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Aut idem

Galenische Grenzen

08.04.2015
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Von Rolf Daniels / Das Gebot der Wirtschaftlichkeit ist ein Muss bei der Arzneimittelabgabe, um auch zukünftig möglichst vielen Patienten eine adäquate Pharmakotherapie zu ermöglichen. Dieses Gebot kann allerdings nicht gelten, wenn die Therapie­sicherheit gefährdet ist.

So können pharmazeutische Bedenken nicht nur bei spezifischen Indikationen oder Wirkstoffen mit geringer therapeutischer Breite, sondern auch und gerade bei unterschiedlichen Darreichungsformen des abzugebenden Arzneimittels angezeigt sein (Abbildung 1).

 

Sicherheitsprobleme und -ziele

Seit Inkrafttreten des GKV-Wettbewerbsstärkungsgesetz zum 1. April 2007 wurde die zum 23. Februar 2002 durch das Arzneimittelausgaben-Begrenzungsgesetz eingeführte Aut-idem-Regelung dahingehend modifiziert, dass der Apotheker bis auf bestimmte Ausnahmen aus der Gruppe der vergleichbaren Arzneimittel bevorzugt ein solches abgeben muss, für das Rabattvereinbarungen der jeweiligen Krankenkasse bestehen.

 

Gemäß Rahmenvertrag nach § 129 Absatz 2 SGB V können alle wirkstoffgleichen Generika uneingeschränkt gegeneinander ausgetauscht werden, wenn sie mit identischer Wirkstärke, gleicher Packungsgröße, gleicher oder austauschbarer Darreichungsform und gleichem Indikationsbereich (im Falle von aut idem) im Handel sind und der Substitution keine betäubungsmittelrechtlichen Vorschriften entgegenstehen.

 

Die Auswirkungen einer flächendeckenden generischen Substitutionspraxis und dem daraus resultierenden »Substitutionskarussell« sind in der Vergangenheit vielfältig diskutiert worden.

 

Dabei zeigte sich, dass das häufige Umstellen von Präparaten nicht nur erhebliche Compliance-Probleme mit sich bringen, sondern auch die Therapiesicherheit gefährden kann. In diesem Zusammenhang werden immer wieder auch Fragen zur tatsächlichen Gleichwertigkeit von Präparaten, so beispielsweise zu möglichen Veränderungen der Wirksamkeit und Verträglichkeit von Präparaten im Rahmen einer Umstellung gestellt.

 

Einen generischen Austausch kann der Arzt in begründeten Fällen durch Durchstreichen (»Ankreuzen«) des Aut-idem Feldes ausschließen. Außerdem sind seit der Fassung des Rahmenvertrags nach §129 Absatz 2 SGB V vom 1. April 2008 noch explizit zwei weitere Ausnahmen aufgeführt.

 

Danach müssen Rabattverträge nicht bedient werden, wenn das benötigte Arzneimittel in der Apotheke aktuell nicht verfügbar ist und ein dringender Fall zum Beispiel im Notdienst oder bei der Akutversorgung die Abgabe unverzüglich erforderlich macht. Sie müssen auch dann nicht bedient werden, wenn der Apotheker in konkreten Einzelfällen pharmazeutische Bedenken hat und wenn durch den Austausch trotz eines Beratungsgespräches der Therapieerfolg oder die Arzneimittelsicherheit gefährdet sind.

 

Der zweite Punkt bietet Interpretationsspielraum. Das Geltendmachen pharmazeutischer Bedenken und die daraus resultierende Nicht-Abgabe eines rabattbegünstigten Arzneimittels kann auf einem entsprechend schwerwiegenden Problem oder der Kombination mehrerer, wie folgt in Tabelle 1 aufgelisteter Probleme aus verschiedenen Kategorien basieren.

Tabelle 1: Problemkategorien beim Austausch nach Rabattvertrag (1).

Kategorie Problem
A Problematische Arzneistoffe mit geringer therapeutischer Breite und hohem Nebenwirkungspotenzial
B Problematische Applikationsformen oder -systeme bei Austausch, zum Beispiel Inhalationssysteme oder Transdermale Pflaster
C Gefährdung des Therapieerfolgs oder der Arzneimittelsicherheit durch Non-Compliance, zum Beispiel bei älteren Patienten mit Polypharmazie
D Problematische Dosierung (mit Applikationshilfen), zum Beispiel bei Tropfen oder Säften
E Problematische (lebensbedrohliche) Erkrankungen, zum Beispiel maligne Tumorerkrankungen
F Problematische Patientengruppen, zum Beispiel Patienten mit neurologischen oder psychischen Krank­heiten oder ältere, multimorbide Patienten
G Problematische Hilfs- und Zusatzstoffe für bestimmte Patienten, zum Beispiel Allergiker (Konservierungsstoffe) oder Menschen mit Alkoholproblemen (Alkohol)

Bioäquivalenz von Generika

 

Aktuelle Zulassungsverfahren für Generika sehen eine klinisch-pharmakokinetische Bioäquivalenzstudie an gesunden Probanden vor, um die äquivalente Wirkung zum Erstanbieterpräparat nachzuweisen. Dabei muss das 90 Prozent-Konfidenzintervall des Cmax-und AUC-Werts in der Regel im Streubereich von 80 bis 125 Prozent des Referenzproduktes liegen.

 

Dadurch soll sichergestellt werden, dass Generika, die sich in ihrer Zulassung auf die klinischen Daten des Originators zu Wirksamkeit und Unbedenklichkeit berufen, mit diesem vergleichbar sind. Dies gibt für den Neubeginn einer Therapie mit einem Generikum die erforderliche Sicherheit und sollte auch die Substitution des Originators durch das betreffende Generikum ermöglichen.

 

Durch diese Vorgehensweise ist jedoch nicht automatisch sichergestellt, dass ein Generikum auch bioäquivalent zu einem anderen Generikum ist wenn die 90 Prozent-Konfidenzintervalle am oberen beziehungsweise unteren Rand des Akzeptanzbereichs von 80 bis 125 Prozent bezogen auf den Originator liegen (2).

 

In Abbildung 2 sind hypothetisch die 90 Prozent-Konfidenzintervalle der AUC-Werte von vier Generika dargestellt. Hierbei sind die Präparate A, C und D mit dem Originator bioäquivalent, wenn die Grenzwerte von 80 bis 125 Prozent herangezogen werden. Präparat B ist nicht bioäquivalent mit dem Originator und eine Bioäquivalenz von Generikum A und C erscheint sehr unwahrscheinlich.

 

Geringe therapeutische Breite

Im Zusammenhang mit generischer Substitution sind klinisch relevante Umstellungsprobleme insbesondere mit verschiedenen Antiarrhythmika, Psychopharmaka, Schilddrüsenhormonen (zum Beispiel Levothyroxin), Theophyllin-haltigen Depotformulierungen, Antiepileptika (zum Beispiel Lamotrigin, Levetiracetam), oralen Antikoagulanzien, lmmunsuppressiva (zum Beispiel Azathioprin, Ciclosporin, Tacrolimus) oder Opioiden (zum Beispiel TTS und orale Retardformulierungen) berichtet worden.

 

Alle diese Arzneimittel sind dadurch charakterisiert, dass sie eine eher geringe therapeutische Breite (Narrow therapeutic index drugs–NTID) haben (3). Für diese kritische Arzneimittelgruppe hat die European Medicines Agency (EMA) die Bioäquivalenzspanne auf 90,00 bis 111,11 Prozent eingeschränkt. Dies hat deutliche Auswirkungen auf die Bioäquivalenzbewertung. So ist in Abbildung 2 nur noch Präparat C mit dem Originator bioäquivalent, wenn diese strengeren Grenzwerte für Arzneimittel mit geringer therapeutischer Breite zugrunde gelegt werden müssen. Ergänzend weist die EMA ausdrücklich darauf hin, dass es nicht möglich ist, NTIDs anhand eines bestimmten Kriterienkatalogs zu definieren. Basierend auf klinischen Überlegungen müsse jeweils eine Einzelfallentscheidung erfolgen (4). Dabei sind sowohl die intrinsischen Eigenschaften des Wirkstoffs als auch die jeweilige Applikationsform zu berücksichtigen.

 

In diesem Kontext hatte der Gemeinsame Bundesausschuss (G-BA) die Aufgabe übertragen bekommen, Arzneimittel mit geringer therapeutischer Breite zu bestimmen, deren Substitution durch ein wirkstoffgleiches Arzneimittel ausgeschlossen ist.

 

Hierfür wurde der Begriff der engen therapeutischen Breite unabhängig von der Anwendungsart (systemisch oder topisch) vom G-BA wie folgt gefasst: »Geringfügige Änderungen der Dosis oder Konzentration des Wirkstoffes (zum Beispiel im Plasma) führen zu klinisch relevanten Veränderungen in der angestrebten Wirkung oder zu schwerwiegenden unerwünschten Wirkungen (enge therapeutische Breite)«.

 

Auf der Basis dieser Definition nahm der G-BA Betaacetyldigoxin (Tabletten), Ciclosporin (Lösung zum Einnehmen und Weichkapseln), Digitoxin (Tabletten), Digoxin (Tabletten), Levothyroxin-Natrium (Tabletten), Levothyroxin-Natrium plus Kaliumjodid (fixe Kombination, Tabletten), Phenytoin (Tabletten) und Tacrolismus (Hartkapseln) in den der Anlage VII neu hinzugefügten Teil B seiner Arzneimittel-Richtlinie auf. Bei den genannten Wirkstoffen und Darreichungsformen ist ein Austausch explizit ausgeschlossen.

 

Für weitere rabattierte Arzneimittel mit ebenfalls geringer therapeutischer Breite wie zum Beispiel Clindamycin, Theophyllin oder Valproinsäure ist jedoch weiterhin im Einzelfall zu entscheiden, ob die Substitution in der speziellen Situation eines bestimmten Patienten Auswirkungen auf die Arzneimitteltherapiesicherheit hat.

Tabelle 2: Gegenüberstellung verschiedener fester peroraler Ramipril 5 mg-Darreichungsformen (7).

Name sonstige Bestandteile teilbar dosisgleich teilbar mörserbar/ Pulver ­entnehmbar laktosefrei
Rami-QR Hartkapseln Maisstärke, vorverkleistert; Schellack; Ethanol; Propan-2-ol; Butanol; Propylenglykol; Wasser, Ammoniaklösung; Kaliumhydroxid; Eisen(II, III)-oxid; Titandioxid (E171); Gelatine; Gelborange S (E110); Azorubin; Chinolingelb - - + +
RamiclairR Tabletten Natriumhydrogencarbonat; Lactose-Monohydrat; Croscarmellose-Natrium; Maisstärke, vorverkleistert; Natriumstearylfumarat + - + -
Ramipril–1A-PharmaR Cellulose, mikrokristalline; Hypromellose; Maisstärke, vorverkleistert; Na-Hydrogencarbonat; Natriumstearyl­fumarat + + - +
Ramipril-­ratiopharmR Natriumhydrogencarbonat; Lactose-Monohydrat; Croscarmellose Natrium; Maisstärke, vorverkleistert; Natriumstearylfumarat; Eisen(III)-hydroxid-oxid-x-H20; Eisen(III)-oxid + + + -

Perorale Darreichungs­formen

 

Die Entscheidung, ob ein Ausgangspräparat gegen ein Alternativpräparat ausgetauscht werden kann, sollte die Kriterien Arzneiform, Form, Farbe, Größe, Teilbarkeit und Hilfsstoffe berücksichtigen.

Diese Kriterien werden nur partiell berücksichtigt, wenn Anlage VII zum Abschnitt M der Arzneimittel-Richtlinie gemäß § 129 Absatz 1a SGB V zur Entscheidungsfindung herangezogen wird. Beispielhaft seien hier Ramipril (Filmtabletten, Kapseln, Hartkapseln, Tabletten) und Diclofenac-Natrium (Brause- und Filmtabletten, Hartkapseln, magensaftresistente Hartkapseln magensaftresistente Tabletten, Pulver zur Herstellung einer Lösung zum Einnehmen, Tabletten zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen, überzogene Tabletten, Weichkapseln) als austauschbare Darreichungsformen genannt (6).

 

Bei den Ramipril-Darreichungsformen ist es im Wesentlichen die Frage der Teilbarkeit, die bei einem Austausch zu adressieren ist. Die entsprechenden Unterscheidungsmerkmale von vier ausgewählten Beispielen sind in Tabelle 2 gegenübergestellt.

 

Dabei ist wichtig zu erkennen, dass das Vorhandensein einer Bruchkerbe nicht zwangsläufig bedeuten muss, dass eine dosisgleiche Teilung entsprechend den Kriterien des Europäischen Arzneibuchs möglich ist (Abbildung 3). Entsprechende Hinweise, ob die Teilung zur Dosisreduktion oder nur zur erleichterten Einnahme gedacht ist, finden sich in der Fachinformation.

 

Die Tatsache, dass einige Präparate Lactose enthalten, spielt bei der geringen Gesamtmasse der Ramipril-Tabletten (< 200 mg) und dem daraus abgeschätzten Gehalt an Lactose für die meisten Personen mit einer Lactoseintoleranz keine Rolle. Bedenkenswert erscheint dieser Punkt erst, wenn im Rahmen einer Polymedikation viele Tabletten täglich eingenommen werden, sodass in der Summe relevante Lactosemengen (> 1 g) resultieren.

 

Andere Fragestellungen ergeben sich hinsichtlich der Austauschbarkeit bei Diclofenac-Natrium, da hier Darreichungsformen, die den Wirkstoff nach der Einnahme unterschiedlich rasch freisetz- und pharmazeutisch verfügbar machen, gleichgesetzt werden (Abbildung 4).

 

Die Kriterien hinsichtlich der Austauschbarkeit gemäß Anlage VII zum Abschnitt M beruhen im Wesentlichen auf einer vergleichbaren Bioverfügbarkeit, in deren Bewertung bei den betroffenen Arzneiformen die AUC- und die Cmax-Werte jedoch nicht die tmax-Werte eingehen. Dies ist allerdings im Hinblick auf magensaftresistente Formen sehr kritisch zu hinterfragen.

 

Insbesondere bei monolithischen magensaftresistenten Tabletten, also Tabletten, die insgesamt mit einem magensaftresistenten Film überzogen sind, ist die Verweilzeit im Magen extrem variabel, da eine Entleerung dieser im Magen nicht zerfallenden Tabletten im Nüchternzustand mit Hilfe der House-Keeper-Waves (»Putzwellen«) erfolgt.

 

In Einzelfällen kam es dabei schon zu einer Akkumulation von mehreren Tabletten, da Patienten aufgrund fehlender Wirkung die Einnahme wiederholen ohne dass zwischenzeitlich ein Nüchternzustand erreicht wird und die Tabletten aus dem Magen entleert werden (8).

 

Perorale Retardarznei­formen

 

Zur Verlängerung der Wirkstofffreisetzung werden für perorale Darreichungformen verschiedene Formulierungsprinzipien wie Filmtabletten, Diffusionspellets, Matrixtabletten, ­Hydrokolloideinbettungen, Resinate, »Makrokristallle« sowie osmotische Pumpen (Push-Pull-Prinzip) eingesetzt.

Die einzelnen Formen unterscheiden sich in ihrer Freisetzungskinetik und Magen-Darm-Passage, sodass daraus relevant unterschiedliche Plasmaspiegelverläufe resultieren können. Bei Morphin-Retardpräparaten sind Pellets mit einer Diffusionshülle aus Ethylcellulose als Retardkapseln sowie Matrixtabletten mit Stearinsäure als unlöslichem Gerüstbildner die am häufigsten vorkommenden Formulierungsprinzipien.

 

Während erstere durch eine konstante Abgaberate (Kinetik Nullter-Ordnung) charakterisiert sind, sinkt bei Matrixsystemen die Abgaberate mit der Zeit und lässt sich theoretisch mit dem Quadratwurzel-Gesetz beschreiben. Resultierende Blutspiegel nach Mehrfach­applikation sind beispielhaft in Abbildung 5 wiedergegeben.

 

Trotz der erkennbaren Unterschiede zum Beispiel in den Talspiegeln werden die beiden Formen vom G-BA mit folgender Begründung als austauschbar bewertet: »Bezüglich der Fachinformationen zu Morphin-Retardpräparaten ist darauf hinzuweisen, dass diese inhaltlich identisch sind und sich auf Basis der bezugnehmenden Zulassung keine Unterschiede im Hinblick auf die therapeutische Vergleichbarkeit ergeben.«

 

Auch hier liegt das Problem in der aktuellen Bewertung der Bioäquivalenz dieser Darreichungsformen, die einen Vergleich der Pharmakokinetik nach Nüchterngabe, nach fettreicher Mahlzeit sowie nach Mehrfachgabe im Steady state vorsieht. Als Bewertungsparameter dienen dann bei der Einfachgabe AUC(0-t), AUC(0–∞), Cmax nach und AUCSS, Cmax, Cmin nach Mehrfachgabe. Das heißt, der Verlauf der Plasmaspiegelkurve spielt bei der Bewertung keine Rolle.

 

Dies soll zukünftig dadurch geändert werden, dass für den Nachweis der Bioäquivalenz von Retardpräparaten zusätzlich ein Teilflächenvergleich für die frühe und späte Phase eines Applikationsintervalls erfolgt. Wenngleich hier eine endgültige Bewertung mit aller Vorsicht erfolgen muss, da das Versuchsdesign bisheriger Studien nicht auf das neue Prozedere abgestimmt war: Modellrechnungen an Daten bereits zugelassener Präparate zeigen, dass unter diesen modifizierten Bewertungskriterien 10 von 53 Präparaten keine Bioäquivalenz nachweisen konnten (11).

 

Für die Praxis kann daraus geschlussfolgert werden, dass Patienten, die gut auf Retardpräparate eingestellt sind, möglichst immer dasselbe Arzneimittel nach dem gewohnten Einnahmeschema erhalten sollten. Ergibt sich ein Präparatewechsel aufgrund von Rabattverträgen, so sollte hier jeder Einzelfall kritisch bewertet und gegebenenfalls pharmazeutische Bedenken angemeldet werden.

 

Nicht-perorale Applikation

Bei den nicht-peroralen Applikationsrouten ist eine generische Substitution aus pharmazeutisch-technologischer Sicht insbesondere bei dermal oder auf Schleimhäute zu applizierenden systemischen Arzneimitteln, pulmonal oder intranasal anzuwendenden systemischen Arzneimittel, topisch zu applizierenden, lokal wirksamen Arzneiformen, intramuskulären Applikationsformen sowie Implantaten besonders kritisch (12).

 

Bei kaum einer anderen Applikationsform werden die Eigenschaften so stark vom Vehikel und hier unter anderem seiner Polarität, Viskosität und Spreitbarkeit, seinem Lösungsvermögen und seiner Veränderung nach Applikation geprägt wie bei den Dermatika. Dies betrifft die Applizierbarkeit, die Verträglichkeit sowie die Wirksamkeit. Dabei kann das Vehikel selbst sowohl erwünschte als auch unerwünschte Wirkungen entfalten und zum Beispiel die Barrierefunktion der Haut steigern oder auch stören.

 

Das Vehikel beeinflusst auch die Dermato-Pharmakokinetik des enthaltenen Wirkstoffs, dessen Permeabilität eine komplexe Funktion verschiedenster Parameter und hier auch der Molekülgröße, der Löslichkeit, des Verteilungskoeffizienten, der Konzentration, des Ionisationsgrades, der Bindung an Hautproteine, des Diffusionsvermögens oder der Lösungsgeschwindigkeit des Wirkstoffs ist. Bereits geringe Änderungen können deshalb die therapeutische Wirkung des Dermatikums substantiell beeinflussen.

 

Die häufig komplexe Zusammensetzung topischer Arzneimittel ist auch in Bezug auf die Verträglichkeit zum Beispiel bei Kontaktallergien von Bedeutung. Trifft einer der genannten Punkte zu, so ist eine Substitution dermaler Zubereitungen im Sinne der Regelungen des Rahmenvertrages auch bei gleicher Wirkstoffmenge, gleicher zugelassener Indikation und gleicher Darreichungsform als kritisch zu betrachten und darf gegebenenfalls aufgrund pharmazeutischer Bedenken nicht erfolgen.

 

Diese Problematik wird noch dadurch verstärkt, dass die Bezeichnung der Darreichungsform, die ja Grundlage für die Austauschbarkeit ist, aktuell sehr uneinheitlich ist. Ältere Präparate nutzen meist die bei Dermatologen übliche Bezeichnung, während für Neuzulassungen die entsprechenden Standardterms des European Directorate for the Quality of Medicines & HealthCare (EDQM) zur Anwendung kommen. Dies kann dazu führen, dass zum Beispiel bei Triamcinolon-Cremes sehr unterschiedliche Zubereitungen nach Rabattvertrag auszutauschen wären (Tabelle 3 und 4).

 

Die gravierendste Abweichung ergibt sich hierbei für TriamCremeR Lichtenstein, die nach Standardterms korrekt bezeichnet eine Creme ist. Allerdings verbirgt sich hinter dieser Creme im Gegensatz zu allen anderen Formulierungen eine W/O-Zubereitung, die sich hinsichtlich der Vehikelwirkung auf die Haut massiv von den anderen Zubereitungen unterscheidet (15). Ein unkritischer Austausch nach Rabattvertrag darf hier nicht erfolgen, weshalb pharmazeutische Bedenken geltend zu machen sind.

Tabelle 3: In unterschiedlichem Kontext übliche Bezeichnungen für halbfeste Zubereitungen zur kutanen Anwendung.

Bei Dermatologen übliche Bezeichnung Bezeichnung gemäß der ­europäischen ­Arzneibuch­- monographie Aktuelle Standardterms zur Bezeichnung der Darreichungsform des Fertigarzneimittels (14)
Gel hydrophiles Gel Gel
(fettfreie) Salbe hydrophile Salbe Salbe
Creme hydrophile Creme Creme
Salbe lipophile Creme Creme
Salbe wasseraufnehmende Salbe Salbe
Fettsalbe wasseraufnehmende Salbe Salbe
Fettsalbe hydrophobe Salbe Salbe
Fettsalbe lipohiles Gel Gel
Paste Paste Paste zur Anwendung auf der Haut

Asthma-Sprays und ­-inhalatoren

 

Dosieraerosole und Pulverinhalatoren gehören zur Gruppe der kritischen Applikationssysteme. Diese unterscheiden sich zum Teil massiv in ihrer Anwendung. Ein Wechsel des Systems birgt daher die große Gefahr einer ­falschen Handhabung mit den daraus resultierenden Konsequenzen einer inadäquaten Therapie.

 

Hat der Arzt nicht bereits einen Austausch des verordneten Inhalationssystems durch entsprechende Kennzeichnung auf dem Rezept vermerkt, so kann die Apotheke im Einzelfall von der Abgabe rabattbegünstigter Arzneimittel mit Bezug auf die ­Nationale Versorgungsleitlinie–NVL »Asthma« absehen.

 

Die zahlreichen verfügbaren Inhalationssysteme, so die NVL, erlauben meist auch Patienten, die Schwierigkeiten im Umgang mit einem bestimmten Inhalationssystem haben, eine inhalative Therapie. Die Wirkstoffdeposition im Bronchialsystem wird durch die korrekte Anwendung der Inhalationssysteme entscheidend beeinflusst. Dabei sei zu berücksichtigen, dass für die verschiedenen Inhalationssysteme unterschiedliche Inhalationstechniken und Atemmanöver als optimal anzusehen sind.

Tabelle 4: Galenischer Vergleich verschiedener Triamcinolon-Cremes.

Produkt Formulierungs-typus Konservierung Potentielle Penetrations-­verbesserung
VolonR A Creme O/W-Creme Propylenglykol Propylenglykol
LinolacortR Triam Amphiphile Creme Benzylalkohol Propylenglykol
TriamCremeR Lichtenstein W/O-Creme Benzylalkohol Isopropylpalmitat
TriamgalenR Creme O/W-Creme Phenoxyethanol Propylenglykol
Triamcinolon AbZ, Kortikoid Creme ­RatiopharmR O/W-Creme Chlorhexidin ?

Vor Verschreibung eines Inhalationssystems sollte sichergestellt werden, dass der Patient in dessen Gebrauch unterwiesen wurde und die korrekte Handhabung demonstriert hat. Wenn möglich sollte für die Langzeittherapie nur ein Inhalationssystem, also ein Typ eines Dosieraerosols oder Pulverinhalators für die inhalative Medikation verordnet werden, insbesondere auch wenn verschiedene Arzneimittel zum Einsatz kommen. Bei Wechsel eines Inhalationssystems muss zwingend eine Neueinweisung des Patienten in die Handhabung erfolgen und die Notwendigkeit einer Dosisanpassung überprüft werden.

 

Die Auswahl des Inhalationssystems bei Wiederverordnung sollte sich stets nach dessen Eignung für den individuellen Patienten richten. Die Inhalationstechnik des Patienten sollte auch bei einer Dauertherapie regelmäßig und insbesondere bei unzureichender Asthmakontrolle überprüft werden (16).

 

Ob spezifische Indikationen, Wirkstoffe mit geringer therapeutischer Breite oder unterschiedliche Darreichungsformen: Grundsätzlich festzuhalten ist, dass der Arzt in begründeten Fällen durch eine explizite Ablehnung der Substitution (non idem) diese genauso verhindern kann wie der Apotheker, wenn er in begründeten Einzelfällen pharmazeutische Bedenken geltend macht. Die im Rabattvertrag verankerte Möglichkeit stärkt zweifelsohne die pharmazeutische Kompetenz des Apothekers. Er sollte davon nicht unkritisch, jedoch wenn immer nötig, im Sinne der Patienten Gebrauch machen. /

Literatur 

  1. Goebel R., Griese N., Schulz M.: Pharmazeutische Bedenken – Tipps für die Praxis. http://www.pharmazeutische-zeitung.de/index.php?id=6728
  2. American Pharmaceutical Association, Substitution of critical dose drugs: issues, analysis and decision making. http://www.pharmazeutischebedenken.de/uploads/media/Substitution_of_Critical_Dose_Drugs_01.pdf
  3. Lipp, HP., Grenzen der Aut-idem Substitution: NTID, Biosimilars und NBCD. Krankenhauspharmazie 2013; 34:384-92
  4. European Medicines Agency. Guideline on the investigation of bioequivalence. http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Scientific_guideline/2010/01/WC500070039.pdf
  5. Pruszydlo, M. G., et al.: Dtsch Med Wochenschr 2008; 133: 1423–1428
  6. Gemeinsamer Bundesausschuss. Arzneimittel-Richtlinie, Anlage VII: Hinweise zur Austauschbarkeit von Darreichungsformen (aut idem) gemäß § 129 Abs § 129 ABS. 1A SGB V
  7. Gelbe Liste
  8. Ewe, K., et al., Einfluss der Nahrungsaufnahme auf die Magenentleerung magensaftresistenter Tabletten und Kapseln. Dtsch. Med. Wschr. 117 (1992) 287–290
  9. Fachinformation Morphin HEXAL® 100 mg Retardkapseln
  10. Fachinformation Morphin HEXAL® 100 mg Retardtabletten
  11. Boily, M., et al. / European Journal of Pharmaceutical Sciences 66 (2015) 70–77
  12. Deutsche Pharmazeutische Gesellschaft e.V. Gute Substitutionspraxis, Leitlinie. http://www.dphg.de/fileadmin/content/pdfs/dphg_leitlinie_gute_substitutionspraxis.pdf
  13. Kaca, M., Entwicklung eines Ablaufschemas zur miniaturisierten, biopharmazeutischen und galenischen Charakterisierung halbfester Arzneiformen am Beispiel der Corticosteroide. Dissertation, Technische Universität Braunschweig, 2007.
  14. EDQM: Standard Terms. https://standardterms.edqm.eu
  15. Daniels, R., Knie, U., Galenik der Dermatika – Grundlagen, Eigenschaften, Freisetzung. J Dtsch Dermatol Ges. 2007; 5, 367-383
  16. Nationale Versorgungsleitlinie (NVL) Asthma. http://www.awmf.org/uploads/tx_szleitlinien/nvl-002l_S3_Asthma_2013-09.pdf

Glossar

AUC: Fläche unter der Plasmaspiegel-Zeit-Kurve (area under the curve) 

AUC(0–t): vom Zeitpunkt der Applikation bis zum letzten Messpunkt zur Zeit t 

AUC(0–∞): extrapolierte AUC zwischen den Zeitpunkten Null und unendlich 

AUCSS: AUC im steady state nach Mehrfachgabe 

Cmax: Spitzenplasmaspiegel 

Cmin: minimaler Plasmaspiegel 

tmax: Zeitpunkt des Auftretens des Spitzenplasmaspiegels

Der Autor

Rolf Daniels studierte Pharmazie in Regensburg und wurde 1985 promoviert. Zunächst als Laborleiter in einer Pharmafirma und dann als Akademischer Rat am Institut für Pharmazie der Universität Regensburg tätig, habilitierte sich Daniels 1994 und erhielt die Lehrbefugnis für das Fach Pharmazeutische Technologie. Zehn Jahre war er als Professor für Pharmazeutische Technologie an der TU Braunschweig tätig, bevor er 2005 als W3-Professor an die Universität ­Tübingen wechselte. Seine Hauptforschungsgebiete umfassen die Formulierung und Charakterisierung von Dermatika und hier insbesondere polymer- oder feststoffstabilisierten Emulsionen, Lipiddispersionen und Schaumformulierungen sowie von lipidbasierten oralen Darreichungsformen.

 

Professor Dr. Rolf Daniels, Lehrstuhl für Pharmazeutische Technologie, Pharmazeutisches Institut, Eberhard Karls Universität Tübingen, Auf der Morgenstelle 8, 72076 Tübingen E-Mail: rolf.daniels@uni-tuebingen.de

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