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Safinamid, Tedizolid und Vortioxetin

02.06.2015
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Von Brigitte M. Gensthaler, Annette Mende und Sven Siebenand / Mit dem Antiparkinsonmittel Safinamid, dem Antibiotikum Tedizolid und dem Antidepressivum Vortioxetin kamen im Mai drei neue Arzneistoffe auf den Markt.

Bei der Parkinson-Krankheit kommt es zu einer fortschreitenden Degenera­tion von Zellen der Substantia nigra im Gehirn. Das Resultat ist ein Mangel des Neurotransmitters Dopamin, der zu den klassischen Symptomen der Krankheit führt: Bewegungsarmut (Akinese), Muskelsteifigkeit (Rigor), Zittern (Tremor) und Haltungsinstabilität. Die Gabe von Levodopa (L-Dopa) oder von Dopaminagonisten bessert die Symptomatik, allerdings kann es im weiteren Verlauf trotz Dosissteigerung zu sogenannten Fluktuationen kommen, also Zeitintervallen, in denen die Wirkung der Medikamente nachlässt.

Safinamid

Mit Safinamid (Xadago® 50 mg oder 100 mg Filmtabletten, Zambon) kam im Mai ein neues Antiparkinsonmittel auf den Markt. Es ist zugelassen zur Behandlung erwachsener Patienten mit idiopathischer Parkinson-Krankheit im mittleren bis späten Stadium, bei denen es unter einer stabilen Dosis Levodopa zu Fluktuationen kommt. Levodopa kann dabei als Monotherapie oder in Kombination mit anderen Antiparkinson-Arzneimitteln gegeben werden. Zusätzlich zu dieser Medikation nehmen Patienten unabhängig von den Mahlzeiten anfangs 50 mg Safinamid täglich ein. Falls erforderlich, kann die Dosis auf 100 mg täglich erhöht werden.

 

Safinamid hat einen dualen Wirk­mechanismus: Es hemmt einerseits selektiv und reversibel die Monoaminoxidase (MAO) B, wodurch der Dopaminspiegel im Striatum ansteigt. Andererseits hemmt Safinamid zustandsabhängig spannungsgesteuerte Natriumkanäle und moduliert so die Freisetzung von Glutamat. Das scheint sich positiv auf motorische Symptome wie Fluktuationen der Beweglichkeit, Off-Zeiten (in denen die Patienten erstarren) und Dyskinesien auszuwirken. Erwiesen ist dieser Zusammenhang allerdings nicht.

 

Auf die Netzhaut achten

 

Safinamid darf nicht zusammen mit anderen MAO-Hemmern gegeben werden, da in diesem Fall das Risiko einer hypertensiven Krise besteht. Ebenso kontraindiziert ist die gleichzeitige Anwendung mit Pethidin. Auch eine schwere Leberfunktionsstörung stellt ein Ausschlusskriterium dar, in mittelschweren Fällen kann das Arzneimittel aber in einer Dosis von 50 mg pro Tag und in leichten Fällen ohne Einschränkung gegeben werden. Keine Dosis­anpassung erfordern die Variablen Alter, Geschlecht, Gewicht, Nierenfunk­tion und Levodopa-Exposition, wobei einschränkend zu sagen ist, dass bei Patienten über 75 Jahren nur begrenzte Erfahrungen vorliegen.

Tierversuche ergaben Hinweise da­rauf, dass Safinamid eine Netzhaut­degeneration auslösen kann. Der neue Wirkstoff darf deshalb nicht eingesetzt werden bei Patienten mit Albinismus, Netzhautdegeneration, Uveitis, erblich bedingter Retinopathie, schwerer progressiver diabetischer Retinopathie oder positiver Familienanamnese für Netzhauterkrankungen. Vermieden werden sollte auch die gleichzeitige Anwendung mit Fluoxetin oder Fluvoxamin. Allerdings ist die Kombination mit selektiven Serotonin-Wiederaufnahmehemmern nicht generell kontraindiziert. Andere als die genannten dürfen in der niedrigsten wirksamen Dosis gleichzeitig mit Safinamid gegeben werden. Gleiches gilt für Antidepressiva anderer Klassen.

 

Vorsicht ist geboten bei gleichzeitiger Anwendung mit Dextromethorphan und Sympathomimetika wie Ephedrin oder Pseudoephedrin. Hier wurden zwar keine Interaktionen mit Safin­amid beschrieben, aber mit anderen MAO-Hemmern, sodass eine Wechselwirkung mit dem neuen Arzneistoff zu erwarten ist. Im Unterschied zu anderen Vertretern dieser Wirkstoffklasse erfordert die Therapie mit Safinamid aber keine Tyramin-arme Diät.

 

Frauen im gebärfähigen Alter sollten Safinamid nicht oder nur dann einnehmen, wenn sie zuverlässig verhüten. Auch während der Stillzeit soll das Medikament nicht angewendet werden, da zu erwarten ist, dass der Wirkstoff in die Muttermilch übergeht.

 

Keine Interaktion mit CYP

 

Safinamid wird im Körper von nicht näher beschriebenen Amidasen verstoffwechselt und die unwirksamen Metaboliten vorwiegend mit dem Urin ausgeschieden. In therapeutischen Dosen hemmt oder induziert der Wirkstoff CYP-Enzyme nicht. Er hemmt dagegen vorübergehend das Brustkrebs-Resistenzprotein (BCRP). Zwischen der Einnahme von Safinamid und der Anwendung schnell anflutender Subs­trate dieses Transportproteins sollten daher mindestens fünf Stunden liegen. Betroffene Arzneistoffe sind etwa Pitavastatin, Pravastatin, Ciprofloxacin, Methotrexat, Topotecan, Diclo­fenac oder Glibenclamid.

 

Die Zulassung von Safinamid basiert auf den Ergebnissen der beiden doppelblinden, placebokontrollierten Studien SETTLE und 016/018, an denen insgesamt 1218 Patienten teilnahmen. Sowohl 50 als auch 100 mg Safinamid erwiesen sich darin Placebo signifikant überlegen in Bezug auf die On-Zeit ohne belastende Dyskinesie, was der primäre Wirksamkeitsparameter war. Der Unterschied zu Placebo bestand über die gesamte Dauer der Studien von 24 Wochen beziehungsweise zwei Jahre.

 

Die häufigste Nebenwirkung (in Kombination mit L-Dopa plus gegebenenfalls anderen Antiparkinsonmitteln) war Dyskinesie, die früh während der Behandlung auftrat. Sie wurde als schwerwiegend eingestuft, führte aber nur bei sehr wenigen Patienten zum Therapieabbruch (circa 1,5 Prozent) und erforderte keine Dosisreduktion. Weitere häufige Nebenwirkungen waren Schlaflosigkeit, Katarakt, orthostatische Hypotonie, Übelkeit und Stürze.

 

vorläufige Bewertung: Schrittinnovation

Tedizolid

Mitte Mai kam das neue Antibiotikum Tedizolid (Sivextro® 200 mg Film­tabletten und 200 mg Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung, Cubist UK Ltd) in den deutschen Handel. Es ist zur Behandlung akuter bakterieller Haut- und Weichgewebe­infektionen bei Erwachsenen zugelassen. Das in Sivextro enthaltene Tedizolid-Phosphat ist ein Prodrug, das von endogenen Phosphatasen im Gewebe und Plasma in den mikrobiologisch aktiven Anteil Tedizolid umgewandelt wird.

 

Wechsel von parenteral auf peroral

 

Tedizolid ist wie Linezolid ein Vertreter der Oxazolidinone. Die antibakterielle Aktivität beruht auf der Bindung an die 50S-Untereinheit der bakteriellen Ribosomen, was zur Hemmung der Proteinsynthese führt. Tedizolid ist in erster Linie aktiv gegen grampositive Bakte­rien. In vitro wirkt es bakterio­statisch gegen Enterokokken, Streptokokken und Staphylokokken. Zum Beispiel hat sich der Wirkstoff auch gegen den Methicillin-resistenten Staphylococcus aureus (MRSA) als wirksam erwiesen. Andere Standardantibiotika sind gegen diesen Keim unwirksam.

Als Initialtherapie können Tedizolid-Filmtabletten oder das Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung angewendet werden. Patienten, die zunächst die parenterale Darreichungsform erhalten, können bei klinischer Indikation zur oralen Form wechseln. Die in der Fachinformation empfohlene Dosis beträgt 200 mg einmal täglich über sechs Tage. Sicherheit und Wirksamkeit des Antibiotikums über einen längeren Anwendungszeitraum sind nicht belegt. Falls eine Dosis vergessen wurde, sollte sie so bald wie möglich nachgeholt werden, sofern bis zur nächsten planmäßigen Gabe noch mehr als acht Stunden verbleiben.

 

Ebenso wirksam wie Linezolid

 

Wird Sivextro infundiert, sollte dies über einen Zeitraum von 60 Minuten erfolgen. Tedizolid-Filmtabletten können zu oder unabhängig von einer Mahlzeit eingenommen werden. Bei Einnahme im Nüchternzustand wird die Spitzenkonzentration des Antibiotikums sechs Stunden eher erreicht als bei Anwendung zusammen mit einer fett- und kalorienreichen Mahlzeit. Wenn die antibiotische Wirkung möglichst rasch erzielt werden soll, empfiehlt sich die intravenöse Anwendung von Tedizolid. Eine Dosisanpassung bei eingeschränkter Nieren- oder Leberfunktion ist nicht erforderlich.

 

In zwei Hauptstudien mit insgesamt mehr als 1300 Patienten mit akuten bakteriellen Infektionen der Haut oder von Hautstrukturen, wie Zellulitis, Hautabszesse und Wundinfektionen, wurde Tedizolid mit Linezolid verglichen. In beiden Studien erhielten die Patienten entweder einmal täglich 200 mg Tedizolid über sechs Tage oder zweimal täglich 600 mg Linezolid über zehn Tage. Hauptindikator für die Wirksamkeit war jeweils der Anteil an Patienten, deren Infektion nach der Behandlung geheilt war. Dabei zeigte sich zwischen den beiden Antibiotika kein Unterschied. Egal ob Tedizolid- oder Linezolid-Gruppe: Es konnten in der ersten Studie 86 Prozent der Patienten, in der zweiten Studie 88 Prozent der Patienten geheilt werden.

 

In der Fachinformation von Sivextro wird darauf hingewiesen, dass Sicherheit und Wirksamkeit von Tedizolid bei Patienten mit Neutropenie bisher nicht untersucht worden sind. Deshalb sollten in diesen Fällen andere Therapiemöglichkeiten in Betracht gezogen werden. Auch gibt es einen Hinweis, dass Patienten angehalten werden sollten, Symptome von Sehstörungen, zum Beispiel Veränderungen der Sehschärfe und des Farbensehens sowie verschwommenes Sehen oder Gesichtsfeldausfälle, zu melden und abklären zu lassen. Hintergrund dafür sind mögliche optische Neuropathien. Bislang sind diese aber bei Patienten, die über den empfohlenen Therapiezeitraum von sechs Tagen behandelt wurden, noch nicht berichtet worden.

 

Zusätzliche Verhütung erforderlich

 

In-vitro-Studien haben gezeigt, dass Tedizolid eine Enzyminduktion hervorrufen kann. Das kann zu einer verminderten Wirksamkeit von anderen, gleichzeitig angewendeten Arzneimitteln mit enger Substratspezifität zu CYP3A4, CYP2B6, CYP2C9 und P-Glykoprotein führen. Laut Fachinformation kann die Enzyminduktion auch die Wirksamkeit von hormonalen Kontrazeptiva verringern. Potenziell besteht ferner die Möglichkeit einer Wechselwirkung zwischen oralem Tedizolid und oral angewendeten Substraten des Brustkrebs-Resistenzproteins. Falls möglich, sollte der Arzt deshalb in Betracht ziehen, die Anwendung der Begleittherapie während der sechs­tägigen Behandlung mit Tedizolid zu unterbrechen. Aufgrund einer potenziell inhibitorischen Wirkung von Tedi­zolid auf den organischen Anionen- Transporter OATP1B1 sollte der Arzt erwägen, Medikamente, deren Wirkspiegel durch die OATP1B1-Hemmung stark ansteigen, während der sechs­tägigen Behandlung mit Tedizolid abzusetzen.

 

Häufige Nebenwirkungen von Tedizolid sind Übelkeit (7 Prozent), Durchfall (3 Prozent), Erbrechen (2 Prozent) und Kopfschmerzen (4 Prozent). Diese Nebenwirkungen waren im Allgemeinen leicht oder mittelschwer.

Schwangere sollten aus Vorsichtsgründen auf Tedizolid verzichten. In der Stillzeit ist abzuwägen, ob das Stillen zu unterbrechen ist oder auf die Behandlung mit Tedizolid verzichtet werden sollte. Frauen im gebärfähigen Alter müssen unter Tedizolid eine zuverlässige Empfängnisverhütungsmethode anwenden. Wie bereits erwähnt, verringert der Arzneistoff möglicherweise die Wirksamkeit von hormonalen Kontra­zeptiva. Daher müssen Frauen, die diese anwenden, zusätzlich verhüten.

 

vorläufige Bewertung: Analogpräparat

Vortioxetin

Mit Vortioxetin kam Anfang Mai ein neues Arzneimittel zur Behandlung einer Major Depression bei Erwachsenen auf den Markt (Brintellix® 5 mg, 10 mg, 20 mg Filmtabletten und 20 mg/ml Tropfen, Lundbeck). Patienten mit Major Depression leiden unter schweren Stimmungsstörungen. Häufig sind tiefe Traurigkeit, Gefühle von Wertlosigkeit, Verlangsamung und Angst, Interessensverluste, Schlafstörungen und Gewichtsveränderungen. Vortioxetin gehört zur Gruppe der Psychoanaleptika und Antidepressiva.

 

Multimodaler Wirkmechanismus

 

Die Anfangs- und die empfohlene Dosis beträgt bei Erwachsenen unter 65 Jahren 10 mg Vortioxetin einmal täglich. Je nach Ansprechen kann die Tagesdosis bis auf 20 mg erhöht oder auf 5 mg gesenkt werden. Senioren über 65 Jahren sollten mit 5 mg starten. Bei der Lösung entsprechen 5 mg fünf Tropfen (10 mg sind zehn Tropfen). Der Patient kann das Medikament mit oder ohne Nahrung einnehmen. Die Tropfen kann er mit Wasser, Saft oder anderen alkoholfreien Getränken mischen. Nach Abklingen der Depressionssymptome soll die Therapie mindestens sechs Monate lang fortgesetzt werden, um die antidepressive Wirkung zu erhalten.

 

Vortioxetin wird als multimodal wirksames Antidepressivum bezeichnet. Vermutlich hängt der Wirkmechanismus mit der direkten Modulation der serotonergen Rezeptoraktivität und der Hemmung des präsynaptischen Serotonin-(5-HT)-Transporters zusammen.

Das Molekül wirkt antagonistisch an 5-HT1D-, 5-HT3- und 5-HT7-Rezeptoren, partialagonistisch an 5-HT1B- sowie agonistisch an 5-HT1A-Rezeptoren. In klinisch relevanten Dosen soll Vortioxetin alle diese Rezeptoren besetzen. Die Modulation der Neurotransmission betrifft vorrangig das Serotonin-System, wahrscheinlich aber auch das Noradrenalin-, Dopamin-, Histamin-, Acetyl­cholin- sowie das GABA-erge und das glutamaterge System. Die multimodale Aktivität soll für die in Tierstudien be­obachteten antidepressiven und Anxiolytika-ähnlichen Effekte und die Verbesserung der kognitiven Funktion, des Lernens und Gedächtnisses verantwortlich sein, heißt es in der Fachinforma­tion. Wichtig für die Verträglichkeit: Der Arzneistoff wirkt nicht anticholinerg oder antihistaminerg und beeinflusst die Reizleitung am Herzen nicht.

 

Das neue Medikament wurde in zwölf doppelblinden Kurzzeitstudien über sechs oder acht Wochen im Vergleich zu Placebo untersucht. An dem Programm nahmen mehr als 6700 Patienten mit Major Depression teil. Hauptindikator war die Veränderung von Standard-Scores für die Symptome einer Depression (MADRS und HAM-D24). In Tagesdosen von 5 bis 20 mg konnte Vortioxetin die depressive Stimmung der Patienten deutlich besser mildern als Placebo und zudem Ängste lindern. Der Effekt aus den Einzelstudien wurde durch eine Metaanalyse bestätigt und war für Tagesdosen von 5, 10 und 20 mg gegenüber Placebo statistisch signifikant. In einer doppelblinden achtwöchigen Studie mit 452 älteren Patienten wirkte Vortioxetin 5 mg pro Tag deutlich besser als Placebo.

 

Besser als Agomelatin

 

Wie eine Studie zur Rezidivpräven­tion (24 bis 64 Wochen Beobachtungszeit) zeigte, können die Effekte langfristig erhalten werden. Das Risiko für ein Rezidiv war in der Placebogruppe doppelt so hoch wie unter Verum. Ferner wurde Vortioxetin 10 oder 20 mg/Tag über zwölf Wochen mit dem Antidepressivum Agomelatin (25 oder 50 mg/Tag) verglichen. Der neue Wirkstoff war statistisch signifikant überlegen.

 

Die häufigste Nebenwirkung war Übelkeit, an der mehr als einer von zehn Patienten litt. Häufig waren Appetitminderung, abnorme Träume, Schwindelgefühl, gastrointestinale Probleme wie Diarrhö, Obstipation oder Erbrechen sowie generalisierter Juckreiz. Die Nebenwirkungen waren meist leicht oder mittelschwer, traten in den ersten zwei Therapiewochen auf und führten in der Regel nicht zum Abbruch.

 

Kein Einfluss auf Gewicht, Herz und Blutdruck

 

Günstig für die Patienten: Vortioxetin beeinflusste Körpergewicht, Herzfrequenz und Blutdruck im Vergleich zu Placebo nicht. Ebenso wurden keine klinisch signifikanten Veränderungen an Leber oder Niere oder EKG-Parametern wie der QTc-Zeit beobachtet.

Wegen der Gefahr eines Serotonin-Syndroms ist die Kombination mit Arzneistoffen, die als nicht selektive oder selektive Monoaminoxidase (MAO)-A-Hemmer wirken, kontraindiziert. Die Fachinformation nennt zum Beispiel Moclobemid und das Antibio­tikum Linezolid. MAO-B-Hemmer wie Selegilin und Rasagilin sollten mit Vorsicht eingesetzt werden. Auch die gleichzeitige Anwendung von Arzneistoffen mit serotonerger Wirkung wie Tramadol, Sumatriptan und anderen Triptanen kann zu einem Serotonin-Syndrom führen.

 

Da Vortioxetin extensiv über die Leber, primär über CYP2D6 und in geringerem Maß von CYP3A4/5 und CYP2C9, metabolisiert wird, sind zahlreiche Wechselwirkungen möglich. Bei gleichzeitiger Anwendung von starken CYP2D6-Inhibitoren wie Bupropion, Chinidin, Fluoxetin oder Paroxetin kann eine Dosis­reduktion von Vortioxetin nötig sein. Bei gleichzeitiger Gabe eines Breitband-CYP-Induktors (Beispiele: Rifampicin, Carbamazepin, Phenytoin) muss der Arzt eventuell die Dosis erhöhen.

 

In Tierstudien wirkte Vortioxetin reproduktionstoxisch. Es darf während der Schwangerschaft nicht angewendet werden, außer wenn der klinische Zustand der Frau dies erfordert. In der Stillzeit ist zu erwägen, ob die Frau das Stillen unterbrechen oder auf das Medikament verzichten soll. /

 

vorläufige Bewertung: Schrittinnovation

Kommentar

Im Mai nur kleine Fortschritte

Das neue Antiparkinsonmittel Safin­amid (Xadago®) mit seinem dualen Wirkmechanismus kann durchaus als Add-on-Therapeutikum zu Levodopa gegenüber der Levodopa-Monotherapie einen Zusatznutzen bringen. Deshalb scheint es gerechtfertigt zu sein, Safinamid als Schrittinnovation zu bewerten.

 

Jedes neue Antibiotikum ist zu begrüßen, so auch Tedizolid (Sivextro®). Es ist zwar strukturverwandt mit Linezolid und auch klinisch gleich einzustufen. Es muss daher als Analogpräparat bewertet werden. Trotzdem ist Tedizolid eine Bereicherung, da es sich auch bei Infektionen durch MRSA als wirksam erwiesen hat.

 

Der dritte neue Arzneistoff im Mai ist Vortio­xetin (Brintellix®), das bei Patienten mit einer Major Depression indiziert ist. Es ist multimodal wirksam und wurde in zwölf doppelblinden Kurzzeitstudien gegen Placebo getestet. In einem klinischen Vergleich gegenüber Agomelatin war Vortioxetin deutlich überlegen. Auch wenn weitere klinische Vergleiche mit anderen Antidepressiva fehlen, kann Vortioxetin als Schrittinnovation beurteilt werden.

 

Professor Dr. Hartmut Morck

Universität Marburg

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