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Metaanalyse

Aspirin bewährt sich unter Alltagsbedingungen

30.06.2008
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Metaanalyse

Aspirin bewährt sich unter Alltagsbedingungen

Von Uwe Gessner und Marianne Petersen-Braun

 

Die individuellen Daten von mehr als 9000 Anwendern aus fünf apothekenbasierten nicht-interventionellen Beobachtungsstudien aus drei Ländern wurden einer gepoolten Metaanalyse unterzogen. Verträglichkeit und Wirksamkeit unter Alltagsbedingungen wurden von mehr als 90 Prozent der Verwender als sehr gut oder gut beurteilt.

 

Die Wirksamkeit und Verträglichkeit von Acetylsalicylsäure wurde in zahlreichen randomisierten, placebokontrollierten, klinischen Studien (RCTs) dokumentiert und ist gut belegt (1). Die Durchführung solcher Studien geschieht in der Regel unter »Idealbedingungen«, das heißt bei eng definierten Patientenkollektiven mit strikten Ein- und Ausschlusskriterien und einem genau fest gelegten Therapieregime. Daher ist es wichtig, zusätzliche Informationen zu sammeln, die die Verwendung eines Medikamentes unter den Bedingungen des täglichen Lebens dokumentieren und so die Ergebnisse von RCTs ergänzen können.

PZ-Originalia

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Anwendungsbeobachtungen sind als nicht-interventionelle Studien (NIS = Non-Interventional Study/Studies) hierfür ein geeignetes und valides Instrument, insbesondere für rezeptfreie Medikamente (2). Im Folgenden werden die Resultate einer Metaanalyse von fünf apothekenbasierten NIS dargestellt, die auf Basis der individuellen Patientendaten erstellt wurde.

 

Methodik

 

Die Datenerhebung erfolgte bei allen fünf NIS auf die gleiche Weise: Kunden, die Aspirin® oder Aspirin® Plus C in der Apotheke käuflich erworben hatten, wurden gebeten, die Behandlung ihrer Beschwerden in einem Fragebogen zu dokumentieren. Die ausgefüllten Fragebögen wurden anonym zur Auswertung eingeschickt. Von den fünf NIS wurden drei in Deutschland, eine in Spanien und eine in der Schweiz im Zeitraum zwischen 2003 und 2006 durchgeführt. Die Anzahl der eingeschickten Fragebögen lag zwischen 512 und 4187. Insgesamt gingen 9444 Fragebögen in die Auswertung ein, von denen 9179 (97,2 Prozent) für die Verträglichkeitsanalyse und 9025 (95,6 Prozent) für die Wirksamkeitsanalyse verwertet werden konnten (siehe dazu Tabelle).

Tabelle 1: in die Metaanalyse eingeschlossene nicht-interventionelle Studien (NIS)

NIS 1
GER2003
NIS 2
CH2003
NIS 3
GER2004
NIS 4
ESP2004
NIS 5
GER2006
Total
Anzahl der Teilnehmer 2409 512 4187 1081 1255 9444
Verträglichkeitsanalyse 2409 512 3989 1014 1255 9179
Wirksamkeitsanalyse 2409 512 3873 1003 1228 9025

Die statistische Analyse erfolgte deskriptiv mit dem Software-Programm SAS, Version 8.2. Kategorische Daten wurden in Häufigkeitstabellen dargestellt (absolute und relative Häufigkeit). Bei kontinuierlichen Daten wurden Mittelwert, Median, Standardabweichung sowie die 1-Prozent-, 25-Prozent-, 75-Prozent- und 99-Prozent-Perzentile berechnet. Nebenwirkungen wurden gemäß MedDRA® codiert und nach System-Organ-Klassen und »preferred terms« dargestellt. Eine eventuelle Begleitmedikation wurde nach WHO Drug Dictionary codiert.

 

Kollektiv und Anwendungsverhalten

 

In circa 63 Prozent aller Fälle wurde die Verwendung von Aspirin® Tabletten, in 36 Prozent die von Aspirin® Plus C Brausetabletten dokumentiert.

 

Das Durchschnittsalter der Teilnehmer lag bei 42,3 ± 15,5 Jahren. Der Body-Mass-Index (BMI) betrug durchschnittlich 24,3 ± 4,4 kg/m2. 67,6 Prozent der Verwender waren weiblich.

 

Insgesamt wurde Aspirin® bei einer Vielzahl unterschiedlicher Indikationen eingesetzt. Am häufigsten (74,3 Prozent) waren Kopfschmerzen der Grund für die Einnahme des Medikamentes. Erkältungsbeschwerden und Muskel- und Gelenkschmerzen wurden in 24,8 Prozent beziehungsweise 14,4 Prozent der Fälle am zweit- beziehungsweise. dritthäufigsten genannt (siehe dazu Abbildung 1 [nur in der Druckausgabe]).

 

Die Dosierungsempfehlungen in der Packungsbeilage wurden beachtet und die Verwendung erfolgte über einen kurzen Zeitraum, wie es für die Behandlung von akuten Schmerzen im Rahmen der Selbstmedikation angezeigt ist: Die Dosierung betrug in 62,4 Prozent der Fälle eine Tablette bei der ersten Einnahme, zwei Tabletten verwendeten 36,3 Prozent der Patienten. Die maximal zulässige Tagesdosis von 3 g Acetylsalicylsäure wurde deutlich unterschritten; pro Tag wurden im Gesamtkollektiv durchschnittlich lediglich 2,2 ± 1,8 Tabletten eingenommen, im gesamten Behandlungsverlauf 4,6 ± 5,7 Tabletten. Die Behandlungsdauer lag bei durchschnittlich 2,2 ± 4,4 Tagen. Patienten, die zwei Tabletten als Anfangsdosierung verwendeten, tendierten mit 6,2 ± 5,8 Tabletten zu einer höheren Gesamtdosis, wobei die Einnahmedauer mit 2,3 ± 3,7 Tagen nicht verlängert war.

 

Positives Patientenurteil

 

Vor und zwei Stunden nach Behandlungsbeginn dokumentierten die Patienten den Schweregrad ihrer Schmerzen mittels einer vierstufigen Skala (keine, leichte, mäßig starke oder starke Schmerzen). Der überwiegende Anteil der Patienten (87 bis 94 Prozent) klagte über mäßig starke bis starke Schmerzen vor Behandlungsbeginn. Erwartungsgemäß war der Anteil von Patienten mit starken Schmerzen geringer (27,5 Prozent), wenn die Anfangsdosis eine Tablette betrug, im Vergleich zu 51,2 Prozent der Patienten, die zwei Tabletten als Startdosis verwendeten (siehe dazu Abbildung 2 [nur in der Druckausgabe]). Auch tendierten die Verwender von Aspirin® Plus C zu weniger starken Schmerzen vor Behandlungsbeginn als die Aspirin®-Verwender.

 

Zwei Stunden nach Behandlungsbeginn gaben 91 bis 94 Prozent der Verwender nur noch leichte oder gar keine Schmerzen mehr an. Bei den Verwendern von zwei Tabletten als Startdosis berichteten deutlich mehr über leichte oder mäßig starke Schmerzen nach zwei Stunden, was auf das höhere Schmerzniveau bei Behandlungsbeginn zurückzuführen sein dürfte (siehe dazu Abbildung 3a [nur in der Druckausgabe]). Die Behandlung führte zu einer schnellen Linderung der Beschwerden: Bereits 30 Minuten nach Einnahme des Präparates gaben mehr als 60 Prozent der Befragten an, nur noch leichte oder gar keine Schmerzen mehr zu haben.

 

Der Anteil der Patienten, die zwei Stunden nach Behandlungsbeginn völlig schmerzfrei waren, betrug im Gesamtkollektiv 52,2 Prozent und war erwartungsgemäß abhängig von der Stärke der Ausgangsschmerzen. Bei leichten Schmerzen lag er bei 87,3 Prozent, bei mäßigen bei 58,8 Prozent und bei starken Schmerzen bei 32,5 Prozent (siehe dazu Abbildung 3b [nur in der Druckausgabe]).

 

Ferner wurde die Dauer der Wirksamkeit von den Patienten erfasst. Mehr als die Hälfte (56,3 Prozent) gab eine Wirkdauer von bis zu sechs oder mehr als sechs Stunden an. Eine tendenziell längere Wirksamkeit wurde bei Patienten verzeichnet, die zu Beginn lediglich eine Tablette einnahmen, was aufgrund der eher weniger ausgeprägten Anfangsschmerzen plausibel erscheint.

 

Die subjektive Beurteilung der Wirksamkeit durch die Patienten erfolgte in den Abstufungen sehr gut, gut, mäßig und schlecht. Mehr als 90 Prozent der Patienten bescheinigten dem verwendeten Präparat eine sehr gute oder gute Wirkung, 8,8 Prozent beurteilten die Wirkung als mäßig und lediglich 1 Prozent als schlecht (siehe dazu Abbildung 4 [nur in der Druckausgabe]). Die Darreichungsform und die Dosierung bei der ersten Einnahme hatten nur einen geringen Einfluss auf diese Bewertung.

 

Verträglichkeit positiv bewertet

 

Schwerwiegende Nebenwirkungen wie Blutungen oder Ulzera wurden nicht berichtet. Insgesamt gaben 10,1 Prozent der Patienten überwiegend leichte Nebenwirkungen an; die meisten betrafen den Gastrointestinaltrakt. Es gab erhebliche Unterschiede zwischen den einzelnen NIS (siehe dazu Abbildung 5 [nur in der Druckausgabe]). So schwankte die Häufigkeit der Nebenwirkung zwischen 5,8 und 13,1 Prozent. Die niedrigsten Raten wurden bei der spanischen NIS 4 sowie der schweizerischen NIS 2 beobachtet. Der Unterschied zwischen den einzelnen NIS war sowohl für die Gesamtnebenwirkungen als auch für die gastrointestinalen Nebenwirkungen statistisch signifikant (p < 0,0001).

 

Subgruppenanalysen zeigten keinen oder einen nur marginalen Einfluss des Geschlechts oder des Alters auf die Nebenwirkungsraten. Andererseits waren die Nebenwirkungen abhängig von der Dosierung und auch von der Stärke der Ausgangsschmerzen: Bei einer Anfangsdosierung von einer Tablette betrug die Nebenwirkungsrate 8,5 Prozent, bei zwei Tabletten 12,6 Prozent. Bei starken Schmerzen lag die Nebenwirkungsrate bei 12,7 Prozent, bei leichten Schmerzen bei 7,4 Prozent. Aspirin® Plus C erwies sich mit einer Häufigkeit von 7,8 Prozent Nebenwirkungen als besser verträglich als Aspirin® (11,5 Prozent). Die hohe Pufferkapazität von Aspirin® Plus C sowie über antioxidative Eigenschaften von Vitamin C vermittelte gastroprotektive Effekte werden als mögliche Gründe der besseren (Magen-)Verträglichkeit diskutiert (3, 4).

 

Die Art der Schmerzen hatte einen erheblichen Einfluss auf die Nebenwirkungsraten. So berichteten 9 Prozent der Patienten mit Kopfschmerzen über Nebenwirkungen, während es bei Migräne 14,2 Prozent waren. Zudem gab es signifikante Unterschiede zwischen den Nebenwirkungen in den einzelnen NIS bei Patienten mit Kopfschmerzen, Migräne, Muskel- und Gelenkschmerzen, Zahnschmerzen, Erkältungsbeschwerden und Rückenschmerzen.

 

Die subjektive Beurteilung der Verträglichkeit durch die Patienten fiel sehr gut aus: 92 Prozent berichteten über eine sehr gute oder gute, 7,2 Prozent über eine mäßige und lediglich 0,7 Prozent über eine schlechte Verträglichkeit (siehe dazu Abbildung 6 [nur in der Druckausgabe]).

 

Diskussion der Ergebnisse

 

Randomisierte klinische Studien (RCTs) sind der Goldstandard zur Ermittlung der Wirksamkeit (efficacy) eines Medikamentes. Zur Herstellung einer möglichst homogenen Stichprobe werden über Ein- und Ausschlusskriterien Selektionskriterien festgelegt. Die randomisierte Zuteilung der Patienten zur Interventions- beziehungsweise Kontrollgruppe soll die Vergleichbarkeit der Personenmerkmale gewährleisten. Diese Maßnahmen führen zu einer hohen internen Validität der Ergebnisse, haben aber auch den Nachteil einer eingeschränkten externen Validität hinsichtlich der Übertragbarkeit der Ergebnisse auf andere als die inkludierten Patienten.

 

Im Gegensatz zu den RCTs zeichnen sich nicht-interventionelle Studien (NIS) durch eine hohe externe Validität aus. Sie verfolgen das Ziel, die therapeutischen Vorgänge unter Alltagsbedingungen an großen Patientenkollektiven zu beobachten, dokumentieren und auszuwerten. Das Anwendungsverhalten, die therapeutische Effektivität (effectiveness) und die Verträglichkeit sind unter diesen Bedingungen wichtige Studienziele.

 

In der vorliegenden Metaanalyse wurden die individuellen Daten von mehr als 9000 Patienten ausgewertet, die Acetylsalicylsäure für die Behandlung von verschiedensten Schmerzzuständen verwendet hatten. Bei der Diskussion der Ergebnisse erhebt sich immer wieder die Frage, inwieweit die Erkenntnisse aus NIS mit den von RCTs übereinstimmen. In der Literatur findet man hierzu sowohl übereinstimmende (5, 6) als auch divergierende (7) Resultate.

 

Vergleicht man die Ergebnisse zur therapeutischen Effektivität aus der hier vorgestellten Analyse mit den Ergebnissen aus placebokontrollierten, doppelblinden klinischen Studien mit 1000 mg Acetylsalicylsäure (single-dose) bei Migräne, so lag in Letzteren der Anteil an Patienten, die zwei Stunden nach Behandlungsbeginn leichte oder keine Schmerzen angaben bei circa 52 Prozent; schmerzfrei waren 19,6 bis 27,2 Prozent der Studienteilnehmer (8). In einer Studie bei Spannungskopfschmerzen lag die Responderrate (= komplette oder deutliche Schmerzlinderung) zwei Stunden nach der Behandlung mit 1000 mg Acetylsalicylsäure bei 78,8 Prozent (9). In den NIS zeigte sich also ein besseres Ansprechen auf die Therapie (leichte oder keine Schmerzen nach zwei Stunden 91 bis 94 Prozent, schmerzfrei nach zwei Stunden 52,2 Prozent im Gesamtkollektiv). Dies ist durch die fehlende Placebogruppe und die mögliche Selektion von Verwendern mit positiven Vorerfahrungen sowohl bezüglich des Präparates selbst als auch hinsichtlich der Behandlung des jeweiligen Schmerzzustandes erklärbar.

 

Bei der Beurteilung der Verträglichkeit eines Medikamentes in apothekenbasierten NIS ist zu berücksichtigen, dass die Erfassung von Nebenwirkungen durch den Patienten prinzipiell zwar in gleicher Weise erfolgen kann wie bei RCTs, dass aber die Beurteilung des Arztes über einen möglichen kausalen Zusammenhang mit der Medikamenteneinnahme fehlt. Eine Unterscheidung zwischen »adverse events« und »drug-related adverse events« (= adverse drug reactions) ist somit bei apothekenbasierten NIS nicht möglich. Darüber hinaus ist zu berücksichtigen, dass bei NIS das Mitführen einer Placebokontrolle studienbedingt nicht möglich ist, wodurch eine Relativierungsmöglichkeit entfällt.

 

Ein Vergleich der Daten aus der vorliegenden Analyse mit den Daten aus klinischen Studien mag dies verdeutlichen (siehe dazu Abbildung 7 [nur in der Druckausgabe]): Eine Metaanalyse von 60 placebokontrollierten, klinischen Studien (1) mit 600 bis 1200 mg Acetylsalicylsäure in der Behandlung von akuten Schmerzen ergab bei mehr als 5000 Patienten eine Häufigkeit von unerwünschten Ereignissen (adverse events) von 12 Prozent für ASS und von 10 Prozent für Placebo. In einer gepoolten Analyse von neun doppelblinden klinischen Studien mit 1000 mg ASS betrug die Häufigkeit unerwünschter Ereignisse unter ASS 14,9 Prozent und unter Placebo 11,1 Prozent. Ein Kausalzusammenhang mit der Medikation (drug-related adverse events) wurde nur bei 6,5 Prozent unter ASS und 4,0 Prozent unter Placebo angegeben (10). Somit lag die placebobereinigte Nebenwirkungsrate für Acetylsalicylsäure bei lediglich 2 bis 3 Prozent. Es ist also davon auszugehen, dass bei einem Teil der Nebenwirkungen, die in der gepoolten Analyse der NIS berichtet wurde (10,1 Prozent), kein Kausalzusammenhang mit der Einnahme des Medikamentes bestand, da die Größenordnung an sich mit der aus den klinischen Studien übereinstimmt.

 

Fazit

 

An mehr als 9000 Patienten aus fünf apothekenbasierten nicht-interventionellen Studien wurden die Verträglichkeit, therapeutische Effektivität und das Anwendungsverhalten bei der Behandlung von Schmerzen im Rahmen der Selbstmedikation mit Acetylsalicylsäure untersucht. Die individuellen Patientendaten wurden gepoolt und ausgewertet. Bei fast 75 Prozent aller Verwender waren Kopfschmerzen der Grund für die Einnahme des Medikamentes, gefolgt von Erkältungs- sowie Muskel- und Gelenkschmerzen. Die Schmerzintensität wurde von der Mehrzahl der Patienten als mäßig stark bis stark angegeben. Die kurze Behandlungsdauer und die niedrige Tages- und Gesamtdosis zeigen einen verantwortungsvollen Umgang der Patienten mit dem Medikament gemäß den Vorgaben in der Packungsbeilage. Die gute therapeutische Effektivität sowie die rasche und zuverlässige Linderung der Beschwerden führte bei mehr als 90 Prozent der Verwender zu einer sehr guten beziehungsweise guten subjektiven Beurteilung der Wirksamkeit. Es wurden keine schwerwiegenden Nebenwirkungen wie Blutungen oder Ulzera dokumentiert, die Häufigkeit von Nebenwirkungen lag bei insgesamt 10 Prozent und damit im gleichen Bereich wie in placebokontrollierten klinischen Studien. Die subjektive Beurteilung der Verträglichkeit wurde von mehr als 92 Prozent der Patienten als sehr gut oder gut angegeben.

 

Unter Alltagsbedingungen durchgeführte apothekenbasierte nicht-interventionelle Studien führen zu validen Ergebnissen und können die Resultate placebokontrollierter klinischer Studien unter Alltagsbedingungen verifizieren und ergänzen.

 

Als Studienzentrum für nicht-interventionelle Studien, insbesondere mit OTC-Präparaten, wird die Apotheke in Zukunft an Bedeutung gewinnen und auf diese Weise einen wichtigen Beitrag zur Arzneimittelforschung leisten können.

Literatur

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Edwards JE, Oldman A, Smith L, Collins SL, Carroll D, Wiffen PJ, McQuay HJ, Moore RA. Single dose oral aspirin for acute pain. The Cochrane Database of Systematic Reviews 1999, Issue 4. Art. No.: CD002067. DOI: 10.1002/14651858.CD002067.

Weingärtner U. Die Anwendungsbeobachtung in der Apotheke als Instrument der Arzneimittelforschung für ein Arzneimittel nach der Zulassung: Methodik und Evaluierung an ausgewählten Praxisbeispielen. Eschborn: Govi Publ Co, 2005

Dammann HG, Saleki M, Torz M, Schulz HU, Krupp S, Schürer M. Effects of buffered and plain acetylsalicylic acid formulations with and without ascorbic acid on gastric mucosa in healthy subjects. Aliment Pharmacol Ther 2004, 19: 367-374

Pohle T et al. Role of reactive oxygen metabolites in aspirin-induce gastric damage in humans: gastroprotection by vitamin C. Aliment Pharmacol Ther 2001, 15: 677-687

Benson K, Hartz AJ. A comparison of observational studies and randomized, controlled trials. N Engl J Med 2000; 342(25): 1878-1886

Wei L, Ebrahim S, Bartlett C, Davey PD, Sullivan FM, MacDonald TM. Primary care ­ Statin use in the secondary prevention of coronary heart disease in primary care: cohort study and comparison of inclusion and outcome with patients in randomized trials. BMJ 2005; 330(7495): 821-825

Shikata MD, Nakayama T, Noguchi Y, Taji Y, Yamagishi H. Comparision of Effects in Randomized Controlled Trials With Observational Studies in Digestive Surgery. Ann Surg 2006; 244(5): 684-685

Diener HC, Lampl C, Reimitz P, Voelker M. Aspirin in the treatment of acute Migraine attacks. Expert Rev Neurotherapeutics 2006, 6(4): 563-573

Steiner TJ, Lange R, Voelker M. Aspirin in episodic tension-type headache: placebo-controlled dose-ranging comparison with paracetamol. Cephalalgia 2003, 23: 59-66

Völker M. Safety and tolerability of Aspirin in randomised controlled clinical trials. Drug Safety 2004; 27: 968

 

Für die Verfasser:

Dr. Uwe Gessner

Bayer Vital GmbH

Welserstraße 5-7

51149 Köln

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