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Kindliches Asthma

Mehr Lebensqualität durch frühzeitige Therapie

21.05.2007
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Kindliches Asthma

Mehr Lebensqualität durch frühzeitige Therapie

Von Olaf Sommerburg

 

Asthma bronchiale ist die häufigste chronische Erkrankung im Kindesalter. Doch dank der modernen Diagnose- und Therapiemöglichkeiten hat die Krankheit viel von ihrem Schrecken verloren. Gut behandelte Kinder und Jugendliche können uneingeschränkt am normalen Leben teilnehmen.

 

Das kindliche Asthma bronchiale ist eine obstruktive Lungenerkrankung mit bronchialer Hyperreaktivität, die auf viele Stimuli reagiert. Die Folgen sind Engstellung der Atemwege, Atemwegsödem und vermehrte Schleimproduktion. Das kindliche Asthma zeigt meist einen hohen Grad an Reversibilität, was bedeutet, dass die Engstellung der Atemwege nach bronchodilatatorischer Behandlung sehr gut umkehrbar ist. Typisch sind ferner Einschränkungen in der Lungenfunktion, allergenspezifische IgE-Antikörper, Entzündung des Atemwegsepithels und meist eine chronische eosinophile Bronchitis.

 

Chronische Entzündung

 

Die Pathogenese der unterschiedlichen Asthmaformen ist sehr komplex. Unabhängig von Form und Schweregrad basiert das Asthma bronchiale auf einer chronischen Entzündung der Bronchialschleimhaut. Daran sind nicht nur ortsständige und eingewanderte Entzündungszellen, sondern auch Strukturzellen der Bronchialwand beteiligt. Heute ist bekannt, dass diese Zellen eng miteinander interagieren. Die grundlegenden Mechanismen sind beim atopischen und beim nicht atopischen Asthma ähnlich, sodass man von Reaktionen mit der gleichen pathogenetischen Endstrecke ausgehen muss. Dies bedeutet, dass verschiedene Auslöser (Allergene, Viren, physikalische Reize oder andere) letztlich immer über die gleichen krankheitsauslösenden Mechanismen eine Asthmareaktion zur Folge haben.

 

Bei der allergischen Form wird die entzündliche Reaktion meist durch inhalative Sensibilisierung ausgelöst. Ein Allergen wird von einer dendritischen Zelle des Epithels aufgenommen und den T-Lymphozyten präsentiert. Diese regen dann über einen Kontakt mit B-Lymphozyten die Produktion spezifischer IgE-Antikörper an. Mastzellen sind die wichtigsten Effektorzellen beim Asthma, sowohl für die frühe allergische Reaktion als auch bei der Chronifizierung. Sie besitzen hoch affine IgE-Rezeptoren und setzen nach Aktivierung durch ein Allergen Histamin und andere Mediatoren frei, was dann zu Bronchokonstriktion, Vasodilatation und Erhöhung der Gefäßpermeabilität führt. Zudem werden Eosinophile angelockt, die Zytokine und toxische Metabolite produzieren, die wiederum das Asthma unterhalten. T-Lymphozyten treten erst nach 24 Stunden vermehrt auf, sie sind jedoch aktiver. 

 

Nach dem Erklärungsmodell des TH1/TH2-Paradigmas kommt es zu einer überschießenden TH2-Reaktion. Durch die Produktion von Botenstoffen wie IL-4, -5 und -6, TNFa und GM-CSF wird die Entzündung unterhalten und B-Lymphozyten werden zu einer erhöhten IgE-Produktion angeregt. Weitere Zytokine und Chemokine (RANTES, MIP, MCP) vermitteln den Einstrom von Basophilen, die besonders bei der verzögerten Reaktion eine Rolle spielen.

 

Das nicht atopische Asthma bronchiale wird vor allem durch Virusinfektionen vermittelt (1). Das RS-Virus ist hier besonders relevant, da es ebenfalls zu einer TH2-Wichtung führt (2, 3). Diskutiert werden ferner eine gesteigerte Allergenaufnahme bei gestörter Epithelfunktion, Aktivierung dendritischer Zellen in den Atemwegen mit effektiverer Antigenpräsentation sowie die Induktion einer durch T-Lymphozyten vermittelten Immunantwort mit vermehrter IL-5-Bildung. Dies fördert die allergische Entzündung und die daraus resultierende Hyperreagibilität der Atemwege.

 

Der eigentliche Schaden für das Bronchialsystem entsteht durch die chronische Entzündungsreaktion und damit einhergehende Umbauprozesse, das sogenannte Remodelling.

 

Allergisch bedingt oder nicht

 

Ein Asthma bronchiale im Kindesalter wird grundsätzlich danach eingeteilt, ob Allergene als Auslöser beteiligt sind. Dies ist offensichtlich bei 85 bis 95 Prozent aller Kinder der Fall. Ein rein allergisches Asthma (exogen-allergisch, extrinsisch) weisen aber nur 10 bis 20 Prozent der Kinder auf. Ein rein intrinsisches (nicht allergisch bedingtes) Asthma findet man nur bei 5 bis 20 Prozent der kleinen Patienten. Am häufigsten sind Mischformen.

 

Zu den nicht allergischen Auslösern zählen vor allem Infekte. So werden 80 Prozent aller Asthmaepisoden beim Kind viral ausgelöst (1, 4, 5). Bakterielle Infektionen sind dagegen von untergeordneter Bedeutung. Infektionen verstärken die bronchiale Hyperreaktivität und können so ein bestehendes Asthma verschlechtern.

 

Obstruktive (spastische) Bronchitiden im Säuglings- und Kleinkindalter sind klinisch nur schwer von Asthmareaktionen abzugrenzen. Sie sind nur teilweise Vorboten eines späteren Asthma bronchiale, auch wenn die Übergänge bei einigen Patienten fließend sind. Bis zum 3. Lebensjahr spricht man deshalb von transienten frühen obstruktiven Bronchitiden. Vom 3. bis zum 6. Lebensjahr dominieren die nicht allergischen Bronchitiden. Erst nach dem 6. Lebensjahr führen die allergisch bedingten obstruktiven Bronchitiden in der Prävalenz.

 

Asthmareaktionen können auch durch trockene kalte Luft ausgelöst werden. Ozon kann im Sommer die Reaktion auf Pollen verstärken und so Asthmaanfälle auslösen. Chemische Dämpfe, zum Beispiel aus Farben und Lacken, sollen ähnliche Eigenschaften haben. Tabakrauch kann sowohl die chronische Entzündung triggern als auch Asthmaanfälle auslösen. Diese kommen bei Kindern auch nach physischer oder psychischer Belastung vor. Das typische Asthma auf Acetylsalicylsäure (ASS) ist eher selten, da das Medikament in Deutschland in der Pädiatrie nur in Ausnahmefällen eingesetzt wird.

 

Asthma kann als intermittierende oder als chronisch obstruktive Bronchitis auftreten. Diese wird meist begleitet von dem typischen Husten (schwer stillbarer Reizhusten), der auch einziges Symptom sein kann. Im Schlaf, bei körperlicher Belastung, Nebel, Luftverschmutzung, Wetter- oder Temperaturwechsel kann er sich verstärken.

 

Beim Asthmaanfall hat der Patient einen maximal geblähten Thorax, kraftlosen Reizhusten und oft eine Zyanose. Bei der Untersuchung ergibt die Perkussion (Abklopfen) einen hypersonoren Klopfschall, tiefstehende Lungengrenzen und in der Auskultation (Abhorchen) findet der Arzt ein abgeschwächtes Atemgeräusch. Der Status asthmaticus wird definiert als ein über 24 Stunden andauernder schwerer Asthmaanfall.

 

Umfangreiche Diagnostik

 

Für die Diagnostik und Therapie des Asthma bronchiale im Kindesalter existiert eine im Jahr 2005 verabschiedete S2-Leitlinie (6). Die Diagnose basiert in erster Linie auf einer ausführlichen Anamnese und der klinischen Untersuchung. Der Arzt fragt nach Art, Häufigkeit und Zeitpunkt der Beschwerden, dem Einfluss physischer und psychischer Belastung sowie nach anderen atopischen Erkrankungen und Allergien. Bei der Familienanamnese wird nach der familiären Asthma- und Atopiebelastung gefahndet. Außerdem sollte eine Allergieabklärung (spezifisches IgE, Haut-Prick-Test) erfolgen.

 

Die apparative Untersuchung stützt sich im Wesentlichen auf die Lungenfunktionsuntersuchung (Spirometrie, Ganzkörperplethysmographie). Nachgewiesen werden sollte eine obstruktive Ventilationsstörung mit Reversibilität nach Inhalation von Beta-2-Sympathomimetika (Bronchospasmolyse-Test). Bei unauffälliger Ruhelungenfunktion kann die bronchiale Hyperreagibilität (BHR) durch einen Provokationstest wie standardisierte Laufbelastung oder unspezifische inhalative Provokation, meist mit Histamin oder Metacholin, nachgewiesen werden. Jedoch erlaubt die Lungenfunktion erst ab dem Vorschulalter, wenn nicht noch später, verlässliche Aussagen.

 

Bei Säuglingen und Kleinkindern ist eine Lungenfunktion zur Asthmadiagnostik nicht möglich (Ausnahme Baby-Lungenfunktion bis 12 kg für andere Fragen). Daher wurden für diese Altersgruppen zusätzliche diagnostische Kriterien formuliert. Diese berücksichtigen die klinische Symptomatik (Giemen, Pfeifen, Brummen), aber auch Atopie-Manifestationen wie das atopische Ekzem. Zudem achtet der Arzt auf typische Minor-Kriterien der Atopie wie zum Beispiel Ohrläppchenrhagaden, doppelte Lidfalte, Sensibilisierungen auf Allergene sowie die familiäre Atopie-Belastung.

 

Anhand von klinischen Kriterien und der Lungenfunktion wird das Asthma in vier Schweregrade eingeteilt (Tabelle 1).

Tabelle 1: Klassifikation der Asthmaschweregrade (Kinder und Jugendliche)

Schweregrad Symptomatik vor Behandlung Lungenfunktion vor Behandlung1, 4
Stadium 4:
schwergradig persistierend²
anhaltende tägliche Symptome, häufig auch nächtlich FEV1< 60 Prozent des Sollwerts oder PEF < 60 Prozent des persönlichen Bestwerts
PEF-Tagesvariabilität > 30 Prozent
Stadium 3:
mittelgradig persistierend²
an mehreren Tagen/Woche, zum Beispiel bei alltäglicher körperlicher Belastung, und auch nächtliche Symptome auch im Intervall obstruktiv: FEV1< 80 Prozent des Sollwerts und/oder MEF 25 bis 75
oder MEF50 < 65 Prozent
PEF-Tagesvariabilität > 30 Prozent
Stadium 2:
geringgradig persistierend²
(episodisch symptomatisches Asthma)
Intervall zwischen Episoden kürzer als zwei Monate nur episodisch obstruktiv, Lungenfunktion dann pathologisch: FEV1< 80 Prozent des Sollwerts und/oder MEF 25 bis 75
oder MEF50 < 65 Prozent;
PEF-Tagesvariabilität 20 bis 30 Prozent;
Lungenfunktion im Intervall meist noch ohne pathologischen Befund: FEV1 > 80 Prozent des Sollwerts und/oder
MEF 25 bis 75 oder MEF50 > 65 Prozent;
PEF-Tagesvariabilität < 20 Prozent
Stadium 1:
intermittierend3
(intermittierende, rezidivierende bronchiale Obstruktion)
intermittierend Husten,
leichte Atemnot, symptomfreies Intervall länger als
zwei Monate
nur intermittierend obstruktiv; Lungenfunktion oft noch normal: FEV1 > 80 Prozent des Sollwerts; MEF 25 bis 75 oder
MEF50 > 65 Prozent; PEF-Tagesvariabilität < 20 Prozent;
im Intervall ohne pathologischen Befund

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Individuelle Maximalwerte sind zu berücksichtigen. Gegebenenfalls Überblähung beachten (FRC > 120 Prozent des Sollwerts). Lungenfunktion im Säuglings- und Kleinkindesalter nur in Spezialeinrichtungen messbar

Von einer bronchialen Überempfindlichkeit auch im symptomfreien Intervall ist bei den Schweregraden 2 bis 4 auszugehen.

Chronische Entzündung und Überempfindlichkeit der Bronchialschleimhaut nicht obligat; somit definitionsgemäß eigentlich noch kein Asthma. Beispiel: Auftreten der obstruktiven Ventilationsstörung bei Säuglingen und Kleinkindern infektgetriggert, vor allem in der kalten Jahreszeit, und bei Schulkindern nach sporadischem Allergenkontakt, zum Beispiel mit Tierhaaren

FEV1: Einsekundenkapazität; MEF50: maximaler exspiratorischer Fluss bei 50 Prozent der Vitalkapazität; PEF: exspiratorischer Spitzenfluss; FRC: funktionelle Residualkapazität

 

Klare Therapieziele

 

Ziel der Asthmatherapie ist es, dass die Kinder und Jugendlichen uneingeschränkt am normalen Leben teilnehmen können. Ziel ist damit die Verbesserung der Lebensqualität. Es soll vermieden werden, dass die kleinen Patienten in ihren Aktivitäten im Alltag, im sozialen Umfeld und in der körperlichen und geistigen Entwicklung durch die Krankheit beeinträchtigt sind.

 

Akute und chronische Symptome werden behandelt, um die Progredienz der Krankheit zu verhindern und die asthmabedingte Letalität weiter zurückzudrängen. Dabei stehen die Normalisierung der Lungenfunktion und die Reduktion der bronchialen Hyperreagibilität zunächst im Vordergrund. Alle Maßnahmen dienen ferner dem Zweck, die Umbauvorgänge in der Lunge durch frühzeitige medikamentöse Therapie zu verhindern.

 

Prävention scheint möglich, ist aber nicht immer gut realisierbar. In epidemiologischen Studien wurden zwar einige Faktoren wie Ernährungsgewohnheiten, erhöhte Exposition zu kritischen Innenraumallergenen und Infektionskrankheiten mit einigen speziellen Viren vermehrt assoziiert mit einem Asthma bronchiale nachgewiesen. Kausale Zusammenhänge sind aber nicht belegt. Dadurch konnten praktikable Empfehlungen nur teilweise abgeleitet werden und verfehlten meist auch ihr Ziel.

 

Frühe Therapie bessert Prognose

 

Oft stellt sich die Frage, ob und wie intensiv man das kindliche Asthma überhaupt behandeln muss. Auch einige Ärzte vertreten die Ansicht, dass sich das kindliche Asthma in der Pubertät meist »verwächst«. Dieser Ansicht widersprechen jedoch Arbeiten aus den letzten Jahren.

 

So wurden in einer australischen Kohortenstudie Schulkinder, die im Alter von sieben Jahren ein Asthma bronchiale unterschiedlicher Ausprägung hatten, über 21, 35 und 42 Jahre nachverfolgt (7-9). Danach zeigten zwar 78 Prozent der Probanden mit 21 Jahren keine oder nur wenige Symptome, bei 60 Prozent wurde jedoch eine unspezifische bronchiale Hyperreagibilität festgestellt (7). Mit 35 Jahren hatte dann ein Drittel der asymptomatischen Gruppe erneut Symptome. Dies bedeutet, dass 40 bis 50 Prozent der kindlichen Asthmatiker ihre Erkrankung im Erwachsenenalter behalten hatten (8). Mit 42 hatten zwei Drittel der Patienten, die mit sieben Jahren eine milde Symptomatik aufwiesen, keine, ein Drittel jedoch eine rezidivierende Asthmasymptomatik. Dagegen litten mehr als drei Viertel der Probanden, die mit sieben ein manifestes Asthma hatten, mit 42 Jahren wiederum an einem manifesten Asthma, ein Viertel sogar mit schweren Symptomen (9).

 

Da auch andere Arbeiten diese Daten bestätigen (10), ist eine frühzeitige medikamentöse Therapie unbedingt anzustreben. Damit kann man einerseits Beschwerden symptomatisch behandeln und andererseits die chronischen Umbauvorgänge der Lunge (Airway-Remodelling) vermindern.

 

Therapie nach Schweregrad

 

Mit der medikamentösen Therapie sollen zwei Effekte erreicht werden: Bronchospasmolyse und Dilatation der Atemwege sowie eine antientzündliche Wirkung. Daher teilt man die Antiasthmatika nach ihrer Wirkweise in Bronchodilatatoren und Entzündungshemmer ein. In der Langzeittherapie unterscheidet man zudem nach Wirkeintritt und Wirkdauer in Bedarfsmedikamente (Reliever) und Dauertherapeutika (Controller) (Tabelle 2). Beta-2-Sympathomimetika und Glucocorticosteroide können topisch oder systemisch appliziert werden, wobei die inhalative Behandlung immer bevorzugt werden sollte.

Tabelle 2: Antiasthmatika als Bedarfs- und Dauermedikation

Anwendungsbereich Vertreter
Bedarfsmedikation (Reliever) kurz wirksame Beta-2-Sympathomimetika
Formoterol: rasch wirksames Langzeit-Beta-2-Sympathomimetikum
inhalative Anticholinergika
wasserlösliches Theophyllin
systemische Glucocorticosteroide
Langzeitmedikamente (Controller) Cromone: DNCG, Nedrocromil vorzugsweise inhalative Glucocorticosteroide (ICS)
Antileukotriene
langwirksame Beta-2-Sympathomimetika
Retard-Theophyllin

Für die Therapie existiert ein Stufenplan (Tabelle 3), der sich am Schweregrad der Erkrankung orientiert. Da diese sich in den Altersgruppen Säuglinge/Kleinkinder und Schulkinder zwar in der Pathogenese unterscheidet, nicht jedoch in Symptomatik und Therapie, verzichten die Autoren der Leitlinie auf eine altersabhängige Unterteilung. Die Zahl der eingesetzten Medikamente, deren Dosierung und Applikationshäufigkeit richten sich somit immer nach dem Schweregrad der Erkrankung.

Tabelle 3: Medikamentöse Stufentherapie nach Asthma-Schweregraden

Schweregrad Bedarfstherapie Dauertherapie
Stufe 4² inhalatives rasch wirksames Beta-2-Sympathomimetikum1 ICS in hoher Dosis, wenn nicht ausreichend plus eine oder mehrere der folgenden Optionen:
- inhalatives lang wirksames Beta-2-Sympathomimetikum (ggf. feste Kombination)
- Montelukast3
- retardiertes Theophyllin
- systemisches Glucocorticosteroid (intermittierend oder dauerhaft) in der niedrigsten effektiven Dosis
Stufe 3² dito ICS in mittlerer Dosis, wenn nicht ausreichend
plus eine der folgenden Optionen:
- Steigerung der Dosis des ICS
- inhalatives lang wirksames Beta-2-Sympathomimetikum4
- Montelukast3
- retardiertes Theophyllin
Stufe 2 dito Therapie der 1. Wahl: niedrig dosierte ICS
Alternativen: Montelukast3 oder Cromone
Versuch über 4 bis 8 Wochen möglich
Stufe 1 dito keine5

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Alternativen: Anticholinergika wie Ipratropiumbromid, Theophyllin in Lösung, eventuell auch Kombination mit rasch wirksamen Beta-2-Sympathomimetika

Vor Dosissteigerung des ICS sowie vor „Add-on”-Therapie oder Gabe oraler Glucocorticosteroide: Vorstellung in allergologisch-pneumologischer Schwerpunkt-Praxis oder -Zentrum

Bei Belastungsasthma als Monotherapie zugelassen; bei Kleinkindern (1 bis 6 Jahre) ist Montelukast den lang wirksamen Beta-2-Sympatomimetika vorzuziehen, für Stufe 4 in Deutschland noch nicht zugelassen

Im Vorschulalter kaum Wirksamkeits- oder Sicherheitsdaten, deshalb hier nur in Ausnahmefällen.

Vorübergehende antientzündliche inhalative Therapie, zum Beispiel bei rezidivierenden infektgetriggerten Bronchialobstruktionen im Säuglings- oder Kleinkindesalter sowie bei kurzfristigem Allergenkontakt (zum Beispiel Birkenpollen, sporadischer Tierkontakt) älterer Kinder ist möglich.

 

Die Basis der Therapie besteht bei persistierendem Asthma in der regelmäßigen Anwendung eines antiinflammatorischen Medikaments. Beim unbehandelten Patienten beginnt die Behandlung auf der Stufe, die dem augenblicklichen Schweregrad der Erkrankung entspricht. Falls keine ausreichende Kontrolle der Beschwerden erreicht wird, geht man auf die nächsthöhere Stufe (Step-up). Alternativ erfolgt der Rückgang auf die nächsttiefere Stufe (Step-down), wenn keine Symptomatik vorliegt und begründete Hoffnung besteht, die Erkrankung mit weniger Therapie kontrollieren zu können.

 

Entscheidend ist auch die Darreichungsform der Medikamente. Sowohl der Arzt als auch der Apotheker müssen darauf achten, dass Kinder eine altersgerechte Applikationsform erhalten. Hierzu gehört, dass für Dosieraerosole Spacer beziehungsweise Inhalierhilfen mitverordnet und ausgegeben werden. Ebenso ist zu beachten, dass Pulverinhalatoren aufgrund des aufzuwendenden Zugvolumens meist erst bei Kindern ab sechs (bis acht) Jahren sicher funktionieren. Damit die Inhalation mittels Kompressionsverneblern effektiver abläuft, sollten Kinder ab drei Jahre möglichst mit einem Mundstück inhalieren.

 

Corticosteroide zum Inhalieren

 

Zur antientzündlichen Therapie beim Asthma bronchiale sind inhalative Glucocorticosteroide (ICS) die Mittel der Wahl. Mehrere nationale und internationale Leitlinien empfehlen den frühzeitigen Einsatz speziell auch bei Kindern (6, 11-13). Bereits 1992 konnte ihre Wirksamkeit bei Kindern nachgewiesen werden (14-16). Derzeit stehen mit Beclomethason, Budesonid, Fluticason, Mometason und Ciclesonid fünf ICS zur Verfügung; die letzten beiden sind allerdings erst ab dem 12. Lebensjahr zugelassen. Trotz der guten Wirksamkeit und der spärlichen Berichte über echte Nebenwirkungen haben viele Patienten und auch manche Ärzte leider noch immer Vorbehalte gegen diese Wirkstoffe.

 

Nebenwirkungen der ICS können den Mund-Rachen-Raum betreffen, aber auch systemisch auftreten, wenn ein Teil der Wirkstoffe über den Gastrointestinaltrakt oder die Lunge aufgenommen wird. Im Oropharynx wurden lokale Schleimhautmykosen beschrieben, vor allem dann, wenn die Patienten nach dem Inhalieren Mund und Rachen nicht ausspülten (17). Auch die Anwendung eines Dosieraerosols ohne Inhalierhilfe kann zu einer schlechteren Deposition in den Bronchien und zur vermehrten Ablagerung in Mund und Rachen führen.

 

An systemischen Nebenwirkungen wird vor allem über die Gefahren einer Wachstumsretardierung diskutiert (17-19). Tatsächlich können ICS die körpereigene Cortisolausschüttung beeinflussen und zu einer Suppression der Nebenniere führen (20, 21). Eine Reihe von Berichten belegt ein verzögertes Wachstum bei einigen Kindern (18, 22, 23). Erfreulicherweise konnten andere systematische Untersuchungen an einer großen Zahl von Kindern zeigen, dass die Effekte auf das Wachstum nur marginal sind. In einer Studie mit mehr als 1000 Kindern wurde unter Budesonid-Dauerbehandlung über vier Jahre nur eine durchschnittliche Wachstumsretardierung von 1 cm gesehen (24). Auch zeigte sich, dass die kleinen Patienten offenbar nur in den ersten Monaten der Corticoid-Anwendung langsamer wachsen (24-26) und dass die Endgröße im Erwachsenalter im Bereich der berechneten Zielgröße liegt (27).

 

Eine Metaanalyse zeigte zudem, dass der wachstumsmindernde Effekt bei Fluticason weniger deutlich ist als bei Beclomethason (28). Allerdings kann auch Fluticason dosisabhängig das Wachstum hemmen (29). Offensichtlich ist die systemische Nebenwirkungsrate umso kleiner, je lipophiler der Wirkstoff ist. In jedem Fall hängt sie auch davon ab, wie ein Kind inhaliert und wie stark das Asthma ausgeprägt ist. So bauen gesunde Probanden nach einer Inhalation mit Fluticason wesentlich höhere Plasmaspiegel auf als Asthmatiker mit einer eingeschränkten Lungenfunktion (30).

 

Mit Ciclesonid ist ein Präparat auf dem Markt, das erst in der Lunge zum wirksamen Metaboliten umgewandelt wird. Damit soll eine systemische Wirkung ausgeschlossen werden. Ob sich damit Nebenwirkungen komplett vermeiden lassen, bleibt abzuwarten.

 

Orale Corticosteroide mit ihren bekannten Nebenwirkungen kommen nur noch selten zum Einsatz. Sie sind als Controller in der Stufe 4 für einen begrenzten Zeitraum vorgesehen. Bei einer Exazerbation oder einem Asthmaanfall sind peroral oder intravenös gegebene Corticosteroide als Notfallmedikation jedoch unverzichtbar.

 

Sympathomimetika als Reliever

 

Kurz wirksame Beta-2-Sympathomimetika, zum Beispiel Salbutamol, gehören schon lange zur Standardtherapie beim Asthma bronchiale. Sie sind als »Reliever« Mittel der ersten Wahl. Dosieraerosole mit Spacer oder Pulverinhalatoren sind die bevorzugten Applikationsformen. Bei schwerem Verlauf ist auch die Verabreichung über einen Kompressionsvernebler zu erwägen.

 

Vor einigen Jahren ist es gelungen, Beta-2-Sympathomimetika mit einer ausgeprägten Lipophilie zu synthetisieren, die mehrere Stunden lang wirken. Ihre Wirksamkeit wurde in vielen klinischen Studien belegt (31 ­ 34). Unter Formoterol kommt es bereits nach 3 Minuten zu einer initialen Bronchodilatation mit einem Maximum nach 30 Minuten, während nach inhalativer Gabe von Salmeterol der initiale Effekt nach 10 bis 20 Minuten und der maximale nach einer Stunde erreicht wird. Aufgrund des schnellen Wirkungseintritts von Formoterol kann das Präparat notfalls auch als Reliever beim Asthmaanfall dienen.

 

Die Dauer einer nachweisbaren klinisch signifikanten Bronchodilatation ist bei Formoterol und Salmeterol gleich und liegt bei zwölf Stunden. Beide Langzeitpräparate sind in der »Add-on«-Therapie bei Patienten mit Asthma bronchiale Grad 3 und 4 indiziert, bei denen topische Glucocorticoide alleine nicht ausreichen. Auch fixe Kombinationen beider Präparate mit ICS werden erfolgreich eingesetzt.

 

Anticholinergika und Cromone

 

Anticholinergika wie Ipratropiumbromid sind ebenfalls als Reliever sehr gut wirksam. Sie sind nur topisch einsetzbar. Sie gelten als Second-line-Medikamente, vor allem bei einer Toleranzentwicklung auf Beta-2-Sympathomimetika oder bei Kindern mit Unverträglichkeit gegenüber diesen Stoffen. Zudem dienen sie als Kombinationsarzneimittel, da zwischen Beta-2-Sympathomimetika und Anticholinergika vermutlich ein funktioneller Synergismus besteht. Auch Säuglinge, bei denen die Beta-2-Rezeptoren in der Lunge noch nicht ausreichend auf Beta-2-Agonisten ansprechen, profitieren zum Teil von der inhalativen Verabreichung von Anticholinergika, aber auch von Inhalationen mit Epinephrin.

 

Cromone sind ebenfalls nur topisch einsetzbar und spielen heute in der täglichen Verordnung nur noch eine untergeordnete Rolle. Falls ein Versuch mit Cromonen als Controller erwogen wird, ist darauf zu achten, dass diese viermal pro Tag angewendet werden.

 

Ebenfalls in den Hintergrund getreten sind die Methylxanthine wie Theophyllin, die als unspezifische Hemmstoffe der Phosphodiesterase (PDE) wirken. Bei der Therapie müssen die Blutspiegel überwacht werden; außerdem können bei hoher Dosierung teilweise lebensbedrohliche Zwischenfälle auftreten. Die Entwicklung neuer, spezifisch gegen einzelne der zehn PDE-Isoenzyme gerichteter Substanzen hat zur Entwicklung selektiver PDE-Inhibitoren wie Roflumilast geführt, die jedoch noch nicht zugelassen sind.

 

Gegen Leukotriene gerichtet

 

Ein mittlerweile etabliertes Therapieprinzip beim allergischen Asthma bronchiale sind die Leukotrienhemmer. Als Leukotrien-Rezeptorantagonist steht in Deutschland nur Montelukast zur Verfügung. Der Leukotrien-Synthesehemmer Zileuton ist nur in den USA und nur für Kinder über zwölf Jahren zugelassen.

 

Die zentrale Rolle der Cysteinylleukotriene (LTC4, LTD4, LTE4) für die Entstehung der Asthmapathologie und -symptome ist seit Langem bekannt. Leukotriene sind potente Bronchokonstriktoren; sie erhöhen die vaskuläre Permeabilität und fördern die Schleimsekretion. Ihre Blutspiegel sind bei klinisch stabilen Asthmatikern im Vergleich zu Gesunden erhöht und bei Kindern mit Anstrengungsasthma werden stabile Leukotrien-Abbauprodukte vermehrt renal ausgeschieden.

 

In einer placebokontrollierten doppelblinden randomisierten Studie mit 6- bis 14-jährigen Kindern mit mildem intermittierenden Asthma bronchiale konnte die einmalige abendliche Gabe von 5 mg Montelukast anstrengungsinduzierte Bronchokonstriktionen um etwa die Hälfte reduzieren (35). Eine doppelblinde placebokontrollierte Studie über drei Monate an 689 2- bis 5-jährigen Kindern zeigte einen additiven Effekt von Montelukast auch bei Patienten, die bereits ICS und Cromone erhielten (36). Nebenwirkungen traten in der Verumgruppe nicht häufiger auf als unter Placebo (36, 37).

 

Anti-IgE-Antikörper ab Stufe 4

 

Da die Freisetzung von Entzündungsmediatoren aus Mastzellen IgE-abhängig erfolgt, erscheint die Inhibition von IgE durch blockierende Antikörper als attraktiver Therapieansatz. Mit rekombinanten Verfahren wurde ein humanisierter monoklonaler Antikörper hergestellt, der gegen die Domäne des humanen IgE-Moleküls gerichtet ist, die für die Bindung an den hoch affinen IgE-Rezeptor auf Mastzellen verantwortlich ist. Omalizumab bindet nur an frei zirkulierende IgE-Antikörper und führt somit nicht zur Histaminfreisetzung aus IgE-sensibilisierten Mastzellen. Nach Applikation des Antikörpers bilden sich Heterohexamere, was zum Abfall des freien Serum-IgE führt.

 

Die klinische Prüfung zeigte eine signifikante Inhibition der Früh- und Spätreaktion nach bronchialer Allergenprovokation (38). Bei Patienten mit mittelgradigem und schwerem Asthma war eine signifikante Einsparung systemischer Steroide möglich (39). In Verbindung mit einer spezifischen Immuntherapie wirkte Omalizumab additiv: Die klinische Symptomatik ging deutlich zurück (40, 41).

 

In Deutschland ist das Medikament für Patienten ab zwölf Jahren mit Asthma der Stufe 4 zugelassen. Als Zusatztherapie soll es die Kontrolle des persistierenden schweren allergischen Asthmas verbessern. Die Therapie ist sehr teuer.

 

Zytokinmodulatoren in Erprobung

 

In den letzten Jahren zeigte sich, dass verschiedene Zytokine eine Schlüsselrolle beim allergischen Asthma bronchiale spielen (42). Hierauf basierend wurden therapeutische Strategien zur Modulation der Entzündungsreaktion entwickelt. Diese beruhen entweder auf der Inhibition proinflammatorischer Zytokine wie IL-4, -5 und -13 und anti-TNFa oder auf der Verabreichung antiinflammatorischer Zytokine wie IL-10 und -12 (43).

 

Proinflammatorische Zytokine lassen sich auf mehreren Wegen bremsen: durch Hemmung der Zytokinsynthese, durch Gabe von Zytokin- oder Rezeptor blockierenden Antikörpern, von löslichen Rezeptoren zur Bindung freier Zytokine oder von Rezeptorantagonisten und schließlich durch die spezifische Inhibition der Zytokin-induzierten Signalübertragungswege. Derzeit befinden sich einige Substanzen in klinischer Prüfung.

 

Allerdings zeigte sich bereits, dass die Blockade einer einzelnen Zytokinkaskade nicht zu einer signifikanten klinischen Besserung führt. Möglicherweise verfügt das Immunsystem über eine Reihe von redundanten Zytokinkaskaden, die bei Blockade einer einzelnen als »Ersatz« einspringen. Für die Therapie hat noch kein Zytokinmodulator Bedeutung erlangt.

 

Ernährung und Alternativmedizin

 

Bei der Behandlung des Asthma bronchiale setzen zahlreiche Patienten auch auf Homöopathie, Akupunktur, Bioresonanz, Eigenbluttherapien und chinesische Medizin. Die wissenschaftliche Überprüfung dieser Methoden ergab bislang sehr heterogene Ergebnisse, sodass noch kein Verfahren für Kinder empfohlen werden kann (44-48). Diese Studien sollten aber fortgesetzt werden.

 

Hinsichtlich der Ernährungstherapie waren in den letzten Jahren besonders die Pre- und Probiotika in der Diskussion. Möglicherweise eignen sich Probiotika zur Prävention atopischer Erkrankungen. Zumindest gibt es Arbeiten, die einen solchen Effekt für die atopische Dermatitis zeigen konnten (49-51). Für die allergische Rhinitis und das allergische Asthma bronchiale gilt das jedoch noch nicht (50). Lange Zeit wurde auch diskutiert, ob (n-3)-PUFA (mehrfach ungesättigte Fettsäuren) präventiv oder therapeutisch bei atopischen Erkrankungen im Allgemeinen und Asthma bronchiale im Speziellen wirken. Eine Metaanalyse kam kürzlich zu dem Schluss, dass ein regelmäßiger Konsum (n-3)-PUFA-haltiger Speisen und Supplemente bislang nicht empfohlen werden kann (52).

 

Lange Zeit wurde auch darüber spekuliert, ob das Vermeiden von bestimmten Nahrungsmittelallergenen im Säuglingsalter die Entstehung atopischer Erkrankungen beeinflusst. Erst kürzlich veröffentlichte Daten der GINI-Studie (German Infant Nutritional Intervention Study) bestätigten dies für das atopische Ekzem, nicht aber für Asthma (53).

 

Am Schulsport teilnehmen

 

Zur nichtmedikamentösen Therapie gehört beim allergischen Asthma bronchiale allen voran die Allergenkarenz. Bei einer nachgewiesenen Allergie gegen Innenraumallergene ist eine Umgebungssanierung angezeigt. Bei Hausstaubmilbenallergie kann das »Encasing« (milbendichte Matratzen- und Bettüberzüge) die Konzentration von Hausstaubmilben eindämmen und Symptome reduzieren. Außerdem wirkt regelmäßiges Wechseln und Waschen von Bettzeug bei mindestens 60°C protektiv. Da Schimmelpilze das Risiko für allergische und atopische Erkrankungen erhöhen, sollte die Luftfeuchtigkeit in der Wohnung möglichst reduziert und die Räume bei nachgewiesener Sensibilisierung saniert werden. Bei Allergien gegen felltragende Haustiere ist der Kontakt zu diesen Tieren zu vermeiden.

 

Körperliche Aktivität ist für die Entwicklung von Kindern unverzichtbar. Als Therapieziel gilt daher auch die uneingeschränkte sportliche Betätigung. Viele Kinder können uneingeschränkt an Schul- und Freizeitsport teilnehmen, wenn das Asthma medikamentös eingestellt ist und eine Bedarfsmedikation mit kurz wirksamen Beta-2-Sympathomimetika zur Verfügung steht. Eine Befreiung vom Schulsport sollte, wenn keine schwerwiegenden Gründe dafür sprechen, auch auf Nachfrage der Eltern abgelehnt werden. Die geeignete Sportart sollte man aber individuell mit dem Kind auswählen.

 

Wichtig ist auch, die schulische Entwicklung im Auge zu behalten. Lehrer und Erzieher sollten über das Krankheitsbild Asthma informiert sein, um einen adäquaten Umgang mit dem Schüler und seinen Leistungen zu erreichen. Eine gute Berufsberatung rechtzeitig vor Schulabschluss kann dem Asthmatiker Wege aufzeigen, sich mit Berufsbildern auch außerhalb des Traumberufs anzufreunden. Welche Berufe geeignet sind, hängt von individuellen Einschränkungen und dem Schweregrad der Erkrankung ab. Für eine langfristig gute Entscheidung ist eventuell auch eine erweiterte Allergiediagnostik nötig.

 

Compliance fördern

 

Ist das Asthma medikamentös eingestellt, sollte der Patient einen schriftlichen Behandlungs- und Notfallplan mit klar gekennzeichneter Dauertherapie (Controller) und Bedarfsmedikation (Reliever) erhalten. Dies ersetzt jedoch keinesfalls die strukturierte evaluierte zielgruppenspezifische und qualitätsgesicherte Patientenschulung. Kriterien für ein altersangepasstes Training hat die Arbeitsgemeinschaft »Asthmaschulung im Kindes- und Jugendalter« entwickelt.

 

Die Schulung soll dem Patienten und seiner Familie ermöglichen, an der Bewältigung der chronischen Erkrankung aktiv mitzuarbeiten. Dies gelingt durch Überwachen der Symptomatik und eine adäquate Selbstanpassung der Therapie. Sie bietet zudem eine gute Gelegenheit, mit den Eltern ins Gespräch zu kommen und deren Fragen und Ängste, zum Beispiel vor Behinderung oder vor Cortison, zu beantworten. Patientenschulungen verbessern nachweislich und klinisch bedeutsam das Selbstmanagement und führen zu besserer Symptomkontrolle. So können die Zahl der Asthmaanfälle und Notfallsituationen verringert und die Lebensqualität verbessert werden. Regelmäßige Nachschulungen scheinen empfehlenswert (54, 55).

 

Eine andere wichtige Maßnahme, um die Compliance zu fördern, ist eine qualitätsgesicherte ambulante oder stationäre Rehabilitation, die stets in einem interdisziplinären Ansatz erfolgen sollte (56). Ziel ist es, dem Patienten die Integration in den normalen Alltag zu ermöglichen und ihn und seine Umgebung (in Schule, Beruf, Freizeit) zum adäquaten Umgang mit der Erkrankung zu befähigen (6). Nicht zielführend sind rein vorbeugende Maßnahmen wie »Kinder-Klimakuren«.

Literatur

... beim Verfasser

Der Autor

Olaf Sommerburg studierte Medicobiologie und Biochemie in Moskau sowie Humanmedizin an der Charité zu Berlin. 1995 wurde er promoviert, zehn Jahre später habilitierte er sich. Als Arzt war er unter anderem an den Universitätskinderkliniken in Heidelberg und Ulm tätig, wo er die Mukoviszidose-Ambulanz leitete. Seit letztem September arbeitet er als Oberarzt an der Unikinderklinik Heidelberg im Bereich Pädiatrische Pneumologie, Allergologie, Mukoviszidose und spezielle Infektiologie. Privatdozent Dr. Sommerburg ist Facharzt für Kinderheilkunde und Jugendmedizin und erwarb die Zusatzbezeichnungen Allergologie und Kinderpneumologie.

 

 

Anschrift des Verfassers:

Privatdozent Dr. Olaf Sommerburg

Zentrum für Kinder- und Jugendmedizin, Klinik III

Im Neuenheimer Feld 152

69120 Heidelberg

olaf.sommerburg(at)t-online.de

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