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Gallensäuren

Viel mehr als nur ­Lösungsvermittler

11.07.2016
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Von Daniel Merk, Julius Pollinger und Manfred Schubert-Zsilavecz / Gallensäuren galten lange nur als Lösungsvermittler für Fette und fettlösliche Vitamine. Heute weiß man, dass sie auch als ­Signalmoleküle agieren und über nukleäre Rezeptoren wirken. ­Zudem sind sie entscheidend an der Regulation des Glucose- und Lipidstoffwechsels beteiligt.

Gallensäuren sind amphiphile Steroide, die in der Leber aus Cholesterol gebildet und über die Gallengänge in den Dünndarm sezerniert werden. Überschüssige Gallenflüssigkeit wird in der Gallenblase konzentriert, gespeichert und bei Bedarf ausgeschüttet. Ursodesoxycholsäure und Cholsäure werden als Arzneistoffe zur Behandlung von Lebererkrankungen eingesetzt. Dies alles ist nicht neu. Für Bewegung in der Hepatologie sorgte die Entdeckung und Erforschung der zwei Gallensäurerezeptoren und -sensoren FXR und TGR5, die für Biosynthese, Transport und Metabolismus von Gallensäuren von Bedeutung sind. Liganden an diesen Rezeptoren könnten neue Behandlungsoptionen eröffnen. Ein Beispiel: Obeticholsäure, ein Derivat der Chenodesoxycholsäure, befindet sich im Zulassungsverfahren für die Behandlung der primären biliären Cholangitis.

 

Kurzer Blick auf die ­Physiologie

Die Leber ist das zentrale Organ für die biogene Synthese von Gallensäuren. Diese entstehen über mehrere Modifikationsschritte aus Cholesterol. Bei der Bildung von Gallensäuren wird das ­Steroidgrundgerüst hydroxyliert und reduziert, die Seitenkette verkürzt und unter Bildung einer Carbonsäurefunktion oxidiert. Gallensäuren werden mit Taurin oder Glycin konjugiert und dem Gallensäurepool hinzugefügt. Nachdem sie in den Gastrointestinaltrakt abgegeben wurden, werden sie im Dünndarm wieder reabsorbiert und nach der Leberpassage erneut dem ­Gallesäurepool hinzugefügt (entero­hepatischer Kreislauf, Abbildung 1). Die tägliche Neuproduktion an Gallensäuren beträgt etwa 600 mg.

 

Das Gallensäure-Recycling führt dazu, dass neben den in der Leber gebildeten Gallensäuren Cholsäure (CA) und Chenodesoxycholsäure (CDA) auch sekundäre Gallensäuren dem Substanzpool hinzugefügt werden. Desoxycholsäure (DCA), Lithocholsäure (LCA) und Ursodesoxycholsäure (UDCA) werden im Darm aus den primären Gallensäuren mithilfe von Darmbakterien gebildet (Abbildung 2).

 

Die Speicherung der Gallenflüssigkeit erfolgt in der Gallenblase. Das birnenförmige Organ von etwa 8 bis 10 cm Länge liegt im Nebenschluss der extrahepatischen Gallenwege und kann etwa 60 ml Volumen speichern, also erheblich weniger als die täglich dorthin geleiteten 150 bis 175 ml Galle aus der Leber. Die Reduktion des Volumens erfolgt über eine Aufkonzentrierung, in deren Folge es zur Bildung von Gallensteinen kommen kann. Etwa drei Viertel der Gallensteine bestehen hauptsächlich aus Cholesterol.

 

Gallensäure-Rezeptoren

Neben ihrer Rolle als Detergenzien zur Solubilisierung fettlöslicher Nahrungsbestandteile und als Endprodukte der metabolischen Cholesterol-Eliminierung haben Gallensäuren essenzielle Funktionen als Signalmoleküle. Derzeit sind zwei Rezeptoren bekannt, über die Gallensäuren ihre eigene Synthese ­sowie Transport und Metabolismus steuern: der nukleäre Farnesoid-X-Rezeptor (FXR) und der membranständige G-Protein-gekoppelte Rezeptor Takeda-G-Proteinrezeptor 5 (TGR5).

 

FX-Rezeptoren finden sich insbesondere in Leber, Darm und Niere, wo sie als von Gallensäuren aktivierte, Ligand-­abhängige Transkriptionsfaktoren die Expression zahlreicher Gene steuern. Hierzu zählen vor allem Gene der Gallen­säurehomöostase wie Enzyme zur Biosynthese, Konjugation und Metabolisierung von Gallensäuren sowie Gallen­säure-Transportproteine. Durch Aktivierung des FXR regulieren Gallensäuren also ihren eigenen Metabolismus, sodass der Rezeptor einen wichtigen negativen Feedback-Mechanismus darstellt. Diesem kommt vor allem in der Leber eine protektive Rolle zu, da FXR die ­Leberzellen auf diese Weise vor hohen toxischen intrazellulären Gallensäurekonzentrationen schützt. Darüber hinaus ist FXR durch die Kontrolle weiterer Gene in die Regulation der Lipid- und Glucoseh­omöostase eingebunden und vermittelt teilweise antientzündliche Effekte. Aufgrund dieser Eigenschaften wird der ­nukleäre Rezeptor aktuell als neues Wirkstofftarget, insbesondere zur Behandlung von Lebererkrankungen, aber auch von Typ-2-Diabetes mellitus und Adipositas klinisch untersucht.

 

Der G-Protein-gekoppelte Gallen­säurerezeptor TGR5 findet sich mem­branständig in zahlreichen Geweben und löst durch Erhöhung intrazellulärer cAMP-Spiegel sehr viele Effekte aus. In der Bauchspeicheldrüse fördert die TGR5-Aktivierung die Insulinausschüttung aus Beta-Zellen und in entero­endokrinen Zellen des Darms die Freisetzung von Glucagon-like peptide 1 (GLP-1). Außerdem steigt nach TGR5-Aktivierung in Muskeln und Fettgewebe der Energieverbrauch, sodass der Re­zeptor ein sehr attraktives Target zur Behandlung von metabolischen Erkrankungen und Adipositas darstellen könnte. Hinzu kommen nephroprotektive und antientzündliche Effekte.

 

Dennoch ist eine zukünftige Rolle von TGR5 als therapeutisches Target derzeit noch nicht abzusehen, da die Aktivierung des Rezeptors über die Sensibilisierung des Ionenkanals TRPA1 zu starkem Juckreiz führt – eine für ­Patienten hoch belastende Nebenwirkung. Außerdem wurden im Tierversuch ungünstige Effekte verschiedener TGR5-Agonisten auf das Herz-Kreislauf-System sowie Leber- und Pankreasschäden beobachtet. Bislang wurde nur ein TGR5-Agonist klinisch untersucht und hat dabei – entgegen aller Erwartungen – enttäuscht.

 

Gallensäuren zur ­Therapie

Ursodesoxycholsäure (Beispiel: Ursofalk® 250 mg Kapseln) ist eine natürliche sekundäre Gallensäure, die in der menschlichen Gallenflüssigkeit nur in geringen Mengen vorliegt. Ursodesoxycholsäure (Abbildung 2) wird therapeutisch eingesetzt:

 

  • zur Auflösung von Gallensteinen, die aus Cholesterol bestehen. Die Gallensteine dürfen auf dem Röntgenbild keine Schatten geben und sollten nicht größer als 15 mm im Durchmesser sein. Außerdem muss die Gallenblase trotz Gallensteinen funktionsfähig sein;
  • zur Behandlung einer Magenschleimhautentzündung infolge des Rückflusses von Gallensäuren (Gallenrefluxgastritis);
  • zur Behandlung der Symptome der ­primär biliären Cholangitis/Zirrhose (PBC, chronische Erkrankung der ­Gallenwege bis hin zur Leberzirrhose) bei Patienten ohne dekompensierte Leber­zirrhose (diffuse chronische Leber­erkrankung, bei der die krankheitsbedingte Minderleistung der ­Leber nicht mehr ausgeglichen werden kann).
     

Cholsäure ist die vorherrschende primäre Gallensäure beim Menschen. Bei Patienten mit einem angeborenen Mangel an 3β-Hydroxy-Δ5-C27-steroid-Oxidoreductase oder Δ4-3-Oxosteroid-5β-Reductase ist die Biosynthese primärer Gallensäuren vermindert oder fehlt ganz. Beide an­geborene Erkrankungen sind äußerst ­selten. Die Prävalenz in ­Europa beträgt etwa drei bis fünf ­Patienten mit 3β-Hydroxy-Δ5-C27-steroid-Oxido­reduc­tase-Mangel je zehn Millionen Einwohnern. Die Prävalenz des Δ4-3-Oxosteroid-5β-Reductase-Mangels liegt Schätzungen zufolge um das Zehnfache niedriger. Unbehandelt kommt es zur ­Bildung nicht physiologischer, cholesta­tischer und hepatotoxischer Gallensäuremetaboliten in der Leber, im Serum und im Urin. Das kann zu Leberfunktionsstörungen und schließlich zum lebens­bedrohlichen Leberversagen führen. Das Orphan-Arzneimittel Orphacol® enthält Cholsäure und ist indiziert bei Erwachsenen und Kindern ab einem Alter von einem Monat, bei ­denen ein angeborener Mangel an diesen Enzymen vorliegt.

 

Ein weiteres und zukunftsträchtiges Einsatzgebiet für Gallensäuren und ihre Analoga stellt die nicht-alkoholische Fettleber dar, für die bislang keine medikamentöse Therapie verfügbar ist.

 

Vorsicht Leberverfettung

 

Die nicht-alkoholische Fettlebererkrankung (NAFLD) umfasst ein Spektrum von Erkrankungen, die durch vermehrte Speicherung von Fetten in der Leber charakterisiert sind. Dazu zählen unter anderem

 

  • die einfache Lebersteatose (nicht-­alkoholische Fettleber, NAFL),
  • die nicht-alkoholische Fettleber-Hepatitis (NASH) und
  • die Fettleber-Zirrhose.

Eine vermehrte Fettspeicherung in der Leber (Steatose) wird definiert als Lipidakkumulation in mehr als 5 Prozent der Hepatozyten. Alle Länder der westlichen Hemisphäre haben eine hohe Prävalenz für die NAFLD. Aktuell liegt die Prävalenz dort zwischen 20 und 30 Prozent, für die NASH zwischen 3 und 16 Prozent. Die meisten asiatischen Länder und Entwicklungsländer haben eine niedrige Prävalenz der NASH (etwa 10 Prozent), was der traditionellen Lebens­weise und Ernährung geschuldet ist. In den Städten liegt der Wert auch in diesen Ländern deutlich höher.

 

Fettlebererkrankungen werden als hepatische Manifestation des metabolischen Syndroms angesehen und sind mittlerweile die häufigste chronische Lebererkrankung in den westlichen Ländern. Bis zu 100 Prozent der Betroffenen sind adipös, bis zu 75 Prozent ­haben Diabetes mellitus Typ 2 und bis zu 90 Prozent eine Lipidstoffwechselstörung. Die NAFLD kann in Europa als endemisch bezeichnet werden und ­belastet das Gesundheitssystem erheblich. Innovative Therapieoptionen sind daher dringend erforderlich.

 

Patienten mit einer blanden Verfettung der Leber (NAFL) zeigen keine oder nur eine sehr gering ausgeprägte Progression. Bei etwa 10 bis 20 Prozent der Betroffenen entwickelt sich jedoch eine nicht-alkoholische Steatohepatitis (NASH), die durch Schädigung der Leberzellen, Entzündungsreaktionen und Fibrose charakterisiert ist. Darüber hinaus haben Fettleber-Patienten ein erhöhtes Risiko für die Entwicklung eines hepatozellulären Karzinoms (HCC), vor allem diejenigen mit einer höhergradigen Fibrose. Zur hepatozellulären Schädigung tragen die Lipotoxizität, Insulinresistenz und oxidativer Stress bei.

 

Mittlerweile ist NASH die Ursache für 10 Prozent aller Lebertransplanta­tionen und liegt damit auf dem dritten Platz hinter Hepatitis C und der alkoholischen Fettleber.

 

Lebensstiländerung als einzige Option

 

Für die NAFLD gibt es keine zielgerichtete Pharmakotherapie. Im Zentrum der aktuellen Behandlungsmöglichkeiten stehen die Gewichtsreduktion und eine nachhaltige Veränderung des Lebensstils.

 

Da die Insulinresistenz eng mit der NASH assoziiert ist, wurden Metformin, Pioglitazon und Vitamin E für diese ­Indikation klinisch geprüft. Angesichts der ernüchternden Studien­ergebnisse wird die Kombination aus Metformin und Pioglitazon nicht für die Therapie einer NASH ohne Diabetes mellitus empfohlen. Die Leitlinie der American Association for the Study of Liver Diseases (AASLD) empfiehlt Vitamin E als Antioxidans bei Patienten mit nicht-diabetischer, histologisch gesicherter NASH.

 

Neue Wirkstoffe in der ­Erprobung

Aktuell befinden sich zahlreiche interessante Entwicklungskandidaten in der klinischen Prüfung, darunter der FXR-Agonist Obeticholsäure (Abbildung 3). Dieser wurde in einer 72-wöchigen Phase-II-Studie (FLINT) bei 283 erwachsenen NASH-Patienten gegen Placebo getestet.

 

Bei 45 Prozent der Patienten der Obeticholsäure-Gruppe hatte sich die Leberhistologie in einem Score signifikant verbessert, gegenüber 21 Prozent unter Placebo. Zudem kam es in der Obeticholsäure-Gruppe zu einer ­signifikanten Verbesserung der Leber­enzym­werte. Unter Verum gaben 10 Prozent der Patienten an, unter leichtem bis starkem Juckreiz zu leiden. Außerdem wurde eine leichte Erhöhung des Gesamt- und des LDL-Cholesterolwerts festgestellt. Bei der vollständigen Ausheilung der Hepatitis wurde in der FLINT-Studie die Signifikanzschwelle knapp verfehlt, was jedoch eventuell dadurch bedingt war, dass bei etwa 30 Patienten pro Gruppe keine zweite Biopsie erfolgte.

 

Obeticholsäure (voraussichtlicher Produktname Ocaliva®) befindet sich derzeit in einer späten Phase der klinischen Entwicklung zur Behandlung der primären biliären Cholangitis (PBC, früher primäre biliäre Zirrhose, primary biliary cirrhosis). Mit einer Zulassung für diese Indikation kann noch in diesem Jahr gerechnet werden. Sie soll die Behandlung von Patienten umfassen, die nicht auf eine Behandlung mit UDCA ansprechen oder diesen Arzneistoff nicht vertragen. UDCA ist derzeit der einzige für die Behandlung der PBC zugelassene Arzneistoff. Sein genauer Wirkmechanismus ist Thema intensiver Forschung, aber noch nicht abschließend geklärt. Von einer entscheidenden Beteiligung von FXR ist derzeit jedoch nicht auszugehen.

 

Die PBC ist eine seltene Lebererkrankung, die mit einer autoimmun bedingten Zerstörung der Gallengänge einhergeht. Eine PCB entwickelt sich meist langsam und unbemerkt, kann aber auch rasch voranschreiten und heftige Beschwerden auslösen. Zu den häufigsten Symptomen gehören Juckreiz und Fatigue. Frauen sind deutlich häufiger betroffen, vermutlich 1/1000 Frauen über 40 Jahren. In Europa basieren rund 6 Prozent aller Lebertransplantationen auf dieser Erkrankung.

 

Neben Obeticholsäure befinden sich auch andere Stoffe in fortgeschrittener klinischer Prüfung zur Therapie der PBC. Simtuzumab ist ein monoklonaler Antikörper, der in drei klinischen Phase-IIb-Studien für die Behandlung der Fibrose bei Patienten mit NASH sowie mit primär sklerosierender Chol­angitis (PSC) klinisch getestet wird. Das Target des Antikörpers ist das Lysyloxidase-Homolog-2 (LOXL2), ein extrazelluläres Matrixenzym, das die Fibrose-Entwicklung über die Quervernetzung von Kollagenfasern fördert.

 

GS-4997 ist ein niedermolekularer Inhibitor der Apoptosesignal-regulierenden Kinase 1 (ASK1). Sie fördert Entzündung, Apoptose und Fibrose bei erhöhtem oxidativen Stress, der mit der NASH-Pathogenese assoziiert ist. Der klinische Entwicklungskandidat wird aktuell in einer Phase-II-Studie an Patienten mit NASH und mittelgradiger bis schwerer Leberfibrose untersucht.

 

Anionenaustauscher

Der Anionenaustauscher Colestyramin gehörte ursprünglich zu den häufig eingesetzten Arzneistoffen für die Behandlung der familiären Hypercholesterolämie. Damit wurde 1984 erstmals eine Senkung der Erkrankungshäufigkeit an koronarer Herzkrankheit bei Männern mit Hypercholesterolämie nachgewiesen (Lipid Research Clinics Programm).

 

Anionenaustauscherharze wie Co­lestyramin binden Gallensäuren und erhöhen so deren Ausscheidung. Die Leber gleicht den Verlust durch eine ­erhöhte De-novo-Synthese von Gallensäuren aus, was den Cholesterolspiegel senkt. In Deutschland wird dieses Therapieprinzip nur noch selten verordnet, nicht zuletzt wegen der Verfügbarkeit der Statine. Die Therapie von Fettstoffwechselstörungen mit Anionenaus­tauscherharzen normalisiert nicht nur Lipidparameter, vielmehr zeigen sich auch positive Effekte bei Patienten mit Typ-2-Diabetes.

 

Colesevelam ist ein in Deutschland nicht verfügbares, nicht resorbierbares Polymer, das wie Colestyramin Gallensäuren im Darm bindet und deren Rückresorption hemmt. Die konseku­tive Synthese von neuen Gallensäuren durch die Leber führt über eine erhöhte Clearance von LDL-Cholesterol zur Senkung seiner Serumkonzentration. In der Zweifach- und Dreifachkombination mit Statinen alleine oder plus Ezetimib kann LDL weiter gesenkt werden. In den USA ist Colesevelam auf der Basis klinisch belastbarer Daten auch zur Verbesserung der glykämischen Kon­trolle bei Erwachsenen mit Typ-2-Diabetes zugelassen (Welchol®).

 

Die molekularen Wirkmechanismen sind noch nicht zweifelsfrei geklärt. Diskutiert wird eine Veränderung der Zusammensetzung des Gallensäurepools mit einer Anteilsverschiebung hin zu mehr primären Gallensäuren. In der Folge soll es zu einer verstärkten Aktivierung von FXR und damit zu positiven Effekten auf die Glucosehomöo­stase kommen. Eine andere Hypothese geht davon aus, dass durch Colesevelam mehr Gallensäuren in die hinteren Darmabschnitte gelangen und es dadurch zu einer verstärkten Aktivierung von TGR5-Rezeptoren und damit zu ­einer vermehrten Ausschüttung von GLP-1 kommt. GLP-1 ist ein kurzlebiges Peptid, das auch an der Glucose-ab­hängigen Freisetzung von Insulin aus den Betazellen der Bauchspeicheldrüse beteiligt ist. GLP-1-Analoga und DPP4-Inhibitoren werden heute entsprechend den Leitlinien bei Diabetes mellitus Typ 2 eingesetzt. /

Die Autoren

Daniel Merk studierte Pharmaceutical Sciences (Bachelor/Master) und Pharmazie (Staatsexamen) an der Ludwig Maximilians-Universität München. Anschließend war er als wissenschaftlicher Mitarbeiter im Arbeitskreis von Professor Dr. Manfred Schubert-Zsilavecz, Institut für Pharmazeu­tische Chemie der Goethe-Universität Frankfurt tätig und wurde hier im Februar 2015 im Fach Pharmazeutische Chemie promoviert. Seitdem arbeitet er als Habilitand an diesem Institut mit dem Forschungsschwerpunkt nukleäre Rezeptoren und deren Liganden.

 

Julius Pollinger studierte Pharmazie an der Goethe-Universität Frankfurt und erhielt Ende 2015 die Approbation zum Apotheker. Seitdem arbeitet und forscht er als wissen­schaftlicher Mitarbeiter im Arbeitskreis von Professor Schubert-Zsilavecz am Institut für Pharmazeutische Chemie.

 

Manfred Schubert-Zsilavecz studierte Pharmazie in Graz und wurde 1989 promoviert. 1993 habilitierte er sich für das Fach Pharmazeutische Chemie in Graz und erhielt 1997 den Ruf auf eine Professur an der Goethe-Universität Frankfurt am Main, deren Vizepräsident er seit 2009 ist. Schubert-Zsilavecz ist zudem Wissenschaftlicher Leiter des ZL und seit April 2010 externes Mitglied der Chefredaktion der PZ. Von 2008 bis 2011 war er Präsident der Deutschen Pharmazeutischen Gesellschaft. Seine Forschungsgebiete umfassen die Medizinische Chemie nukleärer Rezeptoren (PPAR, FXR) und die Bioanalytik von Wirkstoffen.

 

Professor Dr. Manfred Schubert-Zsilavecz
Zentrum für Arzneimittelforschung, Entwicklung und Sicherheit, Institut für Pharmazeutische Chemie
Max-von-Laue-Straße 9
60438 Frankfurt am Main
E-Mail: Schubert-Zsilavecz@pharmchem.­uni-frankfurt.de

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