Retardiert und kombiniert

Längst nicht für jeden Arzneistoff mit kurzer Halbwertszeit und jede Arzneistoffkombination gibt es Retardformen, da gewisse Rahmenbedingungen erfüllt sein müssen, um entsprechende Arzneimittel entwickeln zu können.

Grundsätzlich sind Retard- und Kombinationspräparate galenisch aufwendige Produkte, die bei einer generischen Substitution als kritische Arzneiformen anzusehen sind. Infolgedessen erscheint ein Austausch, wenn auch formal entsprechend den Regelungen des G-BA möglich, therapeutisch nicht immer sinnvoll. Gegebenenfalls sollten Apotheker dann Pharmazeutische Bedenken geltend machen.

Retardtabletten und -kapseln zählen gemäß Europäischem Arzneibuch zu den Darreichungsformen mit verlängerter Wirkstofffreisetzung und sind dort wie folgt definiert: »…sind Zubereitungen mit veränderter Wirkstofffreisetzung, die eine langsamere Wirkstofffreisetzung als die Darreichungsformen mit unveränderter Wirkstofffreisetzung, die in gleicher Weise verabreicht werden, aufweisen. Die verlängerte Freisetzung wird durch eine spezielle Zusammensetzung und/oder ein spezielles Herstellungsverfahren erreicht.«

Naheliegende Ziele einer Retardierung sind die Wirkungsverlängerung, Verminderung von Plasmapeaks und Glättung des Plasmaspiegels bei der Mehrfachapplikation. Dies trifft insbesondere für Arzneistoffe mit kurzer Eliminationshalbwertszeit zu. Je kürzer die Eliminationshalbwertszeit, desto häufiger muss dosiert werden und desto höher wird die Fluktuation der Plasmaspiegel sein. Bei einer Eliminationshalbwertszeit über zwölf Stunden kann in aller Regel auf eine Retardierung verzichtet werden.

Neben den Vorteilen gibt es aber auch einige Herausforderungen und Probleme bei der Entwicklung solcher Präparate: höhere Entwicklungs- und Herstellungskosten, niedrigere und stärker schwankende Bioverfügbarkeiten, Gefahr der Toleranzausbildung sowie je nach galenischem Prinzip die Gefahr des »Dose Dumpings«. Darunter versteht man eine unkontrollierte Spontanfreisetzung der gesamten Wirkstoffmenge.

Kriterien, die einen Wirkstoff geeignet für eine Retardformulierung erscheinen lassen, sind:

• notwendige Tagesdosis: die Gesamtmasse der Arzneiform sollte circa 1 g nicht überschreiten, damit die Schluckbarkeit gewahrt bleibt;
• Eliminationshalbwertszeit: typischerweise zwei bis zehn Stunden;
• Resorbierbarkeit im Gastrointestinaltrakt, insbesondere in tieferen Darmabschnitten;
• genügend große therapeutische Breite und
• keine Toleranzentwicklung.

Sind diese Voraussetzungen gegeben und ist kein Wirkstoff mit genügend langer Eliminationshalbwertszeit verfügbar, so ist in der Langzeittherapie kardiovaskulärer Erkrankungen eine Behandlung unter Verwendung einer Retardgalenik anzustreben. Hierfür werden unterschiedliche Formulierungsprinzipien eingesetzt, zum Beispiel Diffusionsbarrieren durch unlösliche Filme, nicht erodierende und erodierende Matrices, Mikropelletsysteme und osmotische Prinzipien (Push-Pull-Tabletten). Diese Optionen unterscheiden sich in ihrer Eignung für gut oder schlecht wasserlösliche Arzneistoffe, der Teilbarkeit und insbesondere der Freisetzungskinetik sowie Robustheit gegenüber Nahrungseinflüssen (Tabelle 1).

Bei der Behandlung der Herzinsuffizienz kommt der Freisetzungskinetik eine besondere Bedeutung zu, da eine gleichmäßige Hemmung des Sympathikotonus hier therapeutisch von Vorteil ist. Ein populäres Beispiel, bei dem diese Erkenntnis und die dazu passende Galenik einen entscheidenden Therapiefortschritt gebracht hat, sind Retardzubereitungen des selektiven Beta-1-Rezeptorenblockers Metoprolol. Die Produkte des deutschen Markts lassen sich in drei Gruppen unterteilen:

• schnell freisetzende Präparate,
• Retardpräparate mit nicht-konstanter Freisetzung, zum Beispiel Freisetzungskinetik 1. Ordnung oder Wurzel-t-Kinetik, und
• Retardpräparate mit nahezu konstanter Freisetzung (Freisetzungskinetik nullter Ordnung).

Die meisten klassischen Retardprinzipien setzen den Wirkstoff mit zunehmender Freisetzungsdauer langsamer frei. Häufig lässt sich der Verlauf mit einer Freisetzungskinetik 1. Ordnung oder mit dem Quadratwurzel-Gesetz nach Higuchi (Wurzel-t-Kinetik) gut beschreiben (Abbildung 1). Ein typisches Formulierungsprinzip hierzu sind Retardtabletten auf Basis einer unlöslichen Matrix. Wichtig für die Beratung ist, dass die komplette, aber wirkstofffreie Tablette ausgeschieden wird.

Davon abzugrenzen sind Formulierungen, die den Wirkstoff mit nahezu konstanter Geschwindigkeit über einen Zeitraum von mindestens 16 Stunden freisetzen (Abbildung 1).

Allerdings sagt der Begriff MUPS-Technologie nicht generell etwas über die Freisetzungskinetik aus. Werden in MUPS-Tabletten Matrixpellets verarbeitet, so resultiert auch hier – wie für alle Matrixsysteme – eine nicht-lineare Freisetzung, die dem Quadratwurzelgesetz folgt.

Die Wirkstoffabgabe aus Retardtabletten sollte idealerweise nur wenig von äußeren Faktoren wie Nahrung oder pH-Wert im Gastrointestinaltrakt beeinflusst werden. Dies ist allerdings nur bei wenigen Retardierungsprinzipien der Fall, da in aller Regel die Geschwindigkeit der Arzneistoffabgabe vom Konzentrationsgradienten zwischen Retardarzneiform und Flüssigkeit im Gastrointestinaltrakt und damit von deren lokaler Löslichkeit bestimmt wird.

Günstiger ist es, wenn die Wirkstoffabgabe durch ein anderes Prinzip, zum Beispiel den osmotischen Gradienten in einer Push-Pull-Tablette, gesteuert wird (Abbildung 3).

In der Regel entscheidet die Eliminationshalbwertszeit darüber, ob von einem Wirkstoff eine Retardarzneiform benötigt wird oder nicht. Dies gilt nicht, wenn die Plasmakonzentration nicht direkt mit der Wirkung assoziiert ist. So ist die Wirkdauer von ACE-Hemmern in der Regel länger als ihre Halbwertszeit im Plasma, da der Komplex aus Enzym und Inhibitor sehr langsam dissoziiert. Daher muss zum Beispiel Spirapril trotz einer Eliminationshalbwertszeit von einer Stunde nur einmal täglich gegeben werden. Ebenso ist die Thrombozytenaggregationshemmung von ASS nicht mit der Plasmakonzentration korreliert, da der Wirkung eine selektive und irreversible Hemmung der COX-1 in den kernlosen Thrombozyten zugrunde liegt.

Andererseits gibt es auch Retardarzneiformen mit Wirkstoffen, die eine lange Eliminationshalbwertszeit haben. Ziel ist hier die Absenkung des Spitzenspiegels und der damit verbundenen unerwünschten Wirkungen. Eine typische Substanzgruppe, bei der dies genutzt wird, sind die Dihydropyridine, zum Beispiel Felodipin (HWZ etwa 25 Stunden). Durch das langsamere Anfluten können ein zu schneller Blutdruckabfall und die daraus resultierende reflektorische Tachykardie vermieden werden.

Viele Patienten mit kardiovaskulären Erkrankungen benötigen eine Kombinationstherapie, um das Therapieziel, zum Beispiel den Blutdruck-Zielwert, zu erreichen. Kombinationspräparate erhöhen die Therapietreue und damit den Anteil an Patienten, deren Blutdruck erfolgreich in den Zielbereich gebracht werden kann. Deshalb empfiehlt die aktuelle europäische Hypertonie-Leitlinie den Einsatz von Kombinationspräparaten, das heißt von peroralen Darreichungsformen, die zwei, selten mehr Arzneistoffe in einem festgelegten Dosierungsverhältnis enthalten (Englisch: fixed-dose combinations, FDC).

Aufgrund ihrer therapeutischen Bedeutung liegt aktuell auch ein Antrag zur Aufnahme von Kombinationspräparaten mit Antihypertensiva in die WHO-Liste der essenziellen Arzneimittel vor (Tabelle 2).

Wichtige Voraussetzungen für die Entwicklung eines Kombinationspräparats sind vergleichbare pharmakokinetische Profile der beiden Arzneistoffe sowie möglichst deren physiko-chemische Kompatibilität. Ein Entscheidungsbaum für ein adäquates Formulierungsdesign ist in Abbildung 4 dargestellt.

Eine Substitution bei schnell freisetzenden Kombinationspräparaten erscheint vor diesem regulatorischen Hintergrund insgesamt nicht kritischer zu sein als bei nicht-retardierten Monopräparaten zur Behandlung kardiovaskulärer Erkrankungen.

Aus therapeutischen und pharmazeutisch-technologischen Erwägungen heraus kann es auch bei Kombinationspräparaten sinnvoll sein, dass einer oder beide Arzneistoffe verzögert freigesetzt werden. Beispiele sind in Tabelle 3 aufgeführt.

Im Gegensatz zu den nicht-retardierten Präparaten ist die Substitution bei solchen Kombinationen kritisch zu betrachten. Reicht die zur Verfügung stehende Information nicht zu einer sicheren Bewertung der Freisetzungskinetiken aus, sollten pharmazeutische Bedenken geltend gemacht und von einem Austausch abgesehen werden.

Darüber hinaus besteht in der Praxis oft das Problem, dass in Deutschland viele häufig eingesetzte Kombinationspräparate keine Zulassung für die Initialbehandlung kardiovaskulärer Erkrankungen haben. Deren Einsatz stellt formal eine »Off label«-Verordnung dar und birgt für den behandelnden Arzt das Risiko, dass er in Regress genommen wird. Hier sind schnelle Anpassungen wünschenswert.

Kombinations-, Retard- und Kombinations-Retardarzneimittel sind aus der Langzeittherapie kardiovaskulärer Erkrankungen nicht mehr wegzudenken, da sie nicht nur hinsichtlich der Adhärenz, sondern auch bezüglich der Wirksamkeit und Verträglichkeit der Therapie belegbare Vorteile bringen. Die Entwicklung geeigneter Präparate ist aufwendig und die resultierenden Darreichungsformen sind komplex.

Eine vergleichende Bewertung setzt pharmazeutisch-technologisches und biopharmazeutisches Wissen sowie ausreichende Informationen zur Arzneiform voraus. Eine generische Substitution sollte insbesondere bei Zubereitungen mit modifizierter Wirkstofffreisetzung eher restriktiv erfolgen, auch wenn die Anlage VII zum Abschnitt M der Arzneimittel-Richtlinie die Austauschbarkeit aus formellen Gründen großzügig erlaubt. /