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Phase IV

Nach der Zulassung weiter forschen

12.06.2012  14:09 Uhr

Von Annette Mende / Anwendungsbeobachtungen haben einen schlechten Ruf. Aus Sicht von Kritikern dienen sie Herstellern lediglich als Marketinginstrument. Für mehr Transparenz sorgt jetzt ein Gerichtsurteil. Wie wichtig Studien mit zugelassenen Arzneimitteln sind, zeigt erneut eine aktuelle Diskussion in den USA.

In der klinischen Prüfung eines Arzneimittels ist die Zulassung nur eine Zwischenetappe. Seltene Nebenwirkungen, Interaktionen oder Risiken, die ausschließlich bestimmte Patientengruppen betreffen, zeigen sich erst, wenn sehr viele Menschen das neue Medikament erhalten. Nach der Zulassung beginnt Phase IV der klinischen Prüfung. Sie liefert wichtige Informationen unter anderem zur Sicherheit und Verträglichkeit des neuen Arzneimittels.

 

Keine Genehmigung notwendig

 

Mit der Zulassung ändert sich die Bezeichnung für Untersuchungen mit dem Präparat. Sie heißen nur noch dann klinische Studien, wenn das Medikament in einer anderen als der zugelassenen Indikation erprobt wird oder wenn in ihnen »die Behandlung von Patienten einschließlich der Diagnose und Überwachung über die übliche ärztliche Praxis hinausgeht«. So steht es im Arzneimittelgesetz. Erfolgt der Einsatz dagegen in üblicher Dosierung und innerhalb der zugelassenen Indikation, heißen sie Anwendungsbeobachtungen (AWB).

AWB sind sogenannte nicht-interventionelle Prüfungen. Im Unterschied zu klinischen Studien erfolgt die Behandlung dabei nicht nach einem vorab festgelegten Prüfplan, sondern unter Praxisbedingungen. Daher müssen AWB – anders als klinische Studien – auch nicht genehmigt werden. Hersteller sind jedoch verpflichtet, sie der Kassenärztlichen Bundesvereinigung (KBV), dem GKV-Spitzenverband und dem Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte (BfArM) zu melden.

 

Anzugeben sind Ort, Zeit, Ziel und Beobachtungsplan der AWB. Der KBV und dem GKV-Spitzenverband müssen Hersteller darüber hinaus die Namen der beteiligten Ärzte nennen. Laut Arzneimittelgesetz dürfen Hersteller Ärzte für ihre Teilnahme an einer AWB entschädigen. Diese Entschädigung darf jedoch nicht so hoch sein, dass sie einen Anreiz bietet, das getestete Arzneimittel bevorzugt zu empfehlen oder zu verordnen.

 

An diese Vorgabe halten sich die Hersteller nach Einschätzung der KBV allerdings häufig nicht. Das kritisierte der damalige KBV-Vorstand Dr. Carl-Heinz Müller bereits im Herbst vergangenen Jahres: »Es kann nicht sein, dass ein Arzt für das Ausfüllen eines Anwendungsbogens 1000 Euro bekommt.« Müller forderte unter anderem schärfere gesetzliche Regeln für AWB und mehr Transparenz (lesen Sie dazu auch Anwendungsbeobachtung: Kassenärzte wollen kein Geld mehr, PZ 41/2011).

 

Wissenschaft oder Marketing?

 

Dass Ärzte für die Teilnahme an AWB allzu fürstlich entlohnt werden, ist nur ein Kritikpunkt. Auch aus wissenschaftlicher Sicht kann der Nutzen von AWB infrage gestellt werden. So stehen Hersteller im Verdacht, mit vielen AWB allein den Zweck zu verfolgen, ihre Präparate besser zu vermarkten. Diesen Vorwurf äußerte in der Vergangenheit unter anderem Transparancy Interna­tional (TI). Die Organisation verlangte daher von der KBV Auskunft über alle Informationen von gemeldeten AWB mit Ausnahme der Namen der beteiligten Ärzte. Auf Wunsch der beteiligten Herstellerfirmen verweigerte die KBV teilweise die Herausgabe der Daten. Sie berief sich dabei auf Betriebs- und Geschäftsgeheimnisse der Firmen.

 

Transparancy International zog dagegen vor Gericht und gewann. Das Berliner Verwaltungsgericht verurteilte die KBV, TI die geforderte Akteneinsicht zu gewähren. Die Richter ließen den Einwand nicht gelten, dass diese Daten Geschäftsgeheimnisse der Hersteller seien. Insbesondere konnten sie nicht erkennen, »welche Wettbewerbsposition welcher Unternehmen nachteilig beeinflusst werden könne«, heißt es in einer Pressemitteilung des Gerichts. Gegen das Urteil, dessen genauer Wortlaut noch nicht veröffentlicht wurde, kann die KBV Berufung einlegen.

Vielleicht führt dieses Urteil dazu, dass künftig weniger AWB aus medizinisch zweifelhaften Gründen aufgelegt werden und häufiger tatsächlich wissenschaftlichem Erkenntnisgewinn dienen. Die Marktrücknahmen unter anderem von Rosiglitazon (Avandia®) und Rofecoxib (Vioxx®) zeigen, wie wichtig das wäre. In beiden Fällen führten schwerwiegende Nebenwirkungen, die erst lange nach der Zulassung entdeckt wurden, dazu, dass die Hersteller die Medikamente zurückzogen. In den USA hat daher gerade ein unabhängiges Beratergremium der Arzneimittelbehörde FDA Vorschläge gemacht, wie die Sicherheit von Arzneimitteln auch nach der Zulassung besser zu überwachen wäre.

 

Ein Dossier für jedes Arzneimittel

 

Das Institute of Medicine (IOM) rät der FDA, für jedes Arzneimittel ein Dokument anzulegen, das sämtliche Informationen über Nutzen und Risiken enthält (Benefit and Risk Assessment and Management Plan, BRAMP). Der BRAMP sollte öffentlich zugänglich und in verständlicher Sprache verfasst sein. Sicherheitsbedenken, die zum Zeitpunkt der Zulassung bestanden oder danach auftauchten, sollten darin ebenso dargelegt werden wie das Ergebnis von Nutzen-Risiko-Bewertungen aufgrund dieser Bedenken. Darüber hinaus sollten Auflagen der Behörde, wie ein eingeschränkter Einsatz oder die Anordnung weiterer Studien, sowie deren Ergebnisse dort verzeichnet sein. All diese Informationen sammelt die FDA bereits jetzt, sie liegen jedoch nicht gebündelt vor, sondern sind über diverse Akten verteilt.

 

In seinem Gutachten bewertet das IOM wissenschaftliche und ethische Gesichtspunkte von Studien mit zugelassenen Arzneimitteln. Die FDA hatte die Einschätzung des Instituts erbeten. Sie soll der Behörde dabei helfen zu entscheiden, in welchen Fällen sie Hersteller zu weiteren Studien nach der Zulassung eines Medikaments verpflichten soll. Solche Postmarketing-Studien kann die FDA erst seit 2007 anordnen. Davor waren ihre gesetzlichen Möglichkeiten sehr begrenzt. Sie konnte einem Arzneimittel entweder die Zulassung entziehen oder mit dem Hersteller über Warnhinweise verhandeln.

 

Das IOM gibt der FDA keinen Katalog mit Kriterien an die Hand, die eine Postmarketing-Untersuchung zwangsläufig erforderlich machen. Es listet aber einige Umstände auf, unter denen Medikamente besonders streng überwacht werden sollten. Das sind zum einen die ersten Vertreter einer neuen Wirkstoffklasse, die aufgrund von Surrogatendpunkten zugelassen wurden. Ein Beispiel für einen Surrogatendpunkt ist ein gesenkter Bluthochdruck, ein klinischer Endpunkt ist dagegen ein Rückgang der Herzinfarkt-Inzidenz. Man könne nicht davon ausgehen, dass Surrogatendpunkte, die sich in anderen Wirkstoffklassen bewährt haben, auch bei neuartigen Arzneistoffen geeignete Parameter seien, so das IOM.

 

Einen weiteren Anlass genauer hinzusehen sieht das IOM gegeben, wenn ein Arzneimittel aufgrund mehrerer Surrogatendpunkte zugelassen wurde und in diesen widersprüchliche Ergebnisse erzielte. Als Beispiel dient ein fiktives Antihypertonikum, das zwar den Blutdruck senkt, aber das Körpergewicht erhöht. Als dritten möglichen Grund für weitere Studien nennt das IOM Sicherheitsbedenken bei Arzneimitteln, deren Indikation sehr viele Patienten umfasst. / 

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