CAR-T-Zell-Therapie hilft bei schwerem Lupus erythematodes

Ein systemischer Lupus erythematodes (SLE) wird unter anderem durch die Bildung von Autoantikörpern und durch Immunkomplexe verursacht, die zu systemischen Entzündungen und Organschäden führen. Trotz der Schlüsselrolle, die autoreaktive B-Zellen in Rahmen der Pathologie spielen, erweist sich eine Antikörper-vermittelte Depletion von B-Zellen nicht in jedem Fall als wirksam. Der Grund könnte darin liegen, dass sich persistierende autoreaktive B-Zellen in Kompartimenten befinden, die für das Therapeutikum schlecht zugänglich sind. Alternativ könnten auch CD20-negative Plasmazellen, die von einer Anti-CD20-Therapie nicht erreicht werden, bei SLE-Patienten als zusätzliche Quelle für Autoantikörper fungieren.

In der aktuellen Ausgabe des »New England Journals of Medicine« berichten nun Wissenschaftlerinnen und Wissenschaftler des Deutschen Zentrums für Immuntherapie an der Friedrich-Alexander-Universität Erlangen-Nürnberg in einem Brief an den Herausgeber vom durchschlagenden Erfolg einer CAR-T-Zelltherapie bei einem solchen refraktären Fall. Basis dieser Methode bilden autologe T-Zellen, in die gentechnisch ein chimärer Antigenrezeptor (CAR) eingeschleust wurde. Dieser Rezeptor erkennt den Oberflächenmarker CD19 auf praktisch allen B-Zellen. Bindet der CAR an eine B-Zelle, wird diese durch die modifizierte T-Zelle zerstört.

Mit den beiden Arzneimitteln Kymriah® und Yescarta® stehen zwei Interventionsoptionen zur Verfügung, die ihr großes Potenzial bei der Behandlung verschiedener B-Zell-Tumore belegt haben. Erst jüngst hat die europäische Arzneimittelbehörde EMA die Zulassung der CAR-T-Zelltherapie Abecma® für ansonsten austherapierte Multiples-Myelom-Patienten empfohlen.

Das Erlanger Team um Professor Dr. Dimitrios Mougiakakos konnte nun demonstrieren, dass dieser innovative Therapieansatz auch zur Behandlung ansonsten schwer zu therapierender SLE-Patienten erfolgreich eingesetzt werden kann. Es behandelte eine 20-jährige Frau mit schwerem und refraktärem SLE mit autologen CD19-CAR-T-Zellen. Die Patientin litt an einer aktiven Lupusnephritis, einem nephrotischen Syndrom, Perikarditis, Rippenfellentzündung, Hautausschlag und Arthritis. Zudem hatte sie eine Vorgeschichte einer Libman-Sacks-Endokarditis.

Frühere Behandlungen mit Hydroxychloroquin, hochdosierten Glucocorticoiden, Cyclophosphamid, Mycophenolatmofetil und Tacrolimus sowie Immuntherapien mit den Anti-B-Zell-Antikörpern Belimumab und Rituximab hatten die Symptome der Patientin nicht unter Kontrolle bringen können. In dieser Situation bot sich als Ultima Ratio eine experimentelle CAR-T-Zelltherapie an.

Dazu wurden zunächst alle therapeutischen Interventionen abgebrochen und stattdessen niedrigdosiertes Prednisolon verabreicht. Die CD19-CAR-T-Zellen wurden dann durch lentivirale Transduktion von frisch gewonnenen autologen T-Zellen der Patientin hergestellt. Nach einer Abreicherung der Lymphozyten mit Fludarabin in einer Dosis von 25 mg pro Quadratmeter Körperoberfläche pro Tag an den Tagen -5, -4 und -3 und Cyclophosphamid in einer Dosis von 1000 mg pro Quadratmeter am Tag -3 wurde am Tag 0 eine Infusion von 1,1×10⁶ CD19-CAR-T-Zellen pro Kilogramm Körpergewicht verabreicht.

Nach der Transplantation stieg die Zahl der CAR-T-Zellen rasch an (von 0,31 Prozent der gesamten zirkulierenden T-Zellen am Tag 3 auf 27,69 Prozent am Tag 9). Während der nächsten sieben Wochen nahm dann die Zahl der zirkulierenden CAR-T-Zellen kontinuierlich ab. Ebenso erfolgte eine anhaltende Depletion der zirkulierenden B-Zellen. Unerwünschte Ereignisse, die in Verbindung mit der CAR-T-Zelltherapie gebracht werden konnten, traten nicht auf. Der Gehalt an doppelsträngigen DNA (dsDNA)-Autoantikörpern sank innerhalb von fünf Wochen rasch von mehr als 5000 U pro Milliliter auf 4 U pro Milliliter und die Werte für die Komplementfaktoren C3 und C4 normalisierten sich.