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Mikrobiom und Medikation

Ein komplexes Wechselspiel

18.05.2016
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Von Christina Hohmann-Jeddi / Arzneimittel haben einen ungeahnt starken Einfluss auf die Darmmikrobiota. Das zeigen zwei große Kohortenstudien, die nun im Fachjournal »Science« veröffentlicht wurden. Andersherum entscheiden die Mikroorganismen mit, wie die Wirkung von Arzneimitteln ausfällt. Dieses komplexe Zusammenspiel muss noch besser erforscht werden.

Dass Antibiotika die Darmmikrobiota beeinflussen, ist eine Binsenweisheit. Aber auch eine ganze Reihe von anderen Arzneimitteln kann die Zusammensetzung der Darmflora verändern. Das ist das Ergebnis von zwei aktuellen Kohortenstudien, die gezielt nach Einflussfaktoren gesucht haben. Eine stammt aus Belgien von einem Forscherteam um Professor Dr. Jeroen Raes von der Universität Leuven. 

Bislang habe sich die Mikrobiom-Forschung hauptsächlich auf Veränderungen bei Erkrankungen konzentriert, während die Darmmikrobiota in der gesunden, durchschnittlichen Bevölkerung unzureichend untersucht sei, schreiben die Wissenschaftler in der Publikation (DOI: 10.1126/science.aad3503).

 

Aus diesem Grunde starteten die Forscher das Flämische Darmflora Projekt, das zum Ziel hat, von etwa 5000 gesunden Freiwilligen die Zusammensetzung der Darmbewohner zu analysieren und deren Verbindung mit verschiedenen intrinsischen Faktoren wie Alter, Geschlecht oder Erkrankungen und extrinsischen wie Ernährung und Medikation zu überprüfen. Von mehr als 1100 Belgiern wurde bereits eine Stuhlprobe genetisch analysiert und diese Ergebnisse mit den Werten einer Blutprobe sowie den Daten einer ärzt­lichen Untersuchung und eines selbst ausgefüllten Fragebogens zum Lebensstil und Befinden in Verbindung gesetzt.

 

Ein Ergebnis der Untersuchung war, dass die Kern-Mikrobiota ungefähr 14 Arten umfasst. Dies bedeutet, dass diese Spezies bei mindestens 95 Prozent der Probanden im Darm vorhanden sind. Insgesamt konnten die Forscher 664 Arten identifizieren. Dabei hatten der Studie zufolge 69 Faktoren einen Einfluss auf die Zusammensetzung der Mikroorganismen. Den stärksten Effekt hatte dabei die Stuhlkonsistenz, die auch die Transitzeit des Stuhls im Darm widerspiegelt.

 

Stärkerer Einfluss als Ernährung

 

Daneben führten vor allem Medikamente zur Veränderung der Darmflora. Insgesamt 13 Arzneimittel listet die Publikation als Covarianten auf: Dies sind neben Antibiotika auch osmotische Laxanzien, antientzündliche Arzneimittel gegen chronisch-entzündliche Darmerkrankungen und Präparate mit weiblichen Hormonen. Auch Benzodiazepine, Antidepressiva und Antihistaminika zeigten eine Wirkung auf die Darmmikrobiota. So verringerten zum Beispiel β-Lactam-Antibiotika und Mesalazin die Artenvielfalt, Kontrazeptiva erhöhten dagegen die Häufigkeit von Kern-Spezies. Insgesamt war die Medikation für den größten Teil der beobachteten Varianz verantwortlich – noch vor anderen Faktoren wie Ernährung oder Erkrankungen, schreiben die Forscher. Bislang sei dieser Aspekt in der klinischen Forschung stark vernachlässigt worden.

 

Zu ähnlichen Ergebnisse kommt eine zweite Kohortenstudie aus den Niederlanden, die in derselben »Science«-Ausgabe veröffentlicht wurde (DOI: 10.1126/science.aad3369). In dieser hatte das Team um Dr. Alexan­dra Zhernakova und Professor Dr. Cisca Wijmenga von der Universität Groningen 1135 gesunde Freiwillige rekrutiert, von denen ebenfalls eine Stuhlprobe genetisch analysiert und weitere Daten erhoben wurden. Die Forscher identifizierten insgesamt 126 Faktoren, die die Zusammensetzung der Darmmikrobiota beeinflussen. Dazu zählen 19 Arzneistoffgruppen beziehungsweise Substanzen. Neben den bereits von den belgischen Kollegen identifizierten Arzneistoffen stehen noch Protonenpumpen-Inhibitoren, Statine, Betablocker, Opiate, Metformin, ACE-Hemmer und Plättchen-Aggregationshemmer auf der Liste. Zudem konnten die Niederländer auch eine Assoziation zwischen der Einnahme von Calcium, Folsäure oder Vitamin D und der Komposition der Darmflora nachweisen.

 

Mechanismus unbekannt

 

Bei der Einnahme von Antibiotika ließ sich zum Beispiel eine starke Abnahme von zwei Arten aus der Gattung Bifidobacterium beobachten. Die Einnahme von PPI führte den Forschern zufolge zu einer starken Veränderung in 33 bakteriellen Stoffwechselwegen, wie zum Beispiel der Synthese von 2,3-Butandiol. Über welche Mechanismen die Arzneimittel die Darmmikrobiota verändern wurde in beiden Studien nicht untersucht.

Gut beschrieben ist allerdings der Einfluss, den Metformin auf die Darmmikrobiota hat. Das orale Antidiabetikum wird häufig bei Typ-2-Diabetikern eingesetzt und kann zu intestinalen Störungen führen. Diese gehen vermutlich auf die Zunahme an Escherichia-Spezies zurück, die Wijmenga und ihre Kollegen bei Metformin-behandelten Patienten feststellten. Außerdem regelt der Wirkstoff einige bakterielle Stoffwechselwege hoch, wie die Degradation und Nutzung von D-Glucarsäure und D-Galactarsäure, berichten die Forscher. Es steigt die Produktion von kurzkettigen Fettsäuren wie Acetat und Butansäure, die mit positiven Gesundheitseffekten in Verbindung gebracht werden. In einer vorhergehenden Untersuchung konnten Forscher um Professor Dr. Peer Bork vom European Molecular Biology Laboratory (EMBL) in Heidelberg bereits zeigen, dass auf der Beeinflussung der Darmflora ein Teil der therapeutischen Wirkung von Metformin beruht (»Nature«, DOI: 10.1038/nature15766).

 

Die Daten zeigen, wie stark Arzneimittel die Zusammensetzung der Darmmikrobiota beeinflussen können. Dies müsse in Zukunft bei klinischen Studien stärker berücksichtigt werden, schreiben Raes und Kollegen in ihrer Publikation. Bei einer Veranstaltung der Landesapothekerkammer Baden-Württemberg im vergangenen Jahr hatte Bork in einem Vortrag bereits darauf hingewiesen, dass es neben Antibiotika eine Reihe von Substanzen gebe, die die Darmflora schon in geringen Dosierungen beeinflussen. Die Pharmaindustrie bereite sich schon auf entsprechende Testungen von Arzneimittelkandidaten vor, weil sie vermutlich irgendwann von den Behörden verlangt würden.

 

Keine Einbahnstraße

 

Dabei ist die Wechselwirkung von Medikamenten und Darmflora nicht einseitig, sondern bidirektional. Darauf weisen Dr. Renuka Nayak und Professor Dr. Peter Turnbaugh von der University of California in einem Meinungsbeitrag im Fachjournal »BMC Medicine« hin (DOI: 10.1186/s12916-016-0622-6). Den Experten zufolge lassen sich die interindividuellen Unterschiede beim Ansprechen auf Medikamente nur unzureichend durch Unterschiede im Genom erklären. Die Darmmikrobiota scheint hierbei eine große Rolle zu spielen: Sie kommt im Darm als erstes mit den Substanzen in Kontakt und kann diese metabolisieren und dadurch ihre Bioverfügbarkeit und Wirksamkeit herabsetzen oder erhöhen. Von etwa 50 Wirkstoffen ist bereits bekannt, dass sie von Mikroorganismen im Darm verstoffwechselt werden. Diese Zusammenhänge und die zugrundeliegenden Mechanismen müssten stärker erforscht werden, fordern die Experten. Das Ziel sei, das Ansprechen auf Arzneimitteln besser vorhersagen zu können. /

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