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Spezial-Ringversuch

Methoxsalen-Creme zur PUVA-Therapie

Im Spezial-Ringversuch 2018 untersuchte das Zentrallaboratorium Deutscher Apotheker (ZL) die standardisierte Hydrophile Methoxsalen-Creme 0,0006 % (NRF 11.96.). Als schwierig erwies sich die agglomeratfreie Einarbeitung des halbfesten Rezepturkonzentrats in die Cremegrundlage.
Mona Abdel-Tawab
Holger Latsch
Sandra Müller
Ute Müller
Lisa Schlegel
Katharina Schüßler
19.02.2019
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Methoxsalen (8-Methoxypsoralen, 8-MOP) ist ein toxischer und stark photo­sensibilisierender Stoff aus der Gruppe der Furanocumarine. In der Natur kommen Furano­cumarine in der Pflanzenfamilie der Doldenblütler vor. Das pharmazeutisch eingesetzte 8-MOP wird heute jedoch überwiegend synthetisch hergestellt. Die Erhöhung der Lichtempfindlichkeit macht man sich bei der PUVA-Therapie (Psoralen plus UV-A Licht-Bestrahlung) zur Behandlung der Schuppenflechte zunutze.

Auf dem deutschen Markt gibt es derzeit keine halbfesten Fertigarzneimittel mit 8-MOP, weshalb die Herstellung der Cremes stets auf Rezept in Apotheken erfolgt. Die Anfertigung der äußerst niedrig dosierten Zubereitungen erfordert besondere Aufmerksamkeit. Es muss eine sorgfältige Überprüfung der verordneten Dosierung sowie der Berechnung der einzusetzenden Mengen erfolgen. Fehldosierungen können zu starken Verbrennungen der Haut führen. Die therapeutische Konzentration für den hochwirksamen Stoff ist in den Tabellen für die Rezeptur des DAC/NRF mit 0,0006 bis 0,005 Prozent angegeben. Die obere Richtkonzentration von 0,005 Prozent darf nicht überschritten werden. Der rezeptierbare pH-Bereich für das neutral reagierende Methoxsalen liegt zwischen pH 5 und 7.

Rezepturkonzentrat empfehlenswert

Aus Arbeitsschutzgründen und zur Erhöhung der Dosierungsgenauigkeit im Sinne einer leichteren Einwaage der korrekten Wirkstoffmenge empfiehlt das DAC/NRF für die standardisierte Hydrophile Methoxsalen-Creme 0,0006 % (NRF 11.96.) den Einsatz eines Rezepturkonzentrats für den Wirkstoff. Zunächst wird das Konzentrat mit Basiscreme in der Fantaschale unter häufigem Abschaben verrührt, anschließend werden die beiden flüssigen Komponenten hinzugegeben. Alternativ dürfen elektrische Herstellungssysteme genutzt werden. Besondere Lichtschutzmaßnahmen während der Herstellung oder mit Blick auf die Auswahl des Primärpackmittels scheinen entgegen früherer Annahmen nicht notwendig zu sein.

Der Arzneistoff liegt in der Zubereitung vollständig gelöst vor und der pH-Wert der Creme liegt laut DAC/NRF zwischen 5 und 6. Die mikrobielle Stabilität ist durch das enthaltene Propylenglycol gegeben.

An dem Spezial-Ringversuch nahmen 45 Offizin- und Klinikapotheken teil. Prüfkriterien waren Identität, Wirkstoffgehalt und Wirkstoffverteilung, pH-Wert, Partikelgröße, galenische Beschaffenheit (Aussehen), Kennzeichnung nach Art und Menge des Wirkstoffs sowie das verwendete Packmittel. Die Akzeptanzkriterien der einzelnen Parameter sowie die eingesetzten Prüfmethoden sind in der Tabelle aufgeführt.

Der Großteil der Teilnehmer (40 Apotheken) verwendete die industrielle Verreibung Methoxsalen 0,006 % Cordes® RK der Firma Ich­thyol-Gesellschaft Cordes, Hermanni & Co. (GmbH & Co.) KG. Bei all diesen Apotheken entsprachen die Prüfkrite­rien Wirkstoffgehalt und Wirkstoffverteilung den Anforderungen. Die Grundlage des Konzentrats ist eine Basiscreme, die sich jedoch in ihrer Zusammensetzung von der Basiscreme DAC unterscheidet. Sie enthält weniger Wasser als die DAC-Grundlage und zusätzlich 0,1 Prozent hochdisperses Sili­ciumdioxid. Dadurch weist das Konzentrat eine etwas festere Konsistenz auf als die Basiscreme DAC, was ein homogenes Einarbeiten erschwert. Tückisch daran ist, dass dies für die herstellende Person nicht erkennbar ist.

Sichtbare Agglomerate

So wurden denn auch bei den meisten Apotheken, die die Verreibung der Firma Ichthyol verwendet hatten, bei der mikro­skopischen Untersuchung in jeweils bis zu fünf aus der Zubereitung gezogenen Proben große Partikel beziehungsweise Agglomerate der Verreibung gefunden, die das Akzeptanzkriterium einer maximalen Partikelgröße von 180 µm überschritten. Das traf sowohl auf Apotheken zu, die mittels Fantaschale und Pistill hergestellt hatten, als auch auf solche, die ein elektrisches Herstellungsverfahren genutzt hatten. Für eine geringe Teilnehmeranzahl, die mit Rührgeräten mit einem Flügelrührer arbeiteten, fielen die Ergebnisse etwas besser aus.

Bei der Hälfte der Betroffenen waren auch makro­skopisch im Ausstrich Rückstände der Verreibung zu erkennen (Abbildung). Zwar handelt es sich dabei nicht im klassischen Sinn um Wirkstoffpartikel, die auf der Haut gegebenenfalls als »Sandpapiereffekt« spürbar gewesen wären. Dennoch konnte in diesen Fällen kein Zertifikat ausgestellt werden, da eine nicht ausreichende Verteilung des Konzentrats in der Basiscreme zu Dosierungsschwankungen beim Auftragen der Zubereitung führen kann.

Vier Apotheken setzten selbst hergestellte Verreibungen beziehungsweise Stammlösungen ein. Der Wirkstoff ist als Ausgangssubstanz im Handel von den Firmen Audor Pharma GmbH, Caesar & Loretz GmbH (Caelo), Euro OTC Pharma GmbH und Fagron GmbH & Co. KG erhältlich. Die Herstellung aus der pulverförmigen Substanz kann jedoch nicht empfohlen werden. Mit Blick auf die mikroskopische Untersuchung der Partikelgröße und die Prüfung der galenischen Beschaffenheit zeigten sich zwar keine Probleme, aber es kam in allen vier Fällen zu einer

Unter- beziehungsweise Überdosierung und/oder einer ungleichmäßigen Verteilung des Arzneistoffs. Zudem birgt die Verarbeitung des Methox­salens unnötige gesundheitliche Risiken für das pharmazeutische Personal, da die Substanz beim Einatmen sehr giftig und ­potenziell kanzerogen ist.

Eine Apotheke setzte ein ausländisches Fertigarzneimittel ein und erzielte damit ein gutes Ergebnis in allen Prüfpunkten. Es handelte sich um das französische Produkt Meladinine 0,75 pour cent, solution pour application locale der Firma CLS Pharma. Die flüssige Zubereitung enthält neben dem Wirkstoff Aceton, Propylenglycol und Alkohol.

Der mittels Glaselektrode potentiometrisch bestimmte pH-Wert lag bei wenigen Apotheken außerhalb des ­validierten Akzeptanzbereichs. Die Gründe hierfür sind nicht bekannt. Mögliche Ursachen für einen veränderten pH-Wert könnten Verunreinigungen der Herstellungsutensilien wie Rückstände in der Fantaschale oder auch unterschiedliche Qualitäten des eingesetzten gereinigten Wassers sein.

Fazit

Für die Herstellung der Hydrophilen Methoxsalen-Creme 0,0006 % (NRF 11.96.) zur PUVA-Therapie sollte als Ausgangsstoff ausschließlich ein industrielles Rezepturkonzentrat eingesetzt werden. Bei der Einarbeitung dieser meist halbfesten Zubereitung in die Cremegrundlage muss besonders sorgfältig verrieben und häufig abgeschabt werden, damit keine Agglomerate der Verreibung in der Creme zurückbleiben, die zu Dosierungsungenauigkeiten des extrem potenten Arzneistoffs führen können. Außerdem sollte vor der ­Freigabe obligatorisch eine visuelle Kon­trolle eines Cremeausstrichs mittels Glasplatte erfolgen. 

 

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