Dabigatranetexilat, Docosan-1-ol und Melatonin

Dabigatranetexilat, Docosan-1-ol und Melatonin

Von Brigitte M. Gensthaler und Sven Siebenand

Einer von drei neuen Arzneistoffen im April ist das perorale Antikoagulans Dabigatranetexilat. Der zweite Neuling, Docosan-1-ol, soll dafür sorgen, dass Lippenherpes gar nicht erst richtig aufflammt. Zudem ist erstmals hierzulande ein Melatonin-haltiges Arzneimittel zur Therapie von Schlafstörungen verfügbar.

Arzneistoffe zur Verhütung von Thromboembolien können Leben retten. Unfraktioniertes Heparin, niedermolekulare Heparine (NMH) und Fondaparinux sind heute gut etabliert, müssen aber gespritzt werden. Die Liste der Anforderungen an ein ideales, peroral bioverfügbares Antikoagulans ist lang. Dazu zählen unter anderem gleichmäßig hohe Bioverfügbarkeit, schneller Wirkungseintritt, breites therapeutisches Fenster, lineare Dosis-Wirkungs-Beziehung, einfaches Dosierungsschema, keine Lebertoxizität, keine Wechselwirkung mit Nahrungsmitteln und anderen Arzneistoffen, schnelles Abklingen der Wirkung nach Absetzen, kein routinemäßiges Gerinnungsmonitoring und die Verfügbarkeit eines sicheren Antidots (siehe dazu Antikoagulanzien: Der steinige Weg zu Innovationen, PZ 23/07). Etliche dieser Forderungen kann Dabigatran erfüllen.

Dabigatran

Thromboseprophylaxe zum Schlucken: Mit Dabigatranetexilat ist nach dem 2006 vom Markt genommenen Ximelagatran wieder ein peroral bioverfügbarer direkter Thrombin-Inhibitor auf den Markt gekommen (Pradaxa^® 75 und 110 mg Hartkapseln, Boehringer Ingelheim). Das neue Antikoagulans wird in fester Tagesdosis gegeben. Ein routinemäßiges Gerinnungsmonitoring ist nicht erforderlich.

Dabigatran ist zugelassen zur Verhinderung der Blutgerinnsel-Bildung in den Venen bei Erwachsenen, die ein neues Hüft- oder Kniegelenk bekommen. Der Patient nimmt die erste Dosis (110 mg) eine bis vier Stunden nach der Operation und an den Folgetagen einmal täglich zwei Kapseln (220 mg) ein. Wenn die Wunde noch blutet, darf die Therapie nicht gestartet werden. Zur Primärprävention von venösen Thromboembolien (VTE) nach Kniegelenkersatz wird die Einnahme zehn Tage lang fortgesetzt, nach Hüftgelenkersatz 28 bis 35 Tage.

Bei Patienten mit leichter bis mittelgradiger Niereninsuffizienz, Senioren über 75 Jahren sowie Patienten, die Amiodaron einnehmen, ist Vorsicht geboten: Sie bekommen nur 150 mg täglich (zwei Kapseln à 75 mg).

Dabigatranetexilat ist ein Prodrug, das selbst nicht antikoagulatorisch wirkt. Es wird rasch resorbiert (nur am OP-Tag verzögert). Beide Prodrug-Funktionen (veresterte Carboxylgruppe und O-n-Hexylcarbamatgruppe) werden im Plasma und in der Leber mittels Esterasen gespalten. Die Plasmakonzentration von Dabigatran steigt rasch an; die absolute Bioverfügbarkeit nach peroraler Gabe liegt bei 6,5 Prozent. Mahlzeiten haben darauf keinen Einfluss.

Dabigatran bindet kompetitiv und reversibel direkt an Thrombin und blockiert damit die Serinprotease. Zur Erinnerung: Thrombin, das Schlüsselenzym der Gerinnung, bewirkt die Umwandlung von Fibrinogen in Fibrin und sorgt durch Aktivierung von Faktor XIII auch für die Bildung eines stabilen Fibringerinnsels. Ferner stimuliert es durch positive Rückkopplung seine eigene Bildung, ist einer der stärksten Plättchenaktivatoren und hemmt die Fibrinolyse. All diese Effekte, und damit die Thrombusentstehung, werden durch den Thrombin-Inhibitor unterdrückt. Dabigatran bindet sowohl an freies als auch an Fibrin-gebundenes Thrombin und hemmt die Thrombin-induzierte Thrombozytenaggregation. Phase-II-Studien haben gezeigt, dass seine Plasmakonzentration und die antikoagulatorische Wirkung eindeutig korrelieren.

Dass Dabigatran in der VTE-Prophylaxe dem NMH Enoxaparin nicht unterlegen ist, zeigten zwei große randomisierte Studien mit fast 5600 Patienten, die ein neues Knie- oder Hüftgelenk erhielten. Sie bekamen täglich 150 oder 220 mg Dabigatran peroral (beginnend mit der halben Dosis eine bis vier Stunden nach der OP) oder einmal täglich 40 mg Enoxaparin subkutan, beginnend am Tag vor der Operation. Primärer Endpunkt war jeweils die Kombination von allen VTE und der Gesamtmortalität; ein sekundärer Zielparameter war die Kombination von schweren VTE und VTE-bezogener Mortalität.

In der RE-MODEL-Studie mit Patienten nach Kniegelenkersatz erlitten knapp 38 Prozent unter Enoxaparin, 36 Prozent unter 220 mg Dabigatran und 40 Prozent unter 150 mg Dabigatran ein Blutgerinnsel. In jeder Gruppe gab es einen Todesfall. In der RE-NOVATE-Studie mit Patienten nach Hüftgelenkersatz lagen die VTE-Raten zwischen 6 und 7 Prozent (8,7 Prozent unter 150 mg Dabigatran). Beide Dosierungen waren statistisch gesehen dem Enoxaparin nicht unterlegen; dabei wirkten 220 mg des neuen Medikaments tendenziell besser als 150 mg. Auch bei der Rate an schweren Blutungen, erhöhten Leberenzymwerten und akuten Koronarereignissen gab es keine signifikanten Unterschiede zwischen den Medikamenten. Dies ist wichtig, da das ebenfalls peroral bioverfügbare Ximelagatran 2006 wegen Leberschädigung vom Markt zurückgezogen wurde.

Häufigste Nebenwirkung sind Blutungen. Laut Fachinformation traten sie bei etwa 14 Prozent der Studienteilnehmer auf. Weniger als 2 Prozent erlitten schwere Blutungen. Kontraindiziert ist der neue Wirkstoff bei schwerer Niereninsuffizienz, akuten Blutungen, beeinträchtiger Leberfunktion und gleichzeitiger Einnahme von Chinidin. Ältere sowie Menschen, die weniger als 50 kg wiegen, sollen engmaschig auf Anzeichen einer Blutung oder Anämie kontrolliert werden. Vorsicht ist auch geboten bei Personen über 110 kg. Es gibt kein Antidot gegen Dabigatran, es ist aber dialysefähig.

Docosan-1-ol

Gegen Lippenherpes gibt es eine Reihe von Topika mit unterschiedlichen Wirkstoffen: Cremes mit Aciclovir, Penciclovir, Melissenextrakt, Zinksulfat oder Zink-Heparin-Kombinationen. Jetzt ergänzt ein neues Externum mit dem Wirkstoff Docosan-1-ol die Palette (Erazaban^® 100 mg/g Creme, Healthcare Brands International, Nottingham). Zugelassen ist das apothekenpflichtige Arzneimittel zur topischen Behandlung früher Stadien (Prodromal- oder Erythemphase) von Herpes-simplex-Virus-(HSV)-Infektionen der Lippen bei immunkompetenten Erwachsenen und Jugendlichen ab zwölf Jahren. In den USA ist Docosanol-Creme unter dem Namen Abreva schon seit einigen Jahren im Handel.

Der Wirkstoff ist ein gesättigter, 22 Kohlenstoffe langer aliphatischer Alkohol mit antiviraler Wirkung gegen viele lipid-umhüllte Viren. Der genaue Mechanismus ist nicht bekannt. In-vitro-Studien weisen darauf hin, dass die Fusion zwischen dem Virus und der zellulären Plasmamembran beeinflusst und damit die intrazelluläre Aufnahme und Replikation des Virus verhindert wird. So waren im Laborexperiment mit Docosan-1-ol behandelte Zellen gegen Infektionen durch lipidumhüllte Viren wie HSV-1 resistent. Gegen Viren ohne Hülle hatte der Alkohol keinen Effekt. Sowohl Docosanol als auch sein Hauptmetabolit Docosansäure sind endogene Bestandteile menschlicher Zellmembranen.

Wie bei anderen Topika soll die Therapie bei den ersten Anzeichen eines Lippenherpes, zum Beispiel Spannungsgefühl der Lippe, Brennen, Jucken, Kribbeln oder Rötung, beginnen. Der Patient trägt fünfmal täglich eine dünne Cremeschicht auf den gesamten Herpesbereich auf. Vorsicht: nicht in die Augen bringen und nach der Anwendung die Hände waschen. Die Therapie wird bis zum Abheilen fortgeführt, meist vier bis sechs, maximal zehn Tage. Da der Wirkstoff praktisch nicht resorbiert wird, sind Wechselwirkungen mit anderen Medikamenten unwahrscheinlich.

Die Studienlage ist dünn. Die Fachinformation nennt zwei randomisierte doppelblinde klinische Studien, in denen das Verum mit einem Polyethylenglykol-haltigen Placebo verglichen wurde. Die Studien wurden gemeinsam im Jahr 2001 veröffentlicht. Demnach begannen 737 Erwachsene die Behandlung in der Prodromal- oder Erythemphase eines akuten Lippenherpes. Die mittlere Zeit bis zur Abheilung betrug 4,1 Tage in der Verumgruppe und 4,8 Tage unter Placebo (18 Stunden Unterschied). Unter Docosanol gingen Schmerzen und andere Symptome rascher zurück, die Heilung setzte schneller ein und das ulzeröse Stadium war kürzer. Nebenwirkungen waren mild und vergleichbar mit denen unter Placebo. Etwa jeder Zehnte klagte über Kopfschmerzen, zwei bis drei Prozent berichteten über Nebenwirkungen am Applikationsort wie trockene Haut oder Ausschlag.

Melatonin

Rund ein Drittel seines Lebens verschläft der Mensch. Doch Schlafstörungen nehmen zu: Man spricht von jedem Vierten, wobei Frauen häufiger betroffen sind als Männer und Ältere häufiger als Junge.

Seit Anfang April gibt es für ältere Patienten mit Schlafstörungen eine neue Therapieoption auf dem deutschen Markt: Circadin^® 2 mg Retardtabletten (Lundbeck GmbH) mit dem Wirkstoff Melatonin. Zugelassen ist das verschreibungspflichtige Arzneimittel (kein Nahrungsergänzungsmittel) als Monotherapie für die kurzzeitige Behandlung der primären, durch schlechte Schlafqualität gekennzeichneten Insomnie bei Patienten ab 55 Jahren.

Melatonin, das von seiner Struktur her dem Serotonin ähnelt, ist ein natürlich vorkommendes Hormon, das von der Zirbeldrüse produziert wird. Physiologisch steigt die Sekretion kurz nach Einsetzen der Dunkelheit an, erreicht zwischen 2 und 4 Uhr nachts ihren Höhepunkt und fällt in der zweiten Nachthälfte wieder ab. Das Hormon ist an der Steuerung des zirkadianen Rhythmus und der Synchronisation der inneren Uhr mit dem Tag-Nacht-Zyklus beteiligt. Zudem wird es mit einer hypnotisierenden Wirkung und einer Erhöhung der Schlafneigung assoziiert. Vor allem die Aktivität des Melatonins an den MT₁- und MT₂-Rezeptoren im Gehirn soll Anteil an den schlaffördernden Eigenschaften haben. Bei älteren Menschen produziert der Körper oft weniger Melatonin, was zu einer Insomnie führen kann.

Die Halbwertszeit von Melatonin liegt bei nur 40 Minuten. Daher wurde eine Retardarzneiform entwickelt, mit der Plasmaspitzenspiegel nach etwa drei Stunden erreicht werden. Damit dies gewährleistet ist, müssen die Patienten die Tabletten im Ganzen schlucken. Die Retardtabletten setzen den Wirkstoff über einige Stunden hinweg frei, um die natürliche Biosynthese nachzuahmen. Damit soll der »Taktgebereffekt« von Melatonin erreicht und die Schlafqualität der Patienten gebessert werden.

Die Tagesdosis von 2 mg wird eine bis zwei Stunden vor dem Schlafengehen und nach der letzten Mahlzeit eingenommen. Die Einnahme muss drei Wochen lang fortgesetzt werden.

In placebokontrollierten Studien mit Patienten, die an primärer Insomnie litten, zeigten sich nach dreiwöchiger Melatonin-Einnahme Vorteile im Hinblick auf die Zeit bis zum Einschlafen, die subjektive Schlafqualität und Leistungsfähigkeit am Folgetag. Wenn die Ergebnisse aller drei Studien zusammengenommen werden, berichtete ein Drittel der Patienten unter Circadin (86 von 265) über eine wesentliche Besserung der Schlafqualität und Leistungsfähigkeit am Folgetag. Unter Placebo traf das nur bei etwa jedem fünften (51 von 272) zu.

Nebenwirkungen traten in den Studien selten auf. Gelegentlich, das bedeutet bei 1 bis 10 von 1000 Patienten, kam es unter anderem zu Bauchschmerzen und Verstopfung, Migräne, Reizbarkeit, Nervosität und Rastlosigkeit, aber auch zu Schläfrigkeit und Benommenheit. Besondere Vorsicht ist bei niereninsuffizienten Patienten erforderlich. Nicht empfohlen wird die Anwendung bei Leberfunktionseinschränkungen oder Autoimmunerkrankungen. Das Medikament darf nicht zusammen mit Alkohol eingenommen werden, da dieser die Wirkung des Schlafmittels herabsetzt. Ferner kann das Präparat die sedierenden Eigenschaften von Benzodiazepinen und anderen Hypnotika wie Zolpidem, Zopiclon und Zaleplon verstärken. Die Metabolisierung von Melatonin wird vorwiegend durch CYP1A-Enzyme vermittelt. Daher sind Wechselwirkungen zwischen Melatonin und anderen Wirksubstanzen möglich, die CYP1A-Enzyme beeinflussen. Unter anderem ist Vorsicht bei Frauen geboten, die Estrogene (zum Beispiel als Hormonersatztherapie) einnehmen. Denn diese erhöhen die Melatoninspiegel  durch Hemmung der Metabolisierung durch die Enzyme CYP1A1 und CYP1A2. Zigarettenrauch kann dagegen die Wirkspiegel aufgrund der Induktion von CYP1A2 senken. Selten kann das Mittel auch am Tag schläfrig machen. Dann dürfen sich die Patienten nicht ans Steuer eines Fahrzeugs setzen oder Maschinen bedienen.

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