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Lisdexamfetamin und HIV-Fixkombi

26.07.2013
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Von Kerstin A. Gräfe und Sven Siebenand / Im Juni sind zwei neue Arzneistoffe auf den Markt gekommen. Stribild ist das erste Integraseinhibitor-basierte Single-Tablet-Regime zur HIV-Therapie. Das Stimulans Lisdexamfetamin ist eine weitere Option zur ADHS-Behandlung bei Kindern und Jugendlichen.

In Deutschland leben derzeit etwa 73 00 Menschen mit HIV/Aids, die Zahl der Neuerkrankungen lag 2011 bei 2700. Zur Therapie einer HIV-Infektion stehen inzwischen mehr als 20 Arzneistoffe zur Verfügung, aufgrund der Resistenzproblematik des HI-Virus sowie der Nebenwirkungen einiger Substanzen ist jedoch die Entwicklung weiterer Wirkstoffe nötig.

Neue HIV-Fixkombination

 

Mit Stribild® Filmtabletten von Gilead Sciences kam Mitte Juni ein neue Fixkombination für HIV-Patienten auf den Markt. In dem Medikament sind insgesamt vier Wirkstoffe enthalten: die beiden Revertase-Inhibitoren Emtricitabin und Tenofovirdisoproxilfumarat sowie Cobicistat und Elvitegravir. Die beiden letztgenannten Wirkstoffe sind neu. Elvitegravir ist wie das bereits verfügbare Raltegravir ein HIV-Integraseinhibitor. Diese Wirkstoffe hemmen die Einbindung des HIV-Genoms in die Wirts-DNA und blockieren so die Replikation des Virus. Cobicistat kann man mit Ritonavir vergleichen. Es ist ein Hemmstoff des Cytochrom-P450-Isoenzyms CYP3A, der als Booster für Elvitegravir wirkt, aber keine eigene antivirale Aktivität besitzt.

Stribild ist das erste Integraseinhibitor-basierte Single-Tablet-Regime. Die Patienten müssen also nur einmal pro Tag eine Tablette einnehmen. Dies sollte zum Essen geschehen. Eine vergessene Einnahme kann nachgeholt werden, wenn nicht mehr als 18 Stunden seit dem eigentlichen Einnahmezeitpunkt vergangen sind. Zugelassen ist das Medikament für die Behandlung einer HIV-1-Infektion bei Erwachsenen, die nicht antiretroviral vorbehandelt sind oder bei denen das Virus keine Mutationen aufweist, die mit Resistenzen gegen einen der drei antiretroviralen Wirkstoffe des Medikaments assoziiert sind. Stribild darf nicht gleichzeitig mit anderen antiretroviralen Arzneimitteln eingenommen werden.

 

Das Präparat wurde in zwei Zulassungsstudien (GS-102 und GS-103) mit zwei anderen First-Line-Regimen verglichen, dem Single-Tablet-Regime Atripla® (Efavirenz/Emtricitabin/ Tenofovirdisoproxilfumarat) sowie Ritonavir geboostertem Reyataz® (Atazanavir) plus Truvada® (Emtricitabin/Tenofovirdiso­proxilfumarat). In die beiden randomisierten, doppelblinden Phase-III-Studien wurden jeweils gut 700 nicht vorbehandelte Patienten eingeschlossen. Bei beiden Studien wurde in der 48. Woche die virologische Ansprechrate ausgewertet. Diese war definiert als Erreichen einer Viruslast unter der Nachweisgrenze von 50 Kopien/ml. Nach 48 Wochen erreichten in der Studie GS-102 unter Atripla 87 Prozent der Patienten eine Viruslast unter 50 Kopien/ml, unter Stribild waren es 90 Prozent. In der Studie GS-103 erreichten 88 Prozent der Patienten unter Stribild den primären Endpunkt, während es in der Kontrollgruppe 84 Prozent der Patienten waren.

Die häufigsten Nebenwirkungen des neuen Präparates waren in Studien Übelkeit und Durchfall. Sehr häufig kam es unter anderem auch zu Kopfschmerzen, Schwindel und Hautausschlag. Auf die Gefahr einer Lakt­azidose wird in der Fachinformation hinge­wiesen. Zu beachten ist, dass die CYP450-Hemmung von Cobicistat bei einer Comedikation, die über dasselbe Enzymsystem metabolisiert wird, zu erhöhten Plasmakonzentrationen und damit auch zu Nebenwirkungen führen kann.

Ferner kann die gleichzeitige Anwendung von Stribild und Arzneimitteln, die CYP3A induzieren, die Plasmakonzentrationen von Cobicistat und Elvitegravir signifikant herabsetzen, was zu einem Verlust der therapeutischen Wirkung sowie zur Resistenzentwicklung führen kann. Diese beiden Aspekte begründen, weshalb Stribild bei gleichzeitiger Einnahme der folgenden Arzneistoffe (Auswahl) kontraindiziert ist:

 

  • α1-Adrenozeptor-Antagonisten: Alfuzosin
  • Antiarrhythmika: Amiodaron, Quinidin
  • Antikonvulsiva: Carbamazepin, Phenobarbital, Phenytoin
  • Bakterizide Antibiotika: Rifampicin
  • Mutterkornderivate: Dihydroergot­amin, Ergometrin, Ergotamin
  • Prokinetika: Cisaprid (a. H.)
  • Pflanzliche Produkte: Johanniskraut (Hypericum perforatum)
  • HMG-Co-A-Reduktase-Inhibitoren: Lovastatin, Simvastatin
  • Neuroleptika: Pimozid
  • PDE-5-Inhibitoren: Sildenafil zur Behandlung von pulmonal-arterieller Hypertonie
  • Sedativa/Hypnotika: oral verabreichtes Midazolam, Triazolam

Kontraindiziert ist Stribild auch bei Patienten, die bereits eine Behandlung mit Tenofovirdisoproxilfumarat aufgrund von Nierentoxizität abgesetzt haben, unabhängig von der Entwicklung der Nierenfunktion nach dem Absetzen.

 

Apropos Niere: Vor Beginn einer Stribild-Therapie sollte der Arzt die Nierenfunktion des Patienten testen, indem er die glomeruläre Filtrationsrate sowie die Urin-Glucose- und -Protein-Werte erhebt. Bei einer glomerulären Filtrationsrate unter 70 ml/min sollte er das neue Präparat nicht verordnen. Ferner wird empfohlen, das Mittel Patienten mit einer glomerulären Filtra­tionsrate von unter 90 ml/min nur dann zu verschreiben, wenn nach einer Bewertung der vorhandenen Therapieoptionen Stribild als die bevorzugte Behandlung für den jeweiligen Patienten angesehen werden kann. Die glomeruläre Filtrationsrate sowie Serumphosphat-, Urin-Glucose- und Urin-Protein-Werte sollten im Verlauf des ersten Jahres alle vier Wochen und anschließend alle drei Monate einem Monitoring unterzogen werden. Bei Patienten, die ein Risiko einer Nierenfunktionsstörung aufweisen, sollte dieses Monitoring entsprechend häufiger erfolgen. Stribild sollte bei einer gleichzeitigen oder kürzlich erfolgten Verwendung eines nephrotoxischen Arzneimittels, zum Beispiel eines Aminoglykosids, Amphotericin B und Vancomycin, aufgrund des erhöhten Risikos unerwünschter renaler Wirkungen vermieden werden.

 

Das neue Medikament wurde nicht bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung untersucht und kann bei diesen Patienten daher nicht empfohlen werden. Bei Patienten über 65 Jahre sollte das Mittel nur mit Vorsicht angewendet werden, da bisher keine Daten vorliegen, die eine Dosierungsempfehlung für ältere Menschen erlauben.

 

Die Unterbrechung der Stribild- Therapie bei Patienten mit HIV- und Hepatitis-B-Virus-Infektion (HBV) steht möglicherweise mit schweren akuten Hepatitis-Exazerbationen in Verbindung. Patienten mit einer HIV- und HBV-Doppelinfektion, die Stribild absetzen, sollten über einen Zeitraum von wenigstens sieben Monaten nach dem Behandlungsende einem lückenlosen Monitoring inklusive klinischer und Labor-Nachuntersuchungen unterzogen werden.

 

In der Schwangerschaft sollte Stribild nur zum Einsatz kommen, wenn der potenzielle Nutzen das potenzielle Risiko rechtfertigt. Frauen im gebär­fähigen Alter sollten entweder ein hormonelles Kontrazeptivum mit mindestens 30 µg Ethinylestradiol und mit Norgestimat als Gestagen oder eine andere zuverlässige Verhütungsmethode anwenden.

 

vorläufige Bewertung: Schrittinnovation



Lisdexamfetamin

 

Etwa 2 bis 6 Prozent aller Kinder in Deutschland leiden Schätzungen zufolge an ADHS (Aufmerksamkeitsdefizit-Hyperaktivitäts-Störung). Jungen sind dabei deutlich häufiger betroffen als Mädchen. Bei rund 60 Prozent der Betroffenen bleiben die Symptome bis ins Erwachsenenalter bestehen. Die Therapie umfasst einen multimodalen Ansatz und umfasst Aufklärungsarbeit, medikamentöse Therapie, Verhaltenstherapie sowie soziale und pädagogische Maßnahmen.


Für die medikamentöse Therapie kam mit Lisdexamfetamin (Elvanse® 30 mg, 50 mg, 70 mg Hartkapseln, Shire) neben Methylphenidat und Atomoxetin eine weitere Option auf den deutschen Markt. Die Zulassung hatte das Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte (BfArM) dem Präparat im März erteilt. Der Hersteller geht davon aus, dass in den nächsten Monaten die Aufnahme in Anlage III des Betäubungsmittelgesetzes erfolgt. Indiziert ist der Arzneistoff im Rahmen einer Gesamtstrategie zur ADHS-Behandlung bei Kindern ab sechs Jahren, die unzureichend auf Methylphenidat angesprochen haben. Die Behandlung muss unter Aufsicht eines Spezialisten für Verhaltensstörungen bei Kindern und/oder Jugendlichen stehen. Die Diagnose sollte anhand der DSM-IV-Kriterien oder der Leitlinien in ICD-10 gestellt werden und auf einer vollständigen Anamnese und Untersuchung des Patienten basieren. Die Diagnose darf sich nicht allein auf das Vorhandensein eines oder mehrerer Symptome stützen.

 

Lisdexamfetamin ist ein Prodrug. Nach oraler Gabe wird es im Magen-Darm-Trakt schnell resorbiert und zu Dexamfetamin hydrolysiert, das für die Wirksamkeit des Arzneimittels verantwortlich ist. Seit Ende 2011 ist bereits mit Attentin® ein Dexamfetamin-haltiges (5 mg) und damit ähnliches Fertigarzneimittel in Deutschland verfügbar.

Der Wirkmechanismus von Amfetaminen bei ADHS ist nicht vollständig geklärt. Es wird jedoch angenommen, dass die Wirksamkeit auf eine Blockade der Wiederaufnahme von Noradrenalin und Dopamin in das präsynaptische Neuron und eine vermehrte Freisetzung dieser Monoamine in den extraneuronalen Raum zurückzuführen ist. Das Medikament sollte einmal morgens verabreicht werden und kann mit oder ohne gleichzeitige Nahrungsaufnahme eingenommen werden.

Die Hartkapsel kann als Ganzes eingenommen oder auch geöffnet und ihr Inhalt in Wasser aufgelöst werden. Die Dosierung ist nach den therapeutischen Erfordernissen und dem Ansprechen des Patienten individuell vom Arzt einzustellen. Die Initialdosis beträgt in der Regel 30 mg pro Tag. Sie kann in wöchentlichen Abständen in Schritten von jeweils 20 mg erhöht werden. Die höchste empfohlene Dosis beträgt 70 mg pro Tag. Die Behandlung muss beendet werden, wenn sich die Krankheitssymptome nach einer geeigneten Dosisanpassung über einen Zeitraum von einem Monat nicht bessern. Beim Auftreten einer paradoxen Verschlimmerung der Symptome oder anderer unzumutbarer, unerwünschter Ereignisse muss die Dosis reduziert oder das Arzneimittel abgesetzt werden. Auch bei älteren Patienten oder bei eingeschränkter Nierenfunktion kann eine Dosisreduktion erforderlich sein.

 

Vor einer Verordnung ist es notwendig, den Patienten hinsichtlich seines kardiovaskulären Status einschließlich Blutdruck und Herzfrequenz zu beurteilen. Eine umfassende Anamnese sollte Begleitmedikationen, frühere und aktuelle internistische und psychiatrische Begleit­erkrankungen oder Symptome, familienanamnestisch bekannte plötzliche kardiale/unerwartete Todesfälle sowie eine exakte Erfassung von Körper­größe und -gewicht vor der Behandlung in einem Wachstumsdiagramm umfassen. Wie bei anderen Stimulanzien ist das Potenzial für Missbrauch, Fehlgebrauch oder Zweckentfremdung von Lisdexamfetamin vor der Verordnung zu bedenken.

Als Kontraindikation gilt die gleichzeitige Anwendung von Monoamin­oxidase-(MAO)-Hemmern oder eine Anwendung innerhalb von zwei Wochen nach einer MAO-Therapie, da es sonst zu einer vermehrten Freisetzung von Noradrenalin und anderen Mono­aminen kommen kann. Dies kann starke Kopfschmerzen und weitere Anzeichen einer hypertensiven Krise hervorrufen. Weitere Gegenanzeigen sind Hyperthyreose oder Thyreotoxikose, Erregungszustände, symptomatische Herz-Kreislauf-Erkrankungen, fortgeschrittene Atherosklerose, mittelschwere bis schwere Hypertonie und ein Glaukom.

 

Wie bei anderen Amfetaminen sind einige Wechselwirkungen zu beachten. So hemmen Amfetamin und seine Metabolite geringfügig die Cytochrome CYP2D6, CYP1A2 und CYP3A4. Dies sollte bei Arzneistoffen, die über diese Stoffwechselwege metabolisiert werden, beachtet werden, wobei die klinische Relevanz als gering eingestuft wird.

Amfetamine können die Wirkung von Guanethidin oder anderen Anti­hypertensiva abschwächen. Dagegen können sie die analgetische Wirkung von Opioiden verstärken. Umgekehrt können Chlorpromazin, Haloperidol und Lithiumcarbonat die Wirkung von Amfetaminen abschwächen. Lisdexamfetamin darf in der Schwangerschaft nur angewendet werden, wenn der potenzielle Nutzen das potenzielle Risiko für den Fetus überwiegt. Da Amfetamine in die Muttermilch übergehen, darf der Arzneistoff während der Stillzeit nicht eingenommen werden.

Die Zulassung beruht auf der siebenwöchigen, placebokontrollierten Doppelblindstudie SPD489-325 mit 336 Kindern und Jugendlichen im Alter von sechs bis 17 Jahren. Lisdexamfet­amin zeigte im Vergleich zu Placebo hinsichtlich der Kernsymptome Hyperaktivität, Unaufmerksamkeit und Impulsivität eine signifikant größere Wirksamkeit. Auch die schulischen Leistungen der Kinder verbesserten sich unter dem neuen Arzneistoff signifikant. Die häufigsten Nebenwirkungen spiegeln die mit Stimulanzien häufig verbundenen wider: verminderter Appetit, Schlafstörungen, Mundtrockenheit, Kopfschmerzen, Gewichtsabnahme und Oberbauchschmerzen. /

 

Vorläufige Bewertung: Analogprodukt

Kommentar

Ein wertvolles Analog­produkt

Die beiden neuen Arzneistoffe Cobicistat und Elvitegravir haben zwar in der Fixkombination Stribild® keinen wesentlichen zusätzlichen Nutzen bei HIV-infizierten Patienten gegenüber dem Single-Tablet-Regime Atripla® sowie Ritonavir geboostertem Reyataz® plus Truvada® gezeigt. Dennoch kann die neue Fixkombination mit Cobicistat als Booster und Elvitegravir als Integraseinhibitor als innovativ gewertet werden. Zum einen ist Elvite­gravir nach Raltegravir der zweite verfügbare Integraseinhibitor. Zum anderen ist eine Fixkombination mit einem Integraseinhibitor neu und kann als sinnvolle Weiterentwicklung in der HIV-Therapie angesehen werden.

 

Lisdexamfetamin (Elvanse®), ein Prodrug von Dexamfetamin, ist dagegen nicht als innovativ zu bezeichnen. Mit Attentin® steht seit 2011 bereits ein Dexamfetamin-Präparat zur Therapie von ADHS zur Verfügung. Da in den klinischen Studien bisher weder ein Vergleich mit Dexamfetamin noch mit Methylpenidat gezogen wurde, lässt sich ein Zusatznutzen von Lis­dexamfetamin gegenüber den vorhandenen Therapien nicht belegen. Elvanse muss deshalb vorläufig als Analogprodukt beziehungsweise Scheininnovation bewertet werden.

 

Professor Dr. Hartmut Morck

Ehemaliger PZ-Chefredakteur

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