Pharmazeutische Zeitung online
Neu auf dem Markt

Colestilan und Pertuzumab

30.04.2013
Datenschutz bei der PZ

Von Kerstin A. Gräfe und Sven Siebenand / Im April kamen zwei neue Wirkstoffe auf den deutschen Markt. Der Antikörper Pertuzumab ist eine neue Therapieoption für die Erstlinientherapie des metastasierten HER2-positiven Mammakarzinoms. Colestilan ist ein Phosphatbinder zur Behandlung der Hyperphosphatämie bei Erwachsenen mit chronischer Nierenerkrankung.

Hyperphosphatämie ist ein klassischer Befund bei Patienten in fortgeschrittenen Stadien chronischer Nierenerkrankungen. Die Betroffenen können Phosphat nicht in ausreichender Menge mit dem Urin ausscheiden. Der Normwert bei Erwachsenen von circa 0,8 bis 1,5 mmol/l Serum wird überschritten. Erhöhte Phosphatspiegel haben vor allem kardiovaskuläre Effekte. Denn sie induzieren Gefäßverkalkungen, die mit erhöhter kardiovaskulärer Morbidität assoziiert sind. Diese stellen zudem einen Prädiktor von Gesamt- und kardiovaskulärer Mortalität bei den Betroffenen, vor allem bei Dialyse-Patienten, dar. Auch eine renale Osteopathie, die zu Knochenschmerzen und Knochenbrüchen führen kann, kann durch zu hohe Phosphatspiegel im Blut ausgelöst werden.

Mediziner empfehlen den Patienten eine diätetische Phosphatrestriktion. Ein zu strikter Verzicht auf Phosphat-haltige Lebensmittel kann jedoch gleichzeitig mit einer Eiweißunterversorgung verbunden sein, die ihrerseits das Mortalitätsrisiko steigert. Phosphat runter, Protein rauf: Um dies zu ermöglichen, spielen Phosphatbinder eine wichtige Rolle im Phosphat-Management niereninsuffizienter Patienten.

 

Grundsätzlich unterscheidet man zwischen Calcium-basierten und Calcium-freien Phosphatbindern. Zur ersten Gruppe zählen zum Beispiel Calciumcarbonat und Calciumacetat. In höheren Dosen eingesetzt, bergen sie jedoch ein mögliches Gefäßverkalkungsrisiko. Zu den Calcium-freien Phosphatbindern gehören zum Beispiel Magne­siumhydroxid, Magnesiumcarbonat, Sevelamerhydrochlorid beziehungsweise -carbonat sowie Lanthancarbonat. Weltweit werden schätzungsweise 200 Millionen Dialyse-Patienten mit Phosphatbindern behandelt.

 

Colestilan

 

Mit Colestilan (BindRen® 1 g Filmtabletten und 2 g sowie 3 g Granulat, Mitsubishi Pharma Europe) ist seit April ein neuer Phosphatbinder auf dem deutschen Markt. Ursprünglich wurde die Substanz zur Bindung von Gallensäuren entwickelt und wird bis dato außerhalb Deutschlands als Cholesterol­senker vermarktet. Zugelassen ist Colestilan in der EU für die Behandlung von Hyperphosphatämie bei erwachsenen Patienten mit chronischer Nierenerkrankung im sehr fortgeschrittenen Stadium, die eine Hämo- oder Peritonealdialyse erhalten.

 

Das langkettige Polymer Colestilan hat ein mittleres Molekulargewicht von 174 628 Dalton und eine komplexe sterische Struktur. Colestilan ist ein metallfreies, nicht resorbierbares Anionenaustauscherharz zur oralen Einnahme, das Phosphat aus der Nahrung im Verdauungstrakt bindet und somit die Phosphatkonzentration im Blut senkt. In den Imidazolringen der polymeren Molekülstruktur liegt eine delokalisierte positive Ladung vor, an der Chlorid gebunden ist, das dann durch Phosphat verdrängt wird.

 

Die empfohlene Anfangsdosis beträgt 6 bis 9 g pro Tag. Der Patient sollte die Tagesdosis in drei gleichmäßig aufgeteilten Dosen mit oder unmittelbar nach den Mahlzeiten mit einer ausreichenden Menge Wasser zur Unterstützung des Schluckens einnehmen. Die Aufteilung der täglichen Dosis kann auf Anraten des Arztes unter Berücksichtigung der Phosphataufnahme durch die Ernährung variiert werden. Ärzte sollten den Phosphatspiegel der Patienten regelmäßig überprüfen und sie zur phosphatarmen Diät motivieren. Alle zwei bis drei Wochen kann die Colestilan-Dosis erhöht werden, bis ein akzeptabler Phosphatspiegel im Blut erreicht ist. Die Höchstdosis sind 15 g Wirkstoff pro Tag.

 

Kontraindiziert ist Colestilan bei Patienten mit Darmobstruktion. Sicherheit und Wirksamkeit des Anionenaustauschers wurden bei bestimmten Patientengruppen nicht untersucht. Nicht empfohlen wird Colestilan daher zum Beispiel bei Schluckstörungen, Gallenobstruktion, schwerer Leberfunktionsstörung und Krampfleiden.

Colestilan wurde in zwei placebokontrollierten Hauptstudien bei 273 Erwachsenen mit chronischer Nieren­erkrankung und Hyperphosphatämie untersucht. Alle Patienten waren Dialyse-pflichtig und erhielten drei Monate lang den neuen Phosphatbinder in einer flexiblen Dosis. In einer weiteren Studie mit 642 Patienten wurden über drei Monate die Wirkungen von Colestilan in unterschiedlichen festen Dosen mit denen von Placebo verglichen. Bei allen Studien wurde die Veränderung der durchschnittlichen Phosphatmenge im Blut untersucht. In der ersten Studie senkte eine durchschnittliche Dosis von 11,5 g Colestilan den Phosphatspiegel im Blut nach drei Monaten um durchschnittlich 0,36 mmol/l (von 2,33 mmol/l auf 1,94 mmol/l). Ähnliches zeigte sich in der zweiten Studie, in der eine durchschnittliche Dosis von 13,1 g Wirkstoff den Phosphatspiegel im Blut um durchschnittlich 0,50 mmol/l reduzierte (von 2,44 mmol/l auf 1,94 mmol/l).

 

Auch eine dritte Studie zeigte, dass der Anionenaustauscher mit Dosen von 6, 9, 12 und 15 g pro Tag wirksamer war als Placebo: Die Senkung der Phosphatspiegel im Blut betrug im Vergleich zu Placebo 0,16, 0,21, 0,19 sowie 0,37 mmol/l. Darüber hinaus zeigten zwei offene Langzeitstudien mit flexibler Dosis, dass die Reduktion des Phosphatspiegels über bis zu einem Jahr aufrechterhalten wurde. Nach zwölf Monaten betrug der mittlere Phosphatspiegel 1,89 mmol/l im Serum (Ausgangswert 2,28 mmol/l). Die Mehrheit der Patienten in den Langzeitstudien nahm 12 oder 15 g Wirkstoff täglich ein.

 

Bei ungefähr 30 Prozent der Patienten kam es zu Nebenwirkungen. Die häufigsten waren Übelkeit, Dyspepsie und Erbrechen (alle häufig). Die schwersten Nebenwirkungen waren gastrointestinale Blutung (gelegentlich) und Obstipation (häufig).

 

Colestilan wird nicht aus dem Gastrointestinaltrakt resorbiert, kann jedoch die Bioverfügbarkeit oder Resorptionsrate anderer Arzneimittel beeinflussen. Bei Gabe eines Arzneimittels, bei dem eine Reduktion der Bioverfügbarkeit klinisch relevant für die Sicherheit oder Wirksamkeit sein könnte, sollte dieses Arzneimittel mindestens eine Stunde vor oder drei Stunden nach der Einnahme von Colestilan gegeben werden. Die gleichzeitige Behandlung mit Arzneimitteln mit einem engen therapeutischen Fenster erfordert bei Beginn oder Anpassung der Dosierung von Colestilan oder dem gleichzeitig gegebenen Arzneimittel eine enge Überwachung der Wirkstoffkonzentrationen oder Nebenwirkungen. So wird zum Beispiel auch bei Patienten mit Hypothyreose bei gleichzeitiger Gabe von Levothyroxin und Colestilan eine enge Überwachung empfohlen. Laut Fachinformation kann auch die Wirksamkeit oraler Kontrazeptiva beeinträchtigt sein.

 

Darüber hinaus hat der Wirkstoff in klinischen Studien von bis zu einem Jahr zu keiner klinisch relevanten Reduktion der Resorption von Vitamin A, D, E oder K geführt. Bei Patienten mit Anfälligkeit für einen Mangel an Vitamin K oder an fettlöslichen Vitaminen, zum Beispiel Patienten mit Malabsorptions-Syndromen und unter Coumarin-Therapie, ist jedoch Vorsicht geboten. Bei diesen Patienten wird eine Überwachung der Konzentrationen von Vit­amin A, D und E oder des Vitamin-K-Status empfohlen; die Vitamine sollten gegebenenfalls ergänzt werden.

 

vorläufige Bewertung: Analogprodukt

 

 

Pertuzumab

 

Seit April gibt es eine neue Therapie­option gegen Brustkrebs: Pertuzumab (Perjeta® 420 mg Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung, Roche) erhielt in Kombination mit dem bisherigen Therapiestandard Trastuzumab (Herceptin®) plus Docetaxel die Zulassung für die Erstlinien-Therapie des metastasierten HER2-positiven Mammakarzinoms. Der monoklonale Antikörper verlängerte in klinischen Studien signifikant das Gesamtüberleben der betroffenen Frauen.

 

Bei etwa jeder fünften Patientin mit Brustkrebs wird HER2 auf der Oberfläche der Tumorzellen überexprimiert. Da dies ein Zeichen für einen besonders aggressiven Tumor ist, galt der positive HER2-Status lange Zeit als äußerst negativer prognostischer Faktor. Die Zulassung des ersten gegen HER2-gerichteten Antikörpers Trastuzumab im Jahr 2000 hat die Prognose entscheidend verbessert und ein längeres Überleben ermöglicht. Dennoch schreitet die Erkrankung bei jeder zweiten Patientin innerhalb eines Jahres voran. Diesen Frauen schenkt Pertuzumab neue Hoffnung: Mit der zusätzlichen Gabe des Antikörpers zum bisherigen Standard Trastuzumab plus Docetaxel können die Patientinnen jetzt deutlich effektiver behandelt werden.

Pertuzumab ist der erste Vertreter einer neuen Substanzklasse. Der sogenannte HER2-Dimerisierungsinhibitor ist wie Trastuzumab gegen HER2 gerichtet, hat jedoch einen anderen Wirkmechanismus. Während Trastuzumab die Liganden-unabhängige Aktivierung des HER2-Signalweges unterdrückt, inhibiert Pertuzumab die Liganden-abhängige Dimerisierung von HER2 mit anderen Vertretern der HER-Rezeptorfamilie ? insbesondere HER3. Dadurch blockiert Pertuzumab gezielt Wachstumsimpulse, die für die Tumorprogression von zentraler Bedeutung sind. Auf diese Weise unterdrücken beide Antikörper komplementär Signalwege, die für das Tumorwachstum verantwortlich sind, und können so den Tumor effektiver bekämpfen als Trastuzumab allein. Darüber hinaus vermittelt Pertuzumab eine antikörperabhängige zellvermittelte Zytoxizität (ADCC).

 

Die empfohlene Initialdosis beträgt 840 mg. Sie wird als 60-minütige intravenöse Infusion verabreicht, gefolgt von Erhaltungsdosen zu 420 mg, die im Abstand von drei Wochen über einen Zeitraum von 30 bis 60 Minuten verabreicht werden. Pertuzumab wurde mit Infusionsreaktionen und mit Überempfindlichkeitsreaktionen in Verbindung gebracht. Daher wird eine engmaschige Überwachung der Patientin während und bis zu 60 Minuten nach der Infusion empfohlen, bevor nachfolgend Trastuzumab oder Docetaxel infundiert wird. Die Infusion muss sofort abgebrochen werden, wenn der Patient eine Anaphylaxie, einen Bronchospasmus oder ein akutes respiratorisches Syndrom entwickelt. Vor Behandlungs­beginn und während der Behandlung bei jedem dritten Zyklus muss die linksventrikuläre Funktion (LVEF) untersucht werden. Ist sie kleiner als 40 Prozent oder liegt bei 40 bis 45 Prozent, verbunden mit einem Wert von kleiner 10 Prozentpunkten unter dem vor Behandlungsbeginn, müssen Pertuzumab und Trastuzumab für mindestens drei Wochen abgesetzt werden. Als therapie­limitierend gilt ein Fortschreiten der Erkrankung oder das Auftreten nicht mehr kontrollierbarer Toxizitäten.

 

Es wurden keine Wechselwirkungen zwischen Pertuzumab und Trastuzumab oder Docetaxel beobachtet. Gleiches gilt für die gleichzeitige Gabe von Gemcitabin, Erlotinib und Capecitabin.

 

Frauen im gebärfähigen Alter müssen während der Therapie und bis sechs Monate nach der letzten Infusion verhüten. Während der Schwangerschaft wird die Behandlung mit Pertuzumab nicht empfohlen. Da von einem Übergang in die Muttermilch auszugehen ist und das Schädigungspotenzial beim Säugling nicht abzuschätzen ist, sollte nicht gestillt werden.

 

Die Zulassung basiert auf der randomisierten, placebokontrollierten Phase-III-Studie CLEOPATRA, an der 808 Frauen mit metastasiertem HER2-positiven Mammakarzinom (HER2+ mBC) teilnahmen. Sie erhielten zusätzlich zu Trastuzumab und Docetaxel entweder Pertuzumab oder Placebo. Der HER2-Dimerisierungsinhibitor reduzierte im Vergleich zu Placebo das Sterberisiko hochsignifikant um 34 Prozent. In der Placebo­gruppe überlebten die Frauen im Durchschnitt 37,6 Monate. Mit Pertuzumab konnte dieser Wert nicht ermittelt werden, da zum Auswertungszeitpunkt noch die Hälfte der Patientinnen lebte. Zudem verlängerte Pertuzumab das progressionsfreie Überleben von durchschnittlich 12,4 auf 18,5 Monate und verbesserte die objektive Ansprechrate von 69,3 auf 80,2 Prozent. Die Abbruchraten waren mit 6,1 Prozent in der Pertuzumab-Gruppe gegenüber 5,3 Prozent in der Placebogruppe vergleichbar.

 

Die häufigsten Nebenwirkungen (bei mehr als 50 Prozent) waren Diarrhö, Alopezie und Neutropenie. Nebenwirkungen vom Schweregrad Grad 3 bis 4 wie Neutropenie, febrile Neutropenie und Leukopenie traten fast ausschließlich während der initialen Kombination mit der Taxan-Chemotherapie auf. /

 

<typohead type="4">vorläufige Bewertung: Schritt­innovation</typohead type="4">

Kommentar

Ein Analogprodukt und eine Schrittinnovation

Der neue Phosphatbinder Colestilan wurde in den zulassungsrelevanten Studien nicht gegenüber den schon auf dem Markt befindlichen Phosphatbindern Sevelamer oder Lanthancarbonat-Hydrat getestet und konnte infolgedessen diesen gegenüber keine klinische Überlegenheit nachweisen. Coles­tilan kann daher vorläufig nur als Analogprodukt bewertet werden.

 

Dagegen verfügt Pertuzumab verglichen mit Trastuzumab über einen neuen Wirkungsmechanismus und hat in Kombination mit Trastuzumab und Docetaxel in den Zulassungsstudien zu einer signifikanten Erhöhung des Gesamtüberlebens von Brustkrebs-Patientinnen geführt. Damit kann Pertuzumab vorläufig als Schrittinnovation bewertet werden.

 

Professor Dr. Hartmut Morck

Mehr von Avoxa