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Umweltpharmazie

Wissen und Wissenslücken

26.07.2013  10:39 Uhr

Von Annette Mende, Uppsala / Viele Arzneistoffe und ihre Abbauprodukte werden in der Kläranlage nicht vollständig aus dem Abwasser gefiltert. In niedrigen Konzentrationen sind sie daher mittlerweile in nahezu jedem Gewässer zu finden. Darüber, welche Folgen das auf Dauer für ein Ökosystem hat, weiß man noch erschreckend wenig.

Arzneistoffe in der Umwelt – bei diesem Stichwort denken viele zunächst an die Verweiblichung von Fischen durch weibliche Geschlechtshormone im Wasser. In der Tat war eine 2007 von kanadischen Forschern im Fachjournal »PNAS« veröffentlichte Untersuchung ein besonders drastisches Beispiel für den Schaden, den Humanarzneimittel bereits in niedrigsten Konzentrationen in der Umwelt anrichten können: Die Exposition von nur 5 bis 6 ng/l 17-α-Ethinylestradiol (EE2) in einem Versuchs-See störte die Geschlechtsreifung männlicher Tiere der Fischart Pimephales promelas so nachhaltig, dass die Art innerhalb von drei Jahren in dem See nahezu ausgerottet war (doi: 10.1073/pnas.0609568104).

Mysteriöses Geiersterben

 

Ein weiteres Beispiel für die massive Beeinflussung eines Ökosystems durch einen Arzneistoff ist der Fall des Bengalgeiers (Gyps bengalensis) in Indien und Pakistan. Dieser war früher die häufigste Greifvogelart auf dem indischen Subkontinent, bis die Population in den 1990er-Jahren um mehr als 95 Prozent einbrach. Als Grund dafür machte ein Forscherteam in »Nature« schließlich Nierenversagen durch das Antirheumatikum Diclofenac aus (doi: 10.1038/ nature02317). Die Vögel nahmen die Substanz auf, wenn sie zuvor mit Diclofenac behandelte, verendete Kühe fraßen. Kuhkadaver liegen in Indien häufig auf der Straße, da die Tiere den Hindus heilig sind und nicht weggeräumt werden, wenn sie gestorben sind. Infolge des Geiersterbens vermehrten sich Ratten und verwilderte Hunde, weil sie mehr zu fressen hatten, und es kam zu einem starken Anstieg der Tollwutfälle bei Menschen.

Wie lassen sich solche Fälle künftig verhindern? »Auf diese Frage gibt es keine einfache Antwort«, sagte Dr. Thomas Backhaus, Professor für Ökotoxikologie an der Universität Göteborg, auf einer Fachkonferenz der European Federation for Pharmaceutical Sciences (EUFEPS) in Uppsala. Um zu erläutern, wie sich potenzielle Gefahren durch Arzneistoff-Rückstände in der Umwelt erkennen beziehungsweise quantifizieren lassen – und wie groß die Unwägbarkeiten dabei sind – bediente er sich eines Zitats des ehemaligen US-Verteidigungsministers Donald Rumsfeld. Dieser differenzierte 2002 in einer Pressekonferenz zwischen »known knowns«, also bekanntem Wissen, »known unknowns«, bekannten Wissenslücken, und »unknown unknowns«, also bislang unbekannten Wissensdefiziten.

 

Toxizitätsprüfung hat Lücken

 

Bezogen auf die Umweltpharmazie sind known knowns Erkenntnisse, die nur auf den ersten Blick banal sind. »Toxische Substanzen sind toxisch. Diese Eigenschaft verlieren sie nicht, wenn sie aus dem Labor in die Umwelt gelangen«, nannte Backhaus ein Beispiel. Antibiotika, Antimykotika und antiparasitäre Mittel wirken selbstverständlich auch in der Umwelt auf Bakterien, Pilze beziehungsweise Insekten toxisch. Ihr ökotoxikologisches Risiko­potenzial sollte daher bevorzugt anhand entsprechender Zielorganismen beurteilt werden.

 

Das geschieht momentan jedoch nicht immer: Laut EU-Richtlinie müssen neue Arzneistoffe auf ihre Toxizität gegen Algen, Wasserflöhe (Daphnien) und Fische sowie in gewissem Umfang gegen Bakterien getestet werden. »Pilze spielen dabei aber keine Rolle. Neue Arzneistoffe werden also auf ihre Wirkung auf Pilze nicht getestet, selbst wenn sie dafür entwickelt wurden, Pilze zu töten«, erklärte Backhaus.

 

Eine weitere bekannte Tatsache ist, dass die allermeisten Arzneistoffe akut nur sehr wenig toxisch sind. Beim Menschen, der ihnen normalerweise nur vorübergehend ausgesetzt ist, haben sie eine geringe Toxizität. In der Umwelt verweilen Arzneistoffe dagegen in der Regel sehr viel länger. Für neu zugelassene Humanarzneimittel schreibt die EU daher auch eine chronische Toxizitätsprüfung vor. Für Präparate, die schon seit längerer Zeit auf dem Markt sind, fehlen entsprechende Daten jedoch meist.

 

Lässt sich somit schon aus den known knowns erheblicher Forschungsbedarf ableiten, wird die Größe der Wissenslücke noch offensichtlicher, wenn es um die known unknowns geht. »Um zu begreifen, wie groß unser Wissensdefizit über die Umwelteffekte von Arzneimitteln ist, müssen wir zunächst einmal anerkennen, dass Ökotoxikologie und Toxikologie zwei grundverschiedene Disziplinen sind«, so Backhaus. Denn neben Beispielen wie der Verweiblichung von Fischen und dem Nierenversagen von Geiern, in denen der Wirkmechanismus dem beim Menschen zumindest ähnelt, gibt es auch Fälle, in denen Arzneistoffe auf Umwelt-Organismen völlig anders wirken als auf den Menschen.

 

So hat etwa der Betablocker Pro­pranolol auf Algen eine sehr viel höhere Toxizität, als man theoretisch vermutete. Algen haben keine β-Rezeptoren; die Zielstruktur, an der die Substanz beim Menschen angreift, ist also nicht vorhanden. Man ging daher von einer relativ geringen, unspezifischen Toxizität aus, bis Tests ergaben, dass Propranolol deutlich stärker auf Algen wirkt als gedacht. »Dahinter muss ein anderer Wirkmechanismus stecken, den wir noch nicht kennen«, sagte Backhaus. Er selbst fand mit seiner Arbeitsgruppe heraus, dass auch das Antimykotikum Clotrimazol toxisch auf Algen wirkt, und zwar bereits in Konzentrationen, die tatsächlich in der Umwelt zu finden sind (»Aquatic Toxicology«, doi: 10.1016/j.aquatox.2008.11.003).

 

Und die unknown unknowns? Als solche bezeichnete Backhaus vor allem Mischeffekte verschiedener Arzneistoffe auf ein Ökosystem. Deren Folgen abzuschätzen, sei quasi unmöglich. So könnten viele Einzelsubstanzen zusammen unvorhersehbare Effekte haben, selbst wenn ihre Konzentrationen an der unteren Grenze des messbaren Bereichs lägen. Ökopharmakovigilanz und ein lückenloses Postmarketing-Monitoring neuer Substanzen seien daher unabdingbar, um negative Folgen für die Umwelt rechtzeitig zu erkennen beziehungsweise abzuwenden.

 

Noch keine Grenzwerte für Arzneistoffe

 

Das würde allerdings voraussetzen, dass der Nachweis schädlicher Arzneistoff-Konzentrationen in der Umwelt regulatorische Konsequenzen nach sich zieht. Bislang blieben diese jedoch aus. Im vergangenen Jahr schlug die EU-Kommission vor, Diclo­fenac, EE2 und 17-β-Estradiol (E2) als erste pharmakologische Wirkstoffe auf die Liste prioritärer Stoffe der europäischen Wasserrahmenrichtlinie zu setzen. Für dort gelistete Substanzen existieren Höchstgrenzen, die eingehalten werden müssen, damit sich ein Gewässer in chemisch gutem Zustand gemäß der Richtlinie befindet (lesen Sie dazu auch PZ 34/2012).

 

Im April dieses Jahres scheiterte der Vorschlag, unter anderem weil einige EU-Mitgliedstaaten hohe Kosten für die Aufrüstung von Kläranlagen befürchteten. Stattdessen stehen die drei Substanzen jetzt für zunächst zwei Jahre unter besonderer Beobachtung. Es bleibt abzuwarten, ob die EU-Kommission in dieser Zeit die von diesen Wirkstoffen ausgehende Gefahr für die Umwelt eindeutig genug belegen kann, um eine Aufnahme in die Liste prioritärer Stoffe zu rechtfertigen.

 

Verhältnismäßig gute Datenlage

 

Ein solcher Schadensnachweis ist immer schwierig, könnte aber bei EE2, E2 und Diclofenac gelingen, da die öko­toxikologische Datenlage für diese Substanzen verhältnismäßig gut ist. Das trifft bei Weitem nicht auf alle Arzneistoffe in der Umwelt zu, wie die 2011 im Auftrag des Umweltbundesamtes erstellte »Zusammenstellung von Monitoringdaten zu Umweltkonzentrationen von Arzneimitteln« zeigt (www.umweltdaten.de/publikationen/fpdf-l/ 4188.pdf).

 

Demnach wurden in Deutschland und Europa bislang insgesamt 274 Arzneistoffe in der Umwelt nachgewiesen. Nur für 70 davon gab es aber genügend ökotoxikologische Daten, um die Bedeutung der gemessenen Konzentration für die Umwelt zu bewerten. Die Autoren identifizierten 19 Wirkstoffe mit gesicherter und neun mit mangelhafter Daten­lage, »für die aufgrund der gemessenen Umweltkonzentrationen eine Gefährdung des Ökosystems in mindestens einem Gewässerabschnitt in Deutschland befürchtet werden muss«. Die Plätze eins, zwei und vier auf der Liste der Arzneistoffe mit gesicherter Datenlage nahmen EE2, E2 und Diclofenac ein.

Anxiolytika machen Fische mutiger

Nicht nur Hormone, Schmerzmittel und Antibiotika beeinflussen Wasserorganismen, sondern auch Psychopharmaka. Das konnten Forscher der Universität im nordschwedischen Umeå zeigen und im Februar dieses Jahres in einer viel beachteten »Science«-Publikation veröffentlichen (doi: 10.1126/science.1226850). Das Team um Tomas Brodin setzte Flussbarsche (Perca fluviatilis) verschieden hohen Konzentrationen des Anxiolytikums Oxazepam aus. Die Fische wurden dadurch dosisabhängig aktiver und weniger gesellig, das heißt, sie entfernten sich eher von der Gruppe und schwammen in unbekanntes Terrain. Für einen Schwarmfisch wie den Barsch ist so ein Verhalten in freier Wildbahn gefährlich, weil er dadurch leichter Beutegreifern zum Opfer fällt. Zudem erhöhte sich, ebenfalls dosis­abhängig, durch Oxazepam die Fressgeschwindigkeit der Barsche. Da die Nahrung der Fische, das Zooplankton, normalerweise das Algenwachstum in Schach hält, hat auch diese Veränderung in der Natur starke Auswirkungen auf das Ökosystem.

 

Oxazepam ist ein gängiges Psychopharmakon und Sedativum und da­rüber hinaus wirksamer Metabolit mehrerer anderer Benzodiazepine, darunter Diazepam. Klärwerke können Benzodiazepine meist nicht aus dem Abwasser herausfiltern. In einem Screening schwedischer Oberflächengewässer fanden die Forscher daher Oxazepam in einer Konzentration von bis zu 0,73 µg/l. Im Muskelgewebe frei lebender Barsche war der Wirkstoff akkumuliert und bis zu sechsfach höher konzen­triert. Ähnliche Konzentrationen fanden sich auch in den Versuchstieren. Brodin und Kollegen gehen daher davon aus, dass Benzodiazepine das Verhalten frei lebender Fische bereits heute beeinflussen.

Grenzwerte deutlich überschritten

 

Zur Beurteilung des ökotoxikologischen Gefahrenpotenzials gingen die Autoren von den in der Umwelt gemessenen Konzentrationen der diversen Substanzen aus (measured environmental concentration, MEC) und teilten diese durch die Grenzwerte, unterhalb derer man von ihrer Ungefährlichkeit ausgeht (predicted no effect concentra­tion, PNEC). »Kommt dabei beispielsweise ein Quotient von 1000 heraus, bedeutet das, dass man in der Umwelt eine 1000-fach höhere Konzentration des betreffenden Stoffes gefunden hat, als was man als ungefährlich einstuft«, erläuterte Backhaus.

 

In der Untersuchung betrug der MEC/PNEC-Quotient von EE2 3800, der von E2 140 und der von Diclofenac 31. Andere Substanzen mit einem MEC/PNEC-Quotienten größer 1 waren diverse Antibiotika sowie unter anderem Propranolol, Paracetamol und Carb­amazepin. Diese Werte zeigen, dass eine Beeinflussung der Umwelt durch Arzneistoffe tatsächlich stattfindet. Das Ergebnis ist ungewiss. /

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