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Erythropoietine

Gefährlich dickes Blut

25.06.2007
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Erythropoietine

Gefährlich dickes Blut

Von Bettina Wick-Urban

 

Epo-Doping beherrscht zurzeit die Schlagzeilen. Zabel und Co. gingen damit ein hohes gesundheitliches Risiko ein. Auch der medizinische Einsatz von Erythropoietinen kann unter Umständen schwerwiegende Konsequenzen haben. Neue Studien haben die Zulassungsbehörden veranlasst, die Arzneistoffklasse genauer unter die Lupe zu nehmen.

 

Ende Mai hat die europäische Zulassungsbehörde EMEA angekündigt, aufgrund neuer Studienergebnisse die Erythropoietine einer Analyse zu unterziehen. In den Studien hatten Patienten mit chronischem Nierenversagen ein höheres Risiko für schwerwiegende kardiovaskuläre Nebenwirkungen. Bei Krebspatienten wurde eine beschleunigte Tumorprogression beobachtet. Für beide Patientengruppen wurde eine erhöhte Mortalität festgestellt (1).

 

Studie vorzeitig abgebrochen

 

Beobachtet wurden diese Nebenwirkungen bei Patienten mit chronischem Nierenversagen, deren Hämoglobinwert auf mehr als 12 Gramm pro Deziliter mit Erythropoetin korrigiert wurde. So wurden zum Beispiel in der CHOIR-Studie (Correction of Hemogloblin and Outcomes in Renal Insufficiency) bei Patienten mit chronischem Nierenversagen mehr kardiovaskuläre Ereignisse beobachtet. In die unverblindete, randomisierte Studie wurden 1432 nicht dialysepflichtige Patienten mit chronischem Nierenversagen eingeschlossen, die einen Hämoglobinausgangswert unter 11 Gramm pro Deziliter hatten.

 

Ziel der Studie war es, die Rate kardiovaskulärer Ereignisse, zum Beispiel Herzinfarkt oder Herzinsuffizienz, drei Jahre lang zu vergleichen. Dabei erhielt eine Patientengruppe Epoetin alfa (Erypo®) bis zu einem Hämoglobinzielwert von 11,3 Gramm pro Deziliter. Bei der anderen Gruppe wurde ein Hämoglobinwert von 13,5 Gramm pro Deziliter angestrebt. Aufgrund der Ergebnisse einer Zwischenanalyse eines externen Expertengremiums brachen die Forscher die Studie vorzeitig ab. Entgegen den Erwartungen hatte das Gremium festgestellt, dass Patienten in der Hochhämoglobingruppe mehr kardiovaskuläre Ereignisse hatten. Ausschlaggebend war vor allem, dass diese Patienten öfter aufgrund einer Herzinsuffizienz ins Krankenhaus eingewiesen werden mussten und auch mehr Patienten in dieser Gruppe starben (2).

 

Hohe Hämoglobinwerte ohne Vorteil

 

Auch eine weitere unverblindete, randomisierte Studie (CREATE, Cardiovascular Risk Reduction by Early Anemia Treatment with Epoetin Beta) bei Patienten mit chronischem Nierenversagen und leichter bis mittlerer Anämie zeigte, dass eine vollständige Korrektur des Hämoglobinwertes auf 13 bis 15 Gramm pro Deziliter keinen klinischen Vorteil bringt. Im Gegenteil: Diese Patienten wurden öfter dialysepflichtig als die Vergleichspatienten, deren Hämoglobinwert auf 10,5 bis 11,5 Gramm pro Deziliter gehalten wurde. In der Patientengruppe mit den höheren Hämoglobinwerten wurde ein wenn auch nicht signifikanter Trend zu mehr kardiovaskulären Ereignissen festgestellt. Ein positiver Aspekt war, dass sich Patienten, deren Anämie mit Epoetin beta (NeoRecormon®) vollständig korrigiert wurde, körperlich besser fühlten und über eine gesteigerte Lebensqualität berichteten (3). Bei Männern liegt der Hämoglobinnor-malwert zwischen 13 und 18, bei Frauen zwischen 12 und 16 Gramm pro Deziliter.

 

Erhöhte Mortalität bei Krebspatienten

 

Auch bei Patienten mit bestimmten soliden Tumoren verschlechterte die Epo-Gabe die Prognose. So stellten die Wissenschaftler in einer unabhängigen Studie der Danish Head and Neck Cancer Group (DAHANCA) fest, dass es bei Krebspatienten, deren Hämoglobinwert auf 14 bis 15,5 Gramm pro Deziliter korrigiert wurde, signifikant häufiger zum Wiederauftreten der Erkrankung kam als bei Kontrollpatienten (p=0,01). Auch starben in dieser Gruppe mehr Patienten als in der Vergleichsgruppe (p=0,08). Die unverblindete Phase-IV-Studie, in die ursprünglich 600 nicht anämische Patienten mit Kopf- und Halstumoren eingeschlossen werden sollten, wurde nach Bekanntwerden der Ergebnisse der Zwischenanalyse abgebrochen. Zu diesem Zeitpunkt hatten 484 Patienten Darbepoetin alfa (Aranesp®) zusätzlich zu einer Strahlentherapie erhalten (4).

 

Ein negatives Ergebnis hatte auch eine placebokontrollierte Doppelblindstudie der Phase III mit 989 Krebspatienten mit Anämie, die nicht durch eine Chemo- oder Strahlentherapie verursacht wurde. Gezeigt werden sollte, dass durch die Gabe von Darbepoetin alfa die Patienten weniger Bluttransfusionen benötigen. Dieses Studienziel wurde verfehlt. Jedoch starben signifikant mehr Patienten in der Darbepoetingruppe als in der Placebogruppe. Wurden prognostische Faktoren wie das Tumorstadium bei der Analyse berücksichtigt, gab es in der Darbepoetingruppe ebenfalls mehr Todesfälle. Der Unterschied war jedoch nicht mehr signifikant (4).

 

Kein negativer Einfluss auf die Mortalität wurde in einer Studie bei Patienten mit kleinzelligem Lungenkarzinom festgestellt. Auslöser der Anämie war hier allerdings eine Chemotherapie. Die 600 Patienten in dieser doppelblinden, randomisierten Phase-III-Studie erhielten Darbepoetin alfa oder Placebo. Die mittlere Überlebenszeit betrug in beiden Studiengruppen vierzig Wochen. Auch die Zeit bis zum Fortschreiten der Erkrankung war in beiden Gruppen vergleichbar. Patienten, die Darbepoetin alfa bis zu einem Hämoglobinwert zwischen 9 und 13 Gramm pro Deziliter erhielten, benötigten signifikant weniger Bluttransfusionen (5).

 

Die Erythropoietine haben nicht zum ersten Mal für negative Schlagzeilen in der Fachpresse gesorgt. Bereits im Mai 2005 haben Studienergebnisse die Zulassungsbehörden auf den Plan gerufen. Grund war damals die Veröffentlichung zweier Studien mit Tumorpatienten, bei denen neben einem erhöhten Thromboembolierisiko auch eine erhöhte Mortalität und Tumorprogression festgestellt wurde. Nach einer eingehenden Analyse forderte die EMEA die Hersteller damals auf, Warnungen über das Vorkommen dieser Ereignisse in der Fach- beziehungsweise Gebrauchsinformationen aufzunehmen (6, 7, 8).

 

Black-box-Warnung in den USA

 

Die amerikanische Zulassungsbehörde FDA hat bereits Konsequenzen aus den neuen Studienergebnissen gezogen. Die Hersteller mussten in die amerikanischen Fach- und Gebrauchsinformationen eine sogenannte Black-box-Warnung aufnehmen. Ärzte und Patienten werden darin informiert, dass nur die geringste Dosis Erythropoietin verwendet werden sollte, die ausreichend ist, um eine Bluttransfusion zu vermeiden. Ein Hämoglobinspiegel über 12 Gramm pro Deziliter soll vermieden werden, da dieser zu einer erhöhten Mortalität, schweren kardiovaskulären Nebenwirkungen und einer beschleunigten Tumorprogression führen kann. Auch bei Patienten mit chronischem Nierenversagen soll ein Hämoglobinwert von 10 bis 12 Gramm pro Deziliter nicht überschritten werden (9, 10).

 

Es ist anzunehmen, dass die EMEA für alle Erythropoietine die Aufnahme ähnlicher Warnhinweise in die Fach- und Gebrauchsinformationen fordern wird. Diese werden dann auch für das von Shire im März in Deutschland eingeführte Epoetin delta (Dynepo®) gelten, ebenso wie für CERA (Micera®) von Roche, das Ende Mai die europäische Zulassung erhalten hat, und mit dessen Markteinführung in Kürze zu rechnen ist. Beide sind zugelassen zur Behandlung von Anämie bei chronischem Nierenversagen.

 

Vorsichtiger Einsatz von Epo

 

Die Ergebnisse der klinischen Studien legen nahe, dass Erythropoietine bei Einsatz gemäß der zugelassenen Indikation keinen negativen Einfluss auf Mortalität und Morbidität haben. Ein Off-label-Use wie die Gabe von Erythropoietin zur Erreichen von Hämoglobinspiegeln über 12 Gramm pro Deziliter oder die Behandlung einer Anämie bei Tumorpatienten, die nicht durch eine Chemotherapie verursacht wurde, ist nicht empfehlenswert.

 

Hypothesen, nach denen hohe Hämoglobinspiegel bei Krebspatienten oder Patienten mit chronischem Nierenversagen die klinische Prognose verbessern, haben sich nicht bewahrheitet. Im Gegenteil: Bei Tumorpatienten, vor allem jenen, bei denen die Anämie nicht auf eine Chemotherapie zurückzuführen ist, können Hämoglobinspiegel über 12 Gramm pro Deziliter die Tumorprogression beschleunigen und die Mortalität erhöhen. Vermehrte kardiovaskuläre Nebenwirkungen und eine erhöhte Mortalität wurden bei Patienten mit chronischem Nierenversagen mit Hämoglobinspiegeln über 12 Gramm pro Deziliter beobachtet.

Literatur

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N. N., Scrip 3255 (2007) 3.

Singh, M., et al., N Engl J Med 355 (2006) 2085-2098.

Drueke, T., et al., N Engl J Med 355 (2006) 2071-2084.

Hintergrundinformation FDA Oncologic Drugs Advisory Committee Sitzung 10. Mai 2007, www.fda.gov

N. N., Scrip 3254 (2007) 22.

Henke, M., et al., Lancet 362 (2003) 1255-1260.

Leyland-Jones, B., et al., Lancet Oncol 4 (2003) 459-460.

N. N., Scrip 3062 (2005) 19.

N. N., Scrip 3241 (2007) 19.

N. N., Scrip 3211 (2006) 14.

 

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