Fingolimod sperrt Immunzellen ein

Von Bettina Sauer, Berlin / Fingolimod könnte demnächst die Zulassung zur Therapie der schubförmig verlaufenden Multiplen Sklerose erhalten. Der Wirkstoff lässt sich oral einnehmen und scheint überaktive Immunzellen gewissermaßen im Lymphknoten festzusetzen, sodass sie Gehirn und Rückenmark nicht attackieren.

Monatlich, wöchentlich oder täglich ein Nadelstich, um Medikamente unter die Haut, in den Muskel oder die Venen zu befördern – so gestaltet sich für die meisten Patienten mit der Autoimmunkrankheit MuItiple Sklerose (MS) der therapeutische Alltag.

Auch für Cladribin sind dieses Jahr im »New England Journal of Medicine« Ergebnisse einer klinischen Phase-III-Studie namens CLARITY erschienen (doi: 10.1056/NEJMoa0902533). Die 1326 Teilnehmer litten unter schubförmig verlaufender MS und bekamen entweder regelmäßige Therapiezyklen mit einem Scheinmedikament oder mit Cladribin in der Dosis von 3,5 mg/kg oder 5,25  mg/kg. Unter Placebo betrug die durchschnittliche jährliche Schubrate 0,33, unter beiden Cladribin-Dosierungen nicht einmal die Hälfte. Auch bezüglich Behinderung und Hirnschädigungen zeigten sich in den Verumgruppen Vorteile. Als häufige Nebenwirkungen kam es zu Lymphozytopenien und Herpes-zoster-Infektionen. Das Herstellerunternehmen Merck Serono bemüht sich seit Ende 2009 um die US-amerikanische Zulassung.

Letzteres wird auch als FTY720 bezeichnet und stand im Zentrum des Pressegesprächs. »Nach der Aufnahme in den menschlichen Körper wandelt ein Enzym es in seine Wirkform um, nämlich in FTY720-Phosphat«, sagte Hartung. Dieses beeinflusse verschiedene Rezeptor-Typen von Sphingosin-1-Phosphat (S1P), das als Lipidbotenstoff eine Fülle von biologischen Effekten vermittele. So fänden sich S1P-Rezeptoren auf der Oberfläche von Zellen im Gehirn und Rückenmark, nämlich von Neuronen, Astrozyten und Oligodendrozyten. »Fingolimod überwindet die Blut-Hirn-Schranke und scheint dann durch Wechselwirkung mit diesen Rezeptoren Wachstums- und Reparaturprozesse anzuregen«, sagte Hartung. Erste vorklinische Studien deuteten auf diese Effekte hin. Möglicherweise könnten sie den MS-bedingten Schäden im Gehirn und Rückenmark, insbesondere Entzündungsprozessen und der Zerstörung der Nervenfasern und deren Markscheiden, vorbeugen oder entgegenwirken.

»Schon weit besser belegt ist der dämpfende Effekt von Fingolimod auf das Immunsystem außerhalb des Gehirns, insbesondere auf T-Lymphozyten«, sagte Hartung. Wenn diese Immunzellen ein Angriffsziel im Körper aufgespürt haben, ziehen sie sich zunächst in die Lymphknoten zurück, wo sie sich schnell und stark vermehren. Ihr eigentlicher Angriff beginnt erst, wenn S1P sie, vermittelt über seine Rezeptoren an der Zelloberfläche, aus den Lymphknoten herauslockt. »Tierversuche deuten darauf hin, dass Fingolimod an die Rezeptoren bindet und bewirkt, dass sie ins Zellinnere eingeschleust und abgebaut werden«, sagte Hartung. Dann empfingen die Lymphozyten kein Startsignal mehr, säßen gewissermaßen im Lymphknoten fest und griffen denn auch das Nervengewebe nicht an. »Allerdings verbleiben Testungen zufolge noch genügend T-Lymphozyten im Blut, um die lebensnotwendige Abwehr von Krankheitserregern aufrechtzuerhalten«, sagte Hartung. Zudem sei die Wirkung von Fingolimod nach dem Absetzen reversibel.

Klinische Daten zu Fingolimod

Dass sie MS-Patienten tatsächlich zu nutzen scheint, belegen zwei klinische Phase-III-Studien, die im Februar 2010 in ein und derselben Ausgabe des »New England Journal of Medicine« erschienen sind (doi: 10.1056/NEJMoa0909494, beziehungsweise 10.1056/NEJMoa0907839). An der ersten, der doppelblinden FREEDOMS-Studie, nahmen 1272 erwachsene Patienten mit schubförmig verlaufender MS teil, die gemäß einer speziellen Skala (»Expanded Disability Status Scale«) bereits an einer leichten bis mittelschweren Behinderung litten. Sie wurden per Zufallsprinzip in drei Gruppen aufgeteilt und erhielten dann über 24 Monate einmal täglich ein wirkstofffreies Scheinmedikament oder Fingolimod in der Dosis von 0,5 mg beziehungsweise 1,25 mg. Laut Studienauswertung betrug die durchschnittliche jährliche Schubrate unter Placebo 0,4. Unter Fingolimod in der niedrigen Dosis lag sie dagegen bei 0,18, in der hohen Dosis bei 0,16. Zudem verlangsamte der Wirkstoff das Fortschreiten der Behinderung und die Bildung und Vergrößerung von MS-bedingten Hirnschädigungen. Letzteres belegten Kernspinaufnahmen.

Die oben genannten Messwerte dienten auch als Endpunkte der doppelblinden TRANSFORMS-Studie, die über zwölf Monate lief und 1292 Patienten mit schubförmig verlaufender MS umfasste. Diese wurden abermals per Zufallsprinzip in drei Gruppen aufgeteilt. Zwei davon erhielten Fingolimod in den oben genannten Dosierungen, die dritte eine Standardtherapie mit Interferon-beta-1a (einmal wöchentlich 30 µg intramuskulär). Selbst dieser zeigte sich Fingolimod laut Auswertung überlegen, zumindest in Bezug auf die Rate der Krankheitsschübe und der Schädigungen im Gehirn. »Bezüglich des Fortschreitens der Behinderung gab es allerdings keine markanten Unterschiede zwischen den Gruppen«, sagte Hartung.

Zudem belegen die beiden Studien, dass Fingolimod durchaus ernst zu nehmende Nebenwirkungen verursachen kann. So kam es bei der Behandlung vermehrt zu Herpesinfektionen (davon zwei mit Todesfolge) sowie Makulaödemen, Hautkrebs, erhöhten Leberenzymwerten, Bluthochdruck und Herzrhythmusstörungen (Bradykardie sowie atrioventrikulärer Block). »Die meisten Probleme treten unter der höheren Dosierung auf, die zudem bezüglich des Behandlungserfolges keinen nennenswerten Vorteil bietet«, sagte Hartung. Diese Einschätzung scheint auch der Beraterausschuss der amerikanischen Zulassungsbehörde FDA zu teilen. Er gab im Juni, gestützt auf die beiden klinischen Studien, die Empfehlung ab, Fingolimod in der Dosis von täglich 0,5 mg die Zulassung zur Behandlung der schubförmig verlaufenden MS zu erteilen. Die europäische Zulassung erwartet das Pharmaunternehmen für das erste Quartal 2011, allerdings wohl vorerst nicht zur Erstlinientherapie, wie Hartung sagte: »Zunächst bleibt der Wirkstoff wohl den Patienten vorbehalten, bei denen parenterale Standardtherapien nicht ausreichend helfen oder viele Nebenwirkungen verursachen.« / 

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