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Antikoagulanzien

Der steinige Weg zu Innovationen

01.06.2007  13:08 Uhr

Antikoagulanzien

Der steinige Weg zu Innovationen

Von Susanne Alban

 

Arzneistoffe zur Verhütung von Thromboembolien können Leben retten. Heparin und die Vitamin-K-Antagonisten sind die Vorreiter. Sie sind wirksam, aber mit Nachteilen verbunden. Fortschritte brachten die niedermolekularen Heparine und Fondaparinux. Jetzt stehen zwei neue Sterne am Antikoagulanzien-Himmel: Dabigatran und Rivaroxaban.

 

Kardiovaskuläre Erkrankungen waren 2005 in Deutschland die häufigste Todesursache. Über die Hälfte dieser Todesfälle beruhte auf einem thromboembolischen Ereignis, vor allem Herzinfarkt und Schlaganfall. Thromboembolische Gefäßverschlüsse treten sowohl in den Arterien als auch in den Venen auf. Nach den koronaren und zerebralen sind venöse Thromboembolien (VTE) die dritthäufigste Gefäßerkrankung. Die jährliche Inzidenz an tiefen Venenthrombosen (TVT) und Lungenembolien (LE) beträgt etwa 1,5 Fälle pro 1000 Einwohner. Folgeerkrankungen wie das postthrombotische Syndrom und das Cor pulmonale belasten nicht nur die Patienten, sondern verursachen auch beträchtliche Kosten.

 

Vor diesem Hintergrund sind Arzneistoffe zur wirksamen und sicheren Therapie und vor allem Prophylaxe thromboembolischer Erkrankungen (TE) von großer Bedeutung. Die Antithrombotika kann man in zwei große Gruppen unterteilen: Thrombozytenaggregationshemmer und Anti\-koagulanzien. Während Erstere ausschließlich bei arteriellen TE wirksam sind, werden Antikoagulanzien sowohl bei arteriellen als auch venösen TE eingesetzt.

 

Jahrzehntelang beschränkte sich die Auswahl an Antikoagulanzien auf zwei Zufallsentdeckungen (1): die Vitamin-K-Antagonisten (VKA) und unfraktioniertes Heparin (UFH). Da sie das TE-Risiko deutlich reduzieren, wurden sie seit Mitte des 20. Jahrhunderts routinemäßig angewendet. Mangels Alternativen hat man ihre vielfältigen Limitationen als gegeben hingenommen. Inzwischen hat die Medizin den Nutzen einer effizienten medikamentösen Antikoagulation, insbesondere zur Vorbeugung, erkannt und sucht intensiv nach Möglichkeiten, diese zu optimieren. Die Zulassung einiger innovativer Arzneistoffe und weitere aussichtsreiche Kandidaten haben nun auch das allgemeine Interesse an Antikoagulanzien gesteigert.

 

Sonderstellung der VKA

 

Die Vitamin-K-Antagonisten unterscheiden sich in mehrfacher Hinsicht von allen anderen Antikoagulanzien. Sie greifen nicht direkt in die Blutgerinnungskaskade ein, sondern wirken indirekt gerinnungshemmend, indem sie durch Antagonisierung von Vitamin K die Biosynthese voll funktionsfähiger Gerinnungsfaktoren verhindern. Daher setzt ihre Wirkung erst nach einem bis zwei Tagen ein und dauert nach Absetzen noch einige Tage an.

 

Insgesamt sind sie geradezu ein Paradebeispiel für ungünstige pharmakologische Eigenschaften (2). Da sie extrem schlecht zu steuern sind und zudem eine geringe therapeutische Breite haben, muss ihre gerinnungshemmende Wirkung beim Patienten engmaschig im Labor kontrolliert und die Dosierung entsprechend angepasst werden.

 

Allerdings ist auch das Gerinnungsmonitoring diffizil. Trotz der Bestimmung der INR (International normalized ratio) anstelle des längst obsoleten Quick-Werts konnten die Probleme nicht beseitigt werden. So ist nachvollziehbar, dass VKA-induzierte Blutungen zu den häufigsten schwerwiegenden Arzneimittelkomplikationen gehören.

 

Obwohl die VKA nach den heutigen Anforderungen keine Chance mehr auf eine Arzneimittelzulassung hätten, stehen sie in der Rangliste der verordneten Arzneimittel weit oben. In Deutschland werden zurzeit etwa 500.000 Menschen aufgrund unterschiedlicher Erkrankungen längerfristig »marcumarisiert«. Der Grund ist einfach: VKA sind bislang die einzigen Antikoagulanzien, die in Tablettenform einsetzbar und somit für die Langzeitanwendung geeignet sind.

 

Der dringende Bedarf einerseits und die vielen Nachteile andererseits haben dazu geführt, dass die Wissenschaft intensiv nach Alternativen zu den VKA sucht und hierbei klare Vorstellungen für ein ideales orales Antikoagulans entwickelt hat (Kasten).

Charakteristika eines idealen oralen Antikoagulans

gleichmäßige, hohe orale Bioverfügbarkeit

schneller Eintritt der Wirkung

breites therapeutisches Fenster

vorhersagbare Pharmakokinetik, unabhängig von Organfunktion

lineare Dosis-Wirkungs-Beziehung

einfaches Dosierungsregime ohne Dosisanpassung

keine Nebenwirkungen wie Lebertoxizität oder HIT-Typ II

keine Interaktionen mit Nahrungsmitteln und Arzneistoffen

schnelles Abklingen der Wirkung nach Absetzen

Gerinnungsmonitoring möglich, aber nicht erforderlich

Verfügbarkeit eines sicheren Antidots

rationale Kosten

 

Targets für die Antikoagulation

 

Während man in der Forschung und Entwicklung durchaus noch weitere Strategien verfolgt, um die Blutgerinnung zu hemmen (3), findet man bei den zugelassenen Antikoagulanzien und den aussichtsreichsten Kandidaten ausschließlich Hemmstoffe von Thrombin und/oder Faktor Xa.

 

Thrombin, das Schlüsselenzym der Gerinnung, wandelt Fibrinogen in Fibrin um und sorgt durch die Aktivierung von Faktor XIII auch für die Bildung eines stabilen Fibringerinnsels. Ferner stimuliert es durch positive Rückkopplung seine eigene Bildung, ist einer der stärksten Plättchenaktivatoren und hemmt über die Aktivierung von TAFI (Thrombin activated fibrinolysis inhibitor) die Fibrinolyse. Der Ansatz, entweder Thrombin selbst oder den Thrombin generierenden Faktor Xa (FXa) zu hemmen, hat sich in der Praxis bewährt.

 

Abgesehen von den VKA lassen sich die Antikoagulanzien in zwei große Klassen einteilen (Tabelle 1). Einerseits die sulfatierten Glykosaminoglykane (GAG) mit den Heparinen und den synthetischen Oligosacchariden, die im Prinzip körpereigenen Strukturen entsprechen, andererseits die Gerinnungsinhibitoren auf der Basis von Proteinen und synthetischen Molekülen. Die »Zucker«-Antikoagulanzien wirken teilweise (Heparine) oder ausschließlich (Oligosaccharide) indirekt, das heißt über die Katalyse endogener Inhibitoren gerinnungshemmend, während die »Xenobiotika« direkt einen der beiden zentralen Gerinnungsfaktoren, nämlich FXa oder Thrombin, blockieren.

Tabelle 1: Einteilung der Antikoagulanzien (außer VKA)

Gruppe Wirkstoff Aktivität
Glykosaminoglykane (GAG), indirekte Inhibitoren
biogene Stoffe unfraktioniertes Heparin
niedermolekulare Heparine
Danaparoid
Anti-FXa = anti-FIIa
Anti-FXa größer anti-FIIa
Anti-FXa größer anti-FIIa
synthetische Stoffe Fondaparinux
Idraparinux*
SR 123781A*
Anti-FXa
Anti-FXa
Anti-FXa größer anti-FIIa
Proteine und Synthetika, direkte Inhibitoren
Thrombin-Inhibitoren Lepirudin, (Desirudin)
Bivalirudin
Argatroban
(Ximelagatran), Dabigatran*
Anti-FIIa
Anti-FIIa
Anti-FIIa
Anti-FIIa
Faktor-Xa-Inhibitoren Antistasin**, TAP**
DX-9065a**, Otamixaban*
Rivaroxaban*
Anti-FXa
Anti-FXa
Anti-FXa

*) noch nicht zugelassen; **) Entwicklung eingestellt; Arzneistoffe in Klammern: nicht mehr im Handel; FIIa: Thrombin; FXa: Faktor Xa

Komplexe Naturstoffgemische

 

Heparine sind Arzneistoffe, die in einigen Eigenschaften mit pflanzlichen Extraktpräparaten vergleichbar sind. Es handelt sich nicht um chemisch definierte Moleküle, sondern um komplexe Mischungen heterogener GAG. Sie werden aus Schweinedarmmukosa isoliert und unterliegen als Naturstoffextrakte stets gewissen Schwankungen.

 

Die niedermolekularen Heparine (NMH) werden durch partielle Degradation aus UFH hergestellt, wobei jedes NMH nach einem individuellen Verfahren produziert wird. Die verschiedenen NMH unterscheiden sich strukturell deutlich. Wie bei Pflanzenextrakten gilt auch hier der Grundsatz »Der Prozess bestimmt das Produkt«.

 

Aufgrund ihrer komplexen Zusammensetzung und Chargenvariabilitäten werden Heparine nicht in Milligramm, sondern in Einheiten dosiert. Eine Einheit entspricht der antikoagulatorischen In-vitro-Aktivität einer festgelegten Menge des Internationalen Standards für UFH oder NMH (4).

 

Die antikoagulatorische Aktivität der Heparine in vitro beruht vor allem auf ihrer Wirkung als »Bremskraftverstärker« der endogenen Gerinnungs-»Bremse« Antithrombin (AT). Heparin induziert eine Konformationsänderung im AT und beschleunigt damit dessen Hemmwirkung auf Serinproteasen, in erster Linie FXa und Thrombin.

 

Der molekulare Mechanismus der FXa- und Thrombin-Hemmung ist unterschiedlich. Während für die Inhibierung von FXa der Kontakt zwischen der spezifischen Antithrombin-bindenden Pentasaccharidsequenz von Heparin und AT ausreicht, muss das Heparinmolekül zur Inaktivierung von Thrombin sowohl an AT als auch an Thrombin binden. Aus sterischen Gründen erfordert dies eine Kettenlänge von mehr als 17 Monosacchariden (5400 Dalton). Hieraus resultiert ein charakteristischer Unterschied zwischen UFH und den NMH. Denn im Gegensatz zu UFH enthalten die NMH stets auch kürzere und somit nur FXa hemmende Moleküle. Laut Definition im Europäischen Arzneibuch beträgt die anti-FXa/anti-Thrombin-Ratio der NMH mindestens 1,5, was bedeutet, dass die anti-FXa-Aktivität pro Milligramm mindestens 50 Prozent höher sein muss als die spezifische anti-Thrombin-Aktivität (4).

 

Multivalente Biomodulatoren

 

Diese spezifische Pentasaccharidsequenz enthalten allerdings lediglich 20 bis 50 Prozent der Moleküle eines UFH; bei den NMH sind es sogar nur 8 bis 17 Prozent. Der große Rest, das »low affinity material«, ist aber keineswegs nur inaktiver Füllstoff. Seine vielfältigen anderen biologischen Aktivitäten tragen zur antithrombotischen Wirksamkeit und wesentlich zum gesamttherapeutischen Effekt bei. Denn sulfatierte GAG greifen, je nach ihrer individuellen Struktur, überall dort regulierend ein, wo im Körper ähnliche »Zuckerstrukturen« eine Rolle spielen (4). Somit sind die Heparine »multivalente Biomodulatoren«, die neben der Hämostase beispielsweise auch Entzündungsprozesse und die Tumormetastasierung beeinflussen (5).

 

Aus der experimentell nachweisbaren antimetastatischen Aktivität der Heparine hat sich ein »heißes« Forschungsthema entwickelt. Bei der Analyse klinischer Studien fiel auf, dass Tumorpatienten, die generell ein sehr hohes Thromboserisiko aufweisen, unter der Behandlung mit NMH deutlich länger überlebten als unter UFH oder VKA. Daraufhin wurde international eine große Zahl prospektiver Studien zum Überlebensvorteil von Tumorpatienten durch NMH initiiert. Es zeichnet sich ab, dass vor allem Patienten mit einer guten Prognose und ohne ausgeprägte Metastasenbildung von diesen Antikoagulanzien profitieren (6). Für Euphorie ist es allerdings noch zu früh.

 

In der Anwendung werden diese von Heparin zu Heparin unterschiedlichen »Zusatzaktivitäten« völlig ignoriert. Im Rahmen des Gerinnungsmonitorings der NMH wird beispielsweise nur die anti-FXa-Aktivität im Plasma bestimmt, womit folglich nicht einmal 20 Prozent des applizierten Arzneistoffs erfasst werden. Dies erklärt auch, warum die anti-FXa-Plasmaspiegel nur mäßig mit der Wirksamkeit und dem Blutungsrisiko korrelieren (7).

 

Siegeszug der NMH

 

Zwar ist die anti-FXa/anti-Thrombin-Ratio ein klares Merkmal für die analytische Differenzierung zwischen NMH und UFH, in vivo spielt dies jedoch keine Rolle. Hier besteht der entscheidende Unterschied darin, dass die NMH keine extralangen Ketten enthalten. Dadurch ist ihre Tendenz, unspezifisch an Zellen und Proteine zu binden, drastisch reduziert. Darauf beruhen letztlich alle Vorteile der NMH gegenüber den UFH, beispielsweise die günstigeren pharmakokinetischen Eigenschaften oder ihr vermindertes Risiko, eine Heparin-induzierte Thrombozytopenie Typ II zu induzieren (7, 8).

Jedes NMH ein individueller Arzneistoff

Während deutsche Gesundheitsökonomen die NMH als „Me-too”-Präparate klassifizieren, stellt nach Sicht der WHO, FDA, EMEA und den Leitlinien verschiedener Fachgesellschaften jedes NHM einen individuellen Arzneistoff dar, der nicht ohne Weiteres gegen einen anderen ausgetauscht werden kann. Aus der unterschiedlichen Herstellungsweise resultieren charakteristische strukturelle Unterschiede. Diese manifestieren sich nicht nur in pharmakologischen Eigenschaften, sondern führen auch zu klinisch relevanten Unterschieden. Darüber hinaus besitzt jedes NMH ein eigenes klinisches Profil und sollte dementsprechend eingesetzt werden (7).

Weltweit sind heute neun verschiedene NMH im klinischen Einsatz, von denen in Deutschland mit Certoparin, Dalteparin, Enoxaparin, Nadroparin, Reviparin und Tinzaparin sechs zugelassen sind (Tabelle 2; nur in der Druckausgabe). Neben den pharmakologischen Vorteilen haben auch die intensive klinische Forschung und zahlreiche Zulassungserweiterungen dazu beigetragen, dass die NMH die UFH mehr und mehr verdrängen. So betrug 2005 der Anteil der NMH an den etwa 80 Millionen verabreichten Heparindosen in Deutschland bereits 79 Prozent. Nur in der Kardiologie und Intensivmedizin werden überwiegend noch (!) UFH eingesetzt.

Der Vorteil, dass die NMH ambulant einsetzbar sind, wird intensiv genutzt. Mit jährlichen Steigerungsraten von etwa 15 Prozent beträgt der Anteil (bezogen auf den Umsatz) der ambulant angewandten NMH heute über 60 Prozent. Sie werden nicht nur zur VTE-Prophylaxe, sondern zunehmend auch zur VTE-Therapie eingesetzt. Einer der Gründe ist, dass sich die Krankenhauskosten durch die drastische Verkürzung der stationären Behandlung enorm reduzieren lassen. Wachsende Bedeutung gewinnt auch die VTE-Prophylaxe bei bettlägerigen internistischen Patienten. Etwa 70 bis 80 Prozent der tödlichen LE treten bei diesen Patienten auf (9).

 

Optionen bei HIT-Typ II

 

Heparine sind mit Abstand die Nummer eins unter den Arzneimitteln tierischen Ursprungs. Deren Anwendung sollte jedoch nach dem »Vorsichtsprinzip« möglichst vermieden werden (10). Durch den weltweit steigenden Bedarf an NMH entstehen zudem Ressourcenprobleme, denn die Menge an NMH, für deren Herstellung ein Schweinedarm benötigt wird, reicht gerade für eine viertägige Prophylaxe. Das »Zünglein an der Waage« für die Suche nach Alternativen war allerdings die Heparin-induzierte Thrombozytopenie vom Typ II (HIT-Typ II), die in den 90er-Jahren ins Bewusstsein gerückt ist.

 

Unter UFH liegt die Inzidenz der HIT-Typ II zwischen einem und fünf Prozent. Unter NMH tritt sie etwa zehnmal seltener auf. Wegen des hohen Risikos dieser Patienten für thromboembolische Komplikationen muss der Arzt die Heparingabe sofort beenden und gleichzeitig eine Behandlung mit alternativen Antikoagulanzien einleiten (11).

 

Mittlerweile stehen mit dem rekombinanten Hirudin Lepirudin (Refludan®), dem niedermolekularen, schwach sulfatierten GAG-Gemisch Danaparoid (Orgaran®) und dem synthetischen direkten Thrombininhibitor Argatroban (Argatra®) drei Alternativen zur Verfügung. Darüber hinaus kann man Patienten, die in der Anamnese eine HIT-Typ II hatten, von vorneherein auch mit Fondaparinux behandeln, und bei solchen, die sich einer perkutanen Koronarintervention (PCI) unterziehen, statt Heparin das semisynthetische Hirudinanalogon Bivalirudin einsetzen.

 

Meilenstein Fondaparinux

 

Die HIT-Typ II war auch ein Argument für die klinische Entwicklung von Fondaparinux (Arixtra®). Dies ist der erste selektive Faktor-Xa-Inhibitor. Das synthetisch hergestellte Analogon der AT-bindenden Pentasaccharidsequenz repräsentiert sozusagen die »Quintessenz« des Heparins. Es bindet spezifisch mit hoher Affinität (KD 36 nM) an AT und führt durch die Induktion einer Konformationsänderung zu einer 340-mal schnelleren Hemmung von FXa. Fondaparinux wirkt wie ein Katalysator, denn nach der Bildung des Antithromin-FXa-Komplexes wird es freigesetzt und kann an das nächste AT binden.

 

Während die NMH und vor allem UFH bei Patienten mit AT-Mangel unwirksam sind, ist dies bei dem hochselektiven Fondaparinux keine Limitation (12). Die ausschließliche Bindung an AT ist auch für das lineare pharmakokinetische Profil und das resultierende einfache Dosierungsschema verantwortlich: einmal täglich subkutan eine Fixdosis von 2,5 mg in der Prophylaxe und 7,5 mg in der Therapie (bei einem Körpergewicht unter 50 kg: 5 mg, über 100 kg: 10 mg). Ferner sind weder ein Gerinnungsmonitoring noch die bei den Heparinen vorgeschriebene regelmäßige Thrombozytenkontrolle erforderlich.

 

Mit einer Risikoreduktion um 50 Prozent gegenüber NMH erwies sich Fondaparinux als hochwirksame VTE-Prophylaxe in der orthopädischen Chirurgie und wurde in einem »fast track«-Verfahren im Dezember 2001 von der FDA und im März 2002 von der EMEA zugelassen. Ein umfangreiches Studienprogramm führte in der Folge zur Zulassung für die prolongierte (fünf Wochen) VTE-Prophylaxe bei Hüftfrakturen, ferner die VTE-Prophlylaxe in der Allgemeinchirurgie und der Inneren Medizin sowie für die Therapie der TVT und LE.

 

Aktuell wird die Entscheidung über die Zulassung für den Einsatz in der Kardiologie erwartet. In zwei OASIS-Studien mit mehr als 30.000 Patienten reduzierte Fondaparinux signifikant die Mortalität. In einer dieser Studien konnte es die Blutungsereignisse im Vergleich zu Enoxaparin sogar nahezu halbieren.

 

Weitere synthetische »Zucker«

 

Nachdem Fondaparinux den »proof of concept« für spezifisch wirkende Arzneistoffe auf »Zucker«-Basis geliefert hatte, diente dieses Oligosaccharid als Leitstruktur für die Entwicklung weiterer synthetischer GAG.

 

So hat Idraparinux bereits Phase III der klinischen Prüfung erreicht. Das lipophile Analogon von Fondaparinux ist ebenfalls ein selektiver Faktor-Xa-Inhibitor. Aufgrund der Halbwertszeit von etwa 80 Stunden muss es nur einmal wöchentlich subkutan injiziert werden. Damit ist es prädestiniert für die Langzeitanwendung und stellt beispielsweise eine attraktive Option für pflegebedürftige Patienten dar.

 

Im Dezember 2006 wurden die Ergebnisse der drei Van-Gogh-Studien zur Sekundärprophylaxe nach VTE und LE vorgestellt. Die sechsmonatige Behandlung mit Idraparinux war mindestens so wirksam wie die mit VKA, führte jedoch zu deutlich weniger Blutungen. Noch nicht abgeschlossen ist Amadeus, eine Phase-III-Studie, in der Idraparinux als VKA-Alternative für die Schlaganfallprophylaxe bei Vorhofflimmern untersucht wird.

 

Bei einem so lang wirkenden Antikoagulans ist die Frage nach einem Antidot durchaus berechtigt. Als Antwort hat man ein biotinyliertes Idraparinux (SSR126517E) mit ansonsten identischen pharmakologischen Eigenschaften entwickelt (3). Der Biotinrest dient als »Haken«, an dem sich der Arzneistoff bei Bedarf mithilfe des Biotinliganden Avidin »herausziehen« lässt. Dieses Derivat wird aktuell in der CASSIOPEA-Studie zur LE-Therapie geprüft.

 

Ein weiteres synthetisches GAG ist das Hexadecasaccharid SR123781A, das derzeit in Phase II geprüft wird. Es handelt sich um eine Art Heparin-Mimetikum, das sowohl FXa als auch Thrombin hemmt und dennoch keine Kreuzreaktion mit HIT-Antikörpern zeigt (13).

 

Thrombininhibitor Hirudin

 

Blutegel und andere blutsaugende Organismen sind eine reiche Quelle für Naturstoffe mit gerinnungshemmender Wirkung. Einige Substanzen wie die beiden FXa-hemmenden Blutegelproteine Antistasin und TAP (Tick anticoagulant peptide) erreichten in rekombinanter Form sogar die klinische Prüfphase. Außerdem dienten sie als Leitstrukturen bei der Suche nach direkten Inhibitoren.

 

Das einzige dieser biogenen Antikoagulanzien, das Eingang in die Klinik gefunden hat, ist Hirudin, der Prototyp eines direkten Thrombininhibitors (14). Dieses 65 Aminosäuren lange Polypeptid stammt ursprünglich aus dem Speichel von Hirudo medicinalis und wird, minimal abgewandelt, seit 1986 rekombinant hergestellt. Neben Lepirudin (Refludan®) zur Antikoagulation von HIT-Typ II-Patienten wurde 1997 mit Desirudin (Revasc®) ein zweites rekombinantes Hirudin zur VTE-Prophylaxe nach Hüft- und Kniegelenkersatz zugelassen.

 

Nach einer Phase der Euphorie wurde die klinische Weiterentwicklung der Hirudine jedoch eingestellt; Desirudin wird offensichtlich in Deutschland nicht mehr vertrieben. Abgesehen vom hohen Preis, der parenteralen Applikation und Immunogenität waren die geringe therapeutische Breite und das hohe Blutungsrisiko die Hauptgründe (15). Hierfür macht man die extrem starke Bindung der Hirudine an Thrombin und die dadurch quasi irreversible Thrombinhemmung (Ki 0,23 pM) verantwortlich.

 

Diese Hypothese scheint sich mit Bivalirudin (Angiox®) zu bestätigen, das in klinischen Studien ein geringes Blutungsrisiko zeigte (15). Das Hirudinanalogon besteht aus dem carboxyterminalen Dodecasaccharid des Hirudin, das über einen Glycin-Spacer mit einem Tetrapeptid verknüpft ist. Es bindet wie Hirudin initial bivalent an Thrombin; das an das aktive Zentrum bindende Tetrapeptid wird jedoch von Thrombin gespalten, sodass diese Bindung reversibel ist.

 

Bivalirudin dient der Antikoagulation im Rahmen der PCI. Welchen Stellenwert es sich langfristig erobern wird, lässt sich angesichts des hohen Preises und der im Mai von der FDA erteilten und auch in Deutschland erwarteten Zulassung von Enoxaparin für den gesamten Bereich des akuten Koronarsyndroms noch nicht abschätzen.

 

Ein steiniger Weg

 

Es besteht kein Zweifel, dass die selektive Hemmung von Thrombin oder FXa wirksame antithrombotische Strategien sind. Die seit 30 Jahren verfolgte Entwicklung von synthetischen direkten Inhibitoren, die möglichst peroral verfügbar sein sollen, entpuppt sich jedoch als steiniger Weg.

 

Ein Grund für die Probleme sind die Zielstrukturen, nämlich Serinproteasen. Davon existieren im Körper zahlreiche Vertreter, passende Liganden für das aktive Zentrum sind hydrophil und häufig geladen. Folglich stellt bereits das Design der Substanzen eine Herausforderung bezüglich Stabilität, Selektivität, Bioverfügbarkeit, Eiweißbindung und extensiver hepatobiliärer Elimination dar (16). Aber auch die Erfüllung aller Anforderungen garantiert noch keinen Erfolg. Ein Beispiel ist das dem Antistasin nachempfundene Peptidomimetikum DX9065a. Es sollte der erste synthetische direkte Faktor-Xa-Inhibitor werden. Nach über zehn Jahren wurde die Entwicklung in Phase III der klinischen Prüfung kürzlich eingestellt.

 

Mit den Thrombininhibitoren Argatroban (Argatra®) und Xi-/Melagatran (Exanta®) haben bislang erst zwei synthetische direkte Inhibitoren die Hürde der Zulassung überwunden. Das Argininderivat Argatroban war 1981 der erste potente, selektiv und reversibel an Thrombin bindende Inhibitor. Seit den 90er-Jahren wird es in Japan bei chronisch-arteriellen Verschlüssen, akuten zerebralen Thrombosen und zur Hämodialyse eingesetzt. 2002 erhielt es in den USA und 2005 in Deutschland für die Nischenindikation HIT-Typ II.

 

Ximelagatran-Tragödie

 

Wegen seiner ionischen Ladung muss Argatroban parenteral appliziert werden. Gleiches gilt auch für das Dipeptidderivat Melagatran, bei dessen Design die Spaltungsstelle im Fibrinogen als Vorlage diente. Mit Ximelagatran, einem dualen Prodrug von Melagatran, gelang der erste oral verfügbare direkte Thrombininhibitor. Nach Absorption wird das inaktive Ximelagatran schnell durch Reduktasen und Esterasen in die Wirkform umgewandelt.

 

Im Juni 2004 wurde Ximelagatran für die VTE-Prophylaxe nach Hüft- oder Kniegelenkersatz in Deutschland und einigen anderen Ländern der EU zugelassen. Die Basis für diese und weitere beantragte Indikationen war das bis dato mit über 30.000 Patienten größte klinische Studienprogramm für ein Antikoagulans. Wie bei den Antikoagulanzien üblich, diente die chirurgische Hochrisikoprophylaxe bei der klinischen Prüfung als »Einstiegsindikation« (17). Der Fokus bei Ximelagatran und weiteren oralen direkten Inhibitoren liegt jedoch auf Indikationen für die Langzeitanwendung, beispielsweise die Schlaganfallprophylaxe bei Vorhofflimmern.

 

Im Februar 2006 wurde Ximelagatran vom Hersteller als Vorsichtsmaßnahme vom Markt genommen. Anlass war der Bericht über eine schwerwiegende, zum Glück reversible Leberschädigung, die bei einer Patientin etwa drei Wochen nach Beendigung der 35-tägigen Einnahme von Ximelagatran eingetreten war. Über einen zeitlich so verzögerten Eintritt einer hepatobiliären Nebenwirkung unter prophylaktischer Dosierung war bis dahin noch nicht berichtet worden.

 

Dabigatran und Rivaroxaban

 

Die Erfahrungen mit Ximelagatran, DX9065a und etlichen anderen Phase-III-Kandidaten mahnen zur Vorsicht mit Prognosen. Zurzeit befinden sich einige direkte Thrombin- und Faktor-Xa-Inhibitoren in Phase II oder in der frühen Phase III der klinischen Prüfung (3, 17, 18). Ein Kandidat ist Otamixaban, ein parenteral zu applizierender FXa-Inhibitor, der für die Anwendung beim akuten Koronarsyndrom vorgesehen ist (19).

 

In der Entwicklung am weitesten fortgeschritten sind zwei orale direkte Inhibitoren: der Thrombininhibitor Dabigatran-Etexilat (BIBR1048) und der Faktor-Xa-Inhibitor Rivaroxaban (BAY 59-7939) (3, 17, 18, 20). Diese beiden deutschen Entwicklungen haben gute Chancen, die ersten oralen Antikoagulanzien nach den VKA zu werden (Tabelle 3). Für Dabigatran-Etexilat wurde kürzlich die Zulassung für die Hochrisikoprophylaxe in der orthopädischen Chirurgie beantragt.

Tabelle 3: Vergleich der beiden oralen direkten Inhibitoren, die in ihrer Entwicklung am weitesten fortgeschritten sind

Parameter Dabigatran-Etexilat Rivaroxaban
Inhibitortyp selektiver, reversibler Thrombin-Inhibitor (Ki 9,3 nM) selektiver, reversibler Faktor Xa-Inhibitor (Ki 0,4 nM)
Prodrug ja, Spaltung durch Esterasen nein
Dosierung (Prophylaxe) einmal täglich 220 mg einmal täglich 10 mg
orale Bioverfügbarkeit (in Prozent) 3,5 bis 5 ~ 80
tmax (gesunde Probanden) 2 bis 4 h 2 bis 4 h
Plasmahalbwertszeit (gesunde Probanden) 14 bis 17 h 5 bis 9 h
Ausscheidung (in Prozent) biliär 20 (als Glucuronid)
renal 80 (unverändert)
biliär 28
renal 66
Gerinnungsmonitoring nein nein
Klinische Studien Phase II/III
VTE-Prophylaxe Phasen II und III abgeschlossen
Zulassung bei EMEA beantragt
Phase II abgeschlossen
Phase III laufend
VTE-Therapie Phase II, keine Dosisfindungsstudie
Phase III laufend: Akuttherapie, Sekundärprävention
Phase II abgeschlossen
Phase III laufend: Akuttherapie, Sekundärprävention
Schlaganfallprophylaxe bei Vorhofflimmern Phase II abgeschlossen
Phase III laufend
Phase II, keine Dosisfindungsstudie
Phase III laufend
akutes Koronarsyndrom Phase II laufend

In vielen Punkten scheinen die beiden Stoffe den Vorstellungen über ideale Antikoagulanzien zu entsprechen (Tabelle 1). So fluten sie nach der peroralen Einnahme rasch an, haben ein lineares pharmakokinetisches Profil, werden kaum oder nicht über Cytochrom-P450 verstoffwechselt, beeinflussen die Leberfunktion nicht und haben eine große therapeutische Breite (Tabelle 3).

 

Das Peptidomimetikum Dabigatran-Etexilat ist ebenfalls ein duales Prodrug, das nach Absorption schnell in die Wirkform Dabigatran (BIBR 953 ZW) überführt wird. Wie bei Ximelagatran ist die Carboxylgruppe verestert, die basische Amidinogruppe liegt jedoch als O-n-Hexylcarbamat vor. Damit werden im Gegensatz zu Ximelagatran beide Prodrug-Funktionen durch Esterasen gespalten.

 

Rivaroxaban ist das Ergebnis einer Strukturoptimierung, nachdem Oxazolidinone im Screening-Verfahren als Faktor-Xa-Inhibitoren identifiziert wurden. Es ist ungeladen und zeichnet sich durch eine gute Bioverfügbarkeit aus.

 

Über die Frage, ob nun die Thrombin- oder die Faktor-Xa-Inhibitoren oder womöglich duale Inhibitoren die besseren Antikoagulanzien sind, wird zurzeit wild und kontrovers spekuliert. Die Antwort könnte letztlich nur eine direkte Vergleichsstudie geben.

 

Die Anforderungen steigen

 

Die klinischen Daten zu Dabigatran-Etexilat, Rivaroxaban und Ximelagatran zeigen, dass diese Stoffe ein relativ breites therapeutisches Fenster haben, mindestens ebenso wirksam wie der Goldstandard, die NMH, und sicherer als die VKA sind. Durch Dosiserhöhung lässt sich zwar eine deutliche Überlegenheit gegenüber den NMH erzielen, jedoch ist diese mit einem höheren Blutungsrisiko zu bezahlen. Daher werden Praktikabilität und Anwendungssicherheit wie etwa Interaktionen, interindividuelle pharmakokinetische Schwankungen und einfache Dosierungsregime zunehmend eine wichtige Rolle spielen. Das Beispiel Ximelagatran veranschaulicht, dass Sicherheits- und Nutzen-Risiko-Aspekte heute oberste Priorität haben.

 

Insgesamt steigen die Anforderungen an neue Antikoagulanzien und die Entwicklungsprogramme werden immer teurer. Innovationen, die die Zulassung erhalten, werden jedoch in der Praxis mit den leeren Kassen des Gesundheitssystems, der »vierten Hürde« und den VKA für Centbeträge konfrontiert werden. Unter diesen Bedingungen sind die Chancen nicht groß, dass ein theoretisch möglicher Paradigmenwechsel in der Antikoagulation auch zur Realität wird.

Reisethrombose

Mit einem spektakulären Einzelfallbericht und reißerischen Schlagzeilen ist die Reisethrombose populär geworden. Zwar ist damit die tiefe Venenthrombose (TVT) als Krankheitsbild bekannt geworden, das Risiko wird aber in der Laienpresse unsachlich dramatisiert. Nach den Ergebnissen mehrerer Fallkontrollstudien treten TVT schätzungsweise mit einer Häufigkeit von 6 bis 24 Fällen pro 100.000 Reisenden auf. Die NNT (Numbers needed to treat) zur Verhütung einer TVT bei einer voll (!) wirksamen Prophylaxe läge somit zwischen 4000 und 7000 Reisenden!

 

Der aktuellen Datenlage zufolge könnte das relative TVT-Risiko durch eine Reise mit mindestens achtstündiger Sitzdauer um das Zwei- bis Vierfache erhöht sein. Dies entspricht etwa der Risikoerhöhung durch orale Kontrazeption, Fettleibigkeit oder Alter über 50 Jahre. Damit ist eine generelle Prophylaxe mit NMH und/oder Kompressionsstrümpfen bei jedem Reisenden nicht sinnvoll. Das absolute TVT-Risiko eines Fernreisenden kann jedoch durchaus höher und eine Indikation für medizinische Kompressionsstrümpfe oder NMH sein, denn es ergibt sich aus der Summe und Stärke der individuellen Risikofaktoren. Dies hat der Arzt zu beurteilen.

 

Allgemeine Empfehlung in der Apotheke: Bewegungsübungen (Fußwippen, isometrische Übungen, Herumgehen), ausreichende Flüssigkeitszufuhr (Zurückhaltung mit Alkohol) und Zurückhaltung beim Gebrauch von Sedativa und Hypnotika. ASS ist als TVT-Prophylaxe ungeeignet.

Literatur

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Die Autorin

Susanne Alban studierte Pharmazie an der Universität Regensburg und erhielt 1989 die Approbation als Apothekerin. Es folgte ein Forschungsaufenthalt an der Fakultät für Innere Medizin an der Universität Heidelberg. Nach der Promotion 1993 am Institut für Pharmazeutische Biologie der Uni Regensburg verbrachte Alban Post-doc-Aufenthalte am Loyola University Medical Center, Chicago/USA. 1999 habilitierte sie sich für Pharmazeutische Biologie am Institut für Pharmazie, Regensburg, und war dort bis 2002 als Oberassistentin tätig. Seitdem ist sie als C3-Professorin für Pharmazeutische Biologie und Direktorin des Pharmazeutischen Instituts der Universität Kiel tätig.

 

 

Anschrift des Verfassers:

Professor Dr. Susanne Alban

Pharmazeutisches Institut

Christian-Albrechts-Universität

Gutenbergstraße 76

24118 Kiel

salban(at)pharmazie.uni-kiel.de

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