann man Pitolisant als Sprunginnovation bezeichnen. Hinzu kommt, dass der Arzneistoff bei der Behandlung von Narkolepsie-Patienten die Tagesschläfrigkeit ebenso erfolgreich reduzierte wie das Stimulans Modafinil. Zudem sank im Vergleich zu Placebo auch die Rate an wöchentlichen Kataplexien.
Sven Siebenand, stellvertretender Chefredakteur
