Pharmazeutische Zeitung online
ZL-Rezeptur-Ringversuche

Qualitätssicherung in der Apotheke

20.07.2010
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Von Holger Latsch / Im Rahmen der seit 2004 durchgeführten bundesweiten Ringversuche werden vom ZL flüssige, halbfeste und feste Rezepturen ihren speziellen Anforderungen entsprechend nach unterschiedlichen Prüfkriterien untersucht. Die aus den Ergebnissen gewonnenen Erkenntnisse können die Apotheken zur Qualitätsverbesserung ihrer selbst hergestellten Rezepturen heranziehen.

Voraussetzung für den erfolgreichen Abschluss eines Ringversuches ist die Erfüllung der Anforderungen aller zertifikatsrelevanten Prüfkriterien. Damit die Rezeptur letztlich diesen Qualitätsanforderungen genügt, muss der Rezeptar bei der Herstellung der Zubereitungen das ein oder andere beachten, was im Folgenden dargestellt werden soll.

 

Unter- oder Überdosierungen basieren häufig auf fehlerhaften Einwaagen, die dann entstehen, wenn der Rezeptar von der Rezepturherstellung abgelenkt ist oder die Einwaage am Display der Waage falsch abliest. Diesen Flüchtigkeitsfehlern kann vorgebeugt werden, wenn die herstellende Person in der Rezeptur verbleibt, um konzentriert arbeiten zu können.

 

Vor Beginn der Herstellung sollte sich der Rezeptar darüber im Klaren sein, wie genau die Einwaage der einzelnen Substanzen erfolgen muss. Orientierungshilfen hierzu gibt das NRF, Kapitel I.2.9, das in Abhängigkeit von der Wägesituation unterschiedliche Obergrenzen für die maximale prozentuale Abweichung bei der Arzneimittelherstellung angibt. Hiernach sollte eine Maximalabweichung von ≤ 1 % angestrebt werden. Die ZL-Rezeptur-Ringversuche haben ergeben, dass bei Wirkstoffmengen bis zu 1,0 g die Verwendung einer Feinwaage empfehlenswert ist. Die Einwaage sollte entweder mithilfe eines Druckers dokumentiert oder durch eine zweite Person gegengecheckt werden.

 

Rezeptursubstanzen, die einen Mindergehalt aufweisen, bedürfen bei der Rezepturherstellung besonderer Beachtung. Beispielhaft zu nennen ist Erythromycin, das gemäß European Pharmacopoeia (Ph. Eur.) einen Wirkstoffgehalt (bezogen auf die wasserfreie Substanz) von 93,0 bis 102,0 Prozent sowie einen Trocknungsverlust bis maximal 6,5 Prozent aufweisen darf. Liegt der Wirkstoffgehalt nur bei 93,5 Prozent und der Trocknungsverlust bei 3,7 Prozent, ist eine Einwaagekorrektur gemäß NRF, Kapitel I.2.1.1. vorzunehmen, da sonst Unterdosierungen beim Wirkstoffgehalt drohen. Dass die Einwaagekorrektur mitunter vergessen wird, zeigt die Abbildung. Am Beispiel von vier Ringversuchs-Rezepturen ist hier dargestellt, in welchem Maße eine Unterdosierung, Überdosierung oder Inhomogenität Ursache für einen fehlerhaften Wirkstoffgehalt sein kann.

 

Wirkstoffverteilung

 

Ebenso große Bedeutung für die Qualität einer Rezeptur besitzt die homogene Wirkstoffverteilung. Da mikronisiertes Clotrimazol zur Agglomeration neigt, ist die Verarbeitung von Clotrimazol zu Suspensionszubereitungen schwieriger als die anderer Substanzen (siehe Abbildung). Aber auch das Einarbeiten von löslichen Wirkstoffen in Cremegrundlagen, wie Harnstoff, kann zu einer inhomogenen Wirkstoffverteilung führen, wenn nicht ein der Herstellung von Suspensionszubereitungen vergleichbares Herstellungsverfahren gewählt wird.

Im Vordergrund steht daher bei der Salben- oder Cremeherstellung mit Fantaschale und Pistill das optimale Anreiben des Wirkstoffs mit einem Teil der Grundlage. Bei der Herstellung mit elektrischen Herstellungssystemen wie TopiTec® oder Unguator® muss sich der Herstellende zu Beginn über die Konsistenz der Grundlage und das Löslichkeitsverhalten des Wirkstoffs in der Grundlage im Klaren sein. Erst dann können mithilfe der Angaben in den Handbüchern oder auf den Homepages der Hersteller unter Berücksichtigung der Ansatzmenge (Krukengröße) die richtigen Systemparameter gewählt werden.

 

Galenische Beschaffenheit

 

Zur Vermeidung von Pulvernestern sollte für die Herstellung mikronisierter Wirkstoff eingesetzt und dieser mit der Grundlage angerieben werden. Bei der Verwendung elektrischer Herstellungssysteme empfiehlt sich meist die zweistufige Herstellung, wobei der Wirkstoff zunächst mit einem Teil Grundlage im Rührsystem »angerieben« und nach Zugabe der restlichen Grundlage erneut gemischt wird.

 

Für Harnstoff-Zubereitungen gilt, nur dann Wasser zur Rezepturherstellung zu verwenden, wenn es in der Rezeptur enthalten ist. Harnstoff kann im Wasseranteil bei Raumtemperatur gelöst und anschließend die Lösung in die Grundlage eingearbeitet werden. Wird eine wasserhaltige Grundlage verwendet, – wie im Falle der Harnstoff-haltigen Ringversuchs-Rezeptur – kann Harnstoff auch direkt in die Grundlage eingearbeitet werden. Bei wasserfreien Grundlagen, muss der Harnstoff als vorzerkleinertes Pulver oder als Harnstoff-Stammverreibung 50 % (NRF S.8.) in die Grundlage eingearbeitet werden.

 

Weist eine Zubereitung eine zu niedrige oder zu hohe Konsistenz auf, kann diese mithilfe der Penetrometrie überprüft werden. Hierbei wird die unterschiedliche Eindringtiefe eines Fallstabes in die Zubereitung beurteilt. Feststellbar sind damit unter anderem Unregelmäßigkeiten bei der Herstellung der Grundlage oder der fertigen Zubereitung sowie Verwechslungen.

 

Rezeptierbarer pH-Bereich

 

Stabilität und Wirksamkeit vieler Rezepturen sind vom pH-Wert abhängig, weshalb es notwendig ist, den für bestimmte Wirkstoffe angegebenen rezeptierbaren pH-Bereich einzuhalten (siehe Tabelle).

Rezeptierbarer pH-Bereich nach Wirkstoffdossiers der Gesellschaft für Dermopharmazie, eine Auswahl

Arzneistoff Rezeptierbarer pH-Bereich
Clotrimazol pH 7-8
Erythromycin pH 8-10 (Suspensionen); pH 8-8,5 (Lösungen)
Betamethason-17-valerat pH 2-5
Clobetasol-17-propionat pH 4-6
Triamcinolonacetonid pH 2-9
Harnstoff pH 4-8

Liegt der pH-Wert außerhalb des rezeptierbaren pH-Bereichs können sich die Wirkstoffe säure- beziehungsweise basenkatalysiert zersetzen, worunter Stabilität und Wirksamkeit der Zubereitung leiden. Auch bei der Konservierung von Salbenzubereitungen ist dies zu beachten. Zum Beispiel besitzt Sorbinsäure ihr Wirkoptimum bei etwa pH 4,5, was für die Kombination mit basischen Arzneistoffen ungeeignet ist. Industriell vorgefertigte, mit Sorbinsäure konservierte Grundlagen, wie Wasserhaltige Hydrophile Salbe DAB, sollten daher für Clotrimazol- oder Erythromycin-Zubereitungen nicht eingesetzt werden. / 

DPhG-Statement zu Magistralrezepturen: Chancen und Herausforderung

Magistrale Rezepturen sind ein wichtiger Baustein im Rahmen einer personalisierten Medizin. Für Apothekerinnen und Apotheker sind »maßgeschneiderte Rezepturen« eine große Chance, sich Tag für Tag als kompetente Heilberufler und unverzichtbare Partner im Gesundheitswesen zu beweisen. Wer diese Chance erkennt, wird die Herausforderung gerne annehmen, bei Rezepturen nur bestmögliche Qualität zu liefern.

 

Trotz etwa 50 000 zugelassener Fertigarzneimittel wurden in Deutschland im Jahr 2009 allein für die Versicherten der Krankenkassen etwa 16 Millionen Rezepturen aufgrund einer ärztlichen Verordnung angefertigt. Mit Magistralrezepturen lassen sich therapeutische Lücken schließen, wenn Fertigarzneimittel nicht ausreichend stabil sind, eine individuelle Dosierung notwendig ist oder wenn Fertigarzneimittel mit einem bestimmten Arzneistoff noch nicht oder nicht mehr zur Verfügung stehen. Schon heute sind individuell in der Apotheke angefertigte Rezepturen ein unverzichtbarer Bestandteil der Arzneimitteltherapie. Ihre Bedeutung wird deutlich zunehmen, denn die personalisierte Medizin der Zukunft braucht maßgeschneiderte Therapeu-­tika.

 

Etwa die Hälfte der verordneten Rezepturen stammt von Dermatologen. Die Rezepturen von Kinderärzten haben einen Anteil von knapp 10 Prozent. Ein Drittel der angefertigten Rezepturen sind die besonders aufwendig herzustellenden sterilen Arzneimittel, vor allem Zytostatika und Ernährungslösungen. Rezepturen können einen hohen Standardisierungsgrad aufweisen wie die Rezepturen des NRF oder frei komponierte sein. In jedem Fall gilt: Die Anfertigung einer Rezeptur ist immer eine ideale ­Gelegenheit, pharmazeutische Fachkompetenz gegenüber Ärzten und Patienten unter Beweis zu stellen. Die Magistralrezeptur ist zudem ein Alleinstellungsmerkmal der öffentlichen Apotheke und der Krankenhausapotheke.

 

Magistrale Rezepturen müssen hinsichtlich der Qualität die gleichen hohen Anforderungen erfüllen, die für Fertigarzneimittel gelten. Die Entwicklung von Rezepturverordnungen zu qualitätsgesicherten Arzneimitteln ist somit eine wichtige Aufgabe und große Herausforderung für Apothekerinnen und Apotheker. Wichtige Schritte sind hier die Fortentwicklung des NRF von einer Rezepturensammlung zu einem Rezepturgesamtkonzept, die Leitlinien der Bundesapothekerkammer (BAK) zur Qualitätssicherung sowie die Rezeptur-Ringversuche des Zentrallaboratoriums Deutscher Apotheker (ZL).

 

Zu Recht empfiehlt die Bundesapothekerkammer (BAK) in ihren Leitlinien, neben geeigneten, regelmäßig durchzuführenden Maßnahmen zur internen Qualitätskontrolle einmal jährlich an einem ZL-Ringversuch (Anmeldefax im Serviceteil dieser Ausgabe) teilzunehmen, um die Qualität individuell hergestellter Rezepturen objektiv prüfen zu lassen. Die DPhG begrüßt ausdrücklich diese »Qualitätsoffensive« der BAK und möchte selbst einen Beitrag dazu leisten: das Juli-Heft der »Pharmazie in unserer Zeit« (4 /2010) widmet sich ausschließlich den verschiedenen Facetten der Magistralrezeptur.

 

Professor Dr. Rolf Daniels, Universität Tübingen

Erika Fink, Präsidentin der Bundesapothekerkammer

Dr. Richard Klämbt, Vorstandsvorsitzender des Zentrallaboratoriums Deutscher Apotheker und Präsident der Apothekerkammer Bremen

Dr. Anke Ritter, Vizepräsidentin der DPhG

Professor Dr. Manfred Schubert- Zsilavecz, DPhG-Präsident

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