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Neu auf dem Markt

Histamindihydrochlorid und Ofatumumab

31.05.2010
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Von Kerstin A. Gräfe und Sven Siebenand / Im Mai sind mit Histamindihydrochlorid und dem monoklonalen Antikörper Ofatumumab zwei neue Arzneistoffe zur Behandlung seltener Leukämieformen auf den Markt gekommen.

Die akute myeloische Leukämie (AML) entsteht durch eine bösartige Veränderung der Vorläuferzellen der Granulozyten und Monozyten, also eines Teils der weißen Blutkörperchen. Die Reifung zu funktionstüchtigen Granulozyten oder Monozyten ist unterbrochen.

 

Histamindihydrochlorid

 

Mit Histamindihydrochlorid (Ceplene® Injektionslösung, EpiCept) gibt es seit Mitte Mai ein neues Orphan Drug zur Erhaltungstherapie bei erwachsenen AML-Patienten. Zum Einsatz kommt der Wirkstoff nur in Kombination mit Interleukin-2 (IL-2) und nur während der ersten Remission. Empfohlen wird eine Dosis von zweimal täglich 0,5 mg subkutan über zehn Zyklen.

Histamindihydrochlorid wird nach subkutaner Injektion schnell absor­biert. Die maximale Plasmakon­zentration wird nach etwa zehn Minuten erreicht. Wichtig für die Praxis: Der Wirkstoff muss ein bis drei Minuten nach der IL-2-Gabe injiziert werden. Zu berücksichtigen ist, dass die Injektion langsam über einen Zeitraum von fünf bis 15 Mi­nuten hinweg zu erfolgen hat. Schnel­le subkutane Injektionen oder Gaben in den Gefäßraum kön­nen zu schwerer Hypotonie, Tachy­kardie oder Synkope führen. Zudem muss eine andere Injektionsstelle gewählt werden als bei der Gabe von IL-2, vorzugsweise der Ober­schenkel oder die Bauchdecke. Nach einer Schulung können die Patienten sich auch selbst sprit­zen. Jedoch sollten sie das laut Fachinformation nur in Anwesenheit eines Erwachsenen tun, der in der Lage ist, entsprechend zu reagieren, wenn Zeichen und Symptome einer Hypotonie auftreten. Je nach Ansprechen und Auftreten von möglichen Nebenwirkungen entscheidet der Arzt, ob die Behandlung später angepasst oder möglicherweise ausgesetzt wird.

 

Die Kombination von Histamindihy-drochlorid und IL-2 hat das Ziel, die immunvermittelte Zerstörung restlicher myelo-ischer Leukämiezellen zu induzieren und dadurch ein Rezidiv der Leukämie zu verhindern. Dabei hat Histamindihydrochlorid die Aufgabe, Lymphozyten zu schützen, und zwar insbesondere NK-Zellen und T-Zellen, die für die immunvermittelte Zerstörung restlicher Leukämiezellen verantwortlich sind. IL-2 hat die Aufgabe, die Funktionen von NK-Zellen und T-Zellen zu fördern, indem es die antileukämischen Eigenschaften dieser Zellen aktiviert und diese Zellpopulationen durch Induktion der Zellzyklusproliferation verbreitet. Kurz gesagt: Die gleichzeitige Gabe der beiden Substanzen hat das Ziel, die antileukämischen Funktionen von NK-Zellen und T-Zellen zu optimieren.

Eine randomisierte Phase-III-Studie verglich die Behandlung mit Histamindihydrochlorid plus IL-2 mit keiner Behandlung bei 261 Patienten in erster Remission (CR1) und bei weiteren 59 Patienten in erneuter Remission nach Rezidiv. Bei den CR1-Patienten stieg die mediane Dauer des leukämiefreien Überlebens von 291 Tagen auf 450 Tage nach Behandlung mit der Zweierkombi gegenüber keiner Behandlung. Die Anzahl der CR1-Patienten, die drei Jahre lang leukämiefrei bleiben, betrug 40 Prozent nach Behandlung mit den beiden Substanzen gegenüber 26 Prozent bei Patienten, die diese Behandlung nicht erhielten. Bei Patienten ab der zweiten Remissionsphase war die Kombination aus Histamindihydrochlorid und IL-2 dagegen unwirksam.

Nebenwirkungen, die laut Fachinformation zumindest möglicherweise durch die Behandlung mit IL-2 und Histamindihydrochlorid bedingt sind, wurden bei fast allen Patienten in Studien über AML berichtet.

 

Die häufigsten Nebenwirkungen bei 30 Prozent oder mehr der behandelten Patienten waren Flush, Kopf­schmerzen, Mattigkeit, Granulome an der Injektions­stelle, Pyrexie und Erytheme an der Injektionsstelle. In der Fachinformation sind noch eine ganze Reihe weiterer Nebenwirkungen aufgelistet, die sehr häufig oder zumin­dest häufig auftraten.

Vorsicht geboten ist bei Patienten mit schweren Nieren­problemen oder mittelschweren bis schweren Leberpro­blemen. Auch die Anwendung bei Patienten unter 18 Jahren wird nicht empfohlen. Zudem wurde die Wirksam­keit bei Über-60-Jährigen nicht vollständig nachgewie­sen. Histamindihydrochlorid darf nicht bei Patienten mit schweren Herzproblemen oder bei Schwangeren bezie­hungs­weise Stillenden zum Einsatz kommen. Gleiches gilt für Patienten, die ein Knochenmarktransplantat von einem Spender erhalten haben. Auch Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln sind zu beachten. H2-Rezep­torantagonisten mit histaminähnlichen Imidazolstrukturen wie Cimetidin, systemische Steroide und Clonidin, dürfen während der Behandlung mit Histamindihydrochlorid nicht zum Einsatz kommen. Betablocker und andere Antihypertonika sind nur mit Vorsicht zu verwenden. H1-rezeptorblockierende Antihistaminika oder Neuroleptika mit H1-rezeptorblockierenden Eigenschaften, die die Wirksamkeit senken könnten, sind zu vermeiden. Trizyklische Antidepressiva können H1- und H2-rezeptorblockierende Eigenschaften haben und sind ebenfalls zu vermeiden. Gleiches gilt für Monoaminooxidase-Hemmer, Antimalaria- und Antitrypanosomenwirkstoffe, weil sie den Stoffwechsel von Histamindihydrochlorid verändern können.

 

Der Wirkstoff wurde unter »außergewöhnlichen Umständen« zugelassen. Dies bedeutet, dass es aufgrund der Seltenheit der Krankheit bisher nicht möglich war, umfassende Informationen zu erlangen. Die Europäische Arzneimittel-Agentur (EMA) wird neue Informationen jährlich prüfen.

 

Ofatumumab

 

Mit Ofatumumab (Arzerra® 100 mg Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung, GSK) ist seit Mitte Mai eine neue Option zur Behandlung der chronischen lymphatischen Leukämie (CLL) auf dem Markt. Indiziert ist der monoklonale Antikörper bei Leukämie-Patienten, deren Erkrankung auf die Wirkstoffe Fludarabin und Alemtuzumab nicht anspricht. Die Zulassung wurde unter der Auflage erteilt, dass weitere Studiendaten nachgeliefert werden

 

Ofatumumab ist ein vollständig humanisierter monoklonaler CD20-Antikörper mit einem neuartigen Wirkmechanismus. Er bindet selektiv an den »small loop« des CD20-Moleküls. Dadurch wird ein Teil des körpereigenen Immunsystems, das Komplementsystem, verstärkt aktiv und zerstört die bösartigen B-Zellen. Die Bindung am »small loop« unterscheidet sich dabei von der Bindungsstelle des zweiten derzeit verfügbaren CD20-Antikörpers Rituximab. Darüber hinaus verbleibt Ofatumumab laut Herstellerinformation länger am Bindungsort, was zu einer stärkeren Aktivierung des Immunsystems führt – möglicherweise ein Hinweis für die besonders hohe Effektivität des neuen Arzneistoffs auch bei geringer CD20-Expression, wie sie bei der CLL der Fall ist.

 

Das CD20-Molekül ist bei den meisten bösartigen B-Zell-Erkrankungen vorhanden. Ofatumumab wird daher auch für die Behandlung weiterer Krebsarten untersucht, darunter die nicht vorbehandelte und die rezidivierte CLL, das follikuläre Non-Hodgkin-Lymphom und das diffuse großzellige B-Zell-Lymphom. Darüber hinaus wird der Einsatz bei rheumatoider Arthritis und der schubförmig remittierenden multiplen Sklerose geprüft.

 

Die empfohlene Dosis beträgt 300 mg für die erste Infusion und 2000 mg für alle nachfolgenden. Insgesamt umfasst das Behandlungsschema acht aufeinanderfolgende Infusionen im wöchentlichen Abstand, vier bis fünf Wochen. Später folgen vier weitere Gaben in monatlichen Abständen. Für die Infusionsgeschwindigkeit gelten genaue Vorgaben: Die initiale Geschwindigkeit der ersten und zweiten Infusion sollte 12 ml/h betragen. Während der Infusion sollte sie alle 30 Minuten verdoppelt werden bis maximal 200 ml/h. Wurde die zweite Infusion ohne schwerwiegende infusionsbedingte Nebenwirkungen beendet, können die verbleibenden Infusionen mit einer Geschwindigkeit von 25 mg/h gestartet und alle 30 Minuten verdoppelt werden bis maximal 400 ml/h.

 

Ofatumumab wird laut Fachinformation mit Infusionsreaktionen in Verbindung gebracht, die zu einer vorübergehenden Unterbrechung oder zum Abbruch der Behandlung führen können. Dazu zählen anaphylaktische oder kardiale Ereignisse, Schüttelfrost, Husten, Zytokin-Freisetzungs-Syndrom, Durchfall, Dyspnoe, Fatigue, Hautrötung, Bluthochdruck, Hypotonie, Übelkeit, Schmerzen, Fieber, Hautausschlag und Nesselsucht. Eine Prämedikation (30 Minuten bis zwei Stunden vor der Infusion) kann die Reaktionen abschwächen. Sie treten vor allem zu Beginn der Therapie auf mit der Tendenz, sich bei den nachfolgenden Infusionen abzuschwächen. Patienten mit verringerter Lungenfunktion und solche mit Herzerkrankung in der Vorgeschichte sollte der Arzt engmaschig überwachen lassen.

 

Klinisch signifikante Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln sind nicht bekannt. Jedoch kann die Wirksamkeit von Lebend- oder inaktivierten Impfstoffen durch Ofatumumab beeinträchtigt sein. Die gleichzeitige Gabe ist deshalb zu vermeiden. Schwangere sollten den Antikörper nicht erhalten, es sei denn, der mögliche Nutzen für die Mutter übersteigt das mögliche Risiko für das ungeborene Kind. Frauen im gebährfähigen Alter müssen während und bis zu einem Jahr nach der letzten Behandlung mit einer zuverlässigen Methode verhüten. Das Stillen sollten Frauen für die Dauer der Behandlung und danach für zwölf Monate unterbrechen.

 

Die Zulassung basiert auf einer einarmigen multizentrischen Phase-III-Studie an 154 Patienten mit refraktärer CLL. Sie hatten im Durchschnitt fünf Vortherapien, einschließlich Rituximab, erhalten. 59 dieser 154 Studienteilnehmer waren refraktär auf Fludarabin und Alemtuzumab (doppelt refraktär). Für diese refraktären CLL-Patienten ist bisher keine wirksame Therapie zugelassen. Die Gesamtansprechraten herkömmlicher Therapieoptionen liegen hier meist unter 25 Prozent. Insgesamt erhielten alle Patienten acht Wochen lang eine wöchentliche Ofatumumab-Infusion, gefolgt von vier monatlichen Infusionen. Die Dosierung betrug 300 mg Ofatumumab bei der ersten und 2000 mg bei jeder folgenden Infusion. Der Krankheitsstatus wurde bis Woche 28 alle vier Wochen beurteilt, danach alle drei Monate bis zum Fortschreiten der Erkrankung, maximal zwei Jahre lang. Die Monotherapie mit Ofatumuman führte bei den doppelt refraktären Patienten zu einer Ansprechrate von 58 Prozent und einer medianen Gesamtüberlebenszeit von 13,7 Monaten. Die mediane progressionsfreie Überlebenszeit lag bei 5,7 Monaten.

 

Ofatumumab erwies sich als gut verträglich, die unerwünschten Ereignisse entsprachen den erwarteten Nebenwirkungen einer CD20-Antikörper-Therapie. Nebenwirkungen, die bei mindestens 10 Prozent der Patienten auftraten, umfassten Infektionen, Anämie, Neutropenie und Hautausschläge. Eine Antikörperbildung gegen Ofatumumab wurde bei den darauf getesteten Patienten nicht gefunden. /

Kommentar

Beide neuen Substanzen können vorläufig als Schrittinnovationen bewertet werden.

 

Histamindihydrochlorid (Ceplene® Injektion) ist sicher keine neue Substanz. Auch die Wirkungen sind bekannt. Mit Ceplene® wird allerdings auf eine Wirkung gesetzt, die zwar bekannt war, aber bisher noch nicht therapeutisch genutzt wurde. Histamin soll in Kombination mit Interleukin-2 die Lymphozyten schützen, die für die immunvermittelte Zerstörung von Leukämiezellen verantwortlich sind. Das Präparat ist als Orphan Drug eingestuft und zeigt Erfolge nur bei Patienten in erster Remission.

 

Ofatumumab (Arzerra® Infusion) ist ein monoklonaler humanisierter CD20-Antikörper, der bei chronischer lymphatischer Leukämie (CLL) eingesetzt wird, die auf Fludarabin und Alemtuzumab nicht anspricht. Im Gegensatz zum Rituximab, ebenfalls ein CD20-Antikörper, bindet Ofatumumab an einer anderen Stelle des Oberflächenepitops CD20, dem »small loop«, was zu einer stärkeren Aktivierung des Immunsystems führen soll.

 

Professor Dr. Hartmut Morck

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