Topitec- und Unguator-Mischgeräte

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Das Pharmazeutische Laboratorium des Neuen Rezeptur-Formulariums (NRF) hat die Leistungsfähigkeit der Mischgeräte etwas systematischer untersucht und nennt als Vorteile (3): Zeitersparnis, verbesserte Hygiene, minimierte Exposition für den Herstellenden, weniger Verluste und eine oft hervorragende Qualität. Weiter wird die Möglichkeit zur Standardisierung auf Basis der Geräteparameter erwähnt. Als Nachteile benennt das NRF, dass die visuelle Prüfung im Endbehältnis unmöglich ist, die Temperatur während der Zubereitung im Mischgefäß ansteigt und zu große Teilchen nicht zerkleinert werden. Das NRF empfiehlt die Mischgeräte deshalb nur für Suspensionssalben und -cremes, in denen bereits ausreichend gepulverte und möglichst mikronisierte Teilchen verarbeitet werden; (grob)kristalline Wirkstoffe sind ungeeignet. Außerdem rät das NRF, die Wirkstoffe zwischen zwei Schichten der Grundlage einzubringen und zum Mischen den Krukenboden so hoch zu drehen beziehungsweise zu schieben, dass die eingeschlossene Luft entweichen kann und nicht eingerührt wird.

Diesen Untersuchungsergebnissen stehen gelegentliche Hinweise des Laboratoriums der Niederländischen Apotheker (LNA) und Dritter gegenüber, die ein abweichendes Bild von der Homogenität der zubereiteten Präparate zeigen. Meist werden gute Ergebnissee gesehen, aber vor allem bei festeren Salben und Cremes scheinen innerhalb des Ansatzes mitunter sehr große Konzentrationsunterschiede vorzukommen und auf schlechte Homogenität hinzuweisen. Bei manueller Zubereitung werden derartige Mängel erheblich seltener nachgewiesen. Das LNA hat deshalb stets den Standpunkt vertreten, dass die Mischgeräte an sich eine brauchbare Ergänzung in der Apotheke sind, vorausgesetzt, es wird jede Zubereitung vorab validiert. Die Validierung von Mischzeit und Umdrehungsgeschwindigkeit ist für jede Ansatzgröße notwendig.

Aus der Herstellungspraxis ergibt sich die dringende Notwendigkeit, die Leistungsfähigkeit von Mischgeräten im Kern zu untermauern. Es ist aber unrealistisch, jede Rezeptur in jeder Chargengröße zu untersuchen. Letztlich wurde ein Studiendesign gewählt, das einen Überblick über die Leistungsfähigkeit der Mischgeräte im Vergleich zu manuell gefertigten Zubereitungen ermöglicht.

Mischgeräte

Im System Topitec stehen zwei Typen zur Verfügung. Die einfache Version ist das Basisgerät. Das Mischgefäß muss von Hand vertikal bewegt werden. Hierdurch ist die Standardisierung der Herstellungsbedingungen unmöglich. Bei dem in der Untersuchung verwendeten Typ Automatik findet die vertikale Bewegung automatisch statt. Auswahlmenüs für Umdrehungsgeschwindigkeit und Mischzeit sind auch stufenweise programmierbar und können gespeichert werden. Mit dem Automatik-Gerät können Mengen bis 500 g zubereitet werden. Der Lieferant in den Niederlanden, die Firma Spruyt-hillen, empfahl das Standardprogramm für Salben und Cremes:

2 min Mischzeit bei 1000 min-1 Umdrehungsgeschwindigkeit unter Verwendung eines starren Flügelrührers. In der Untersuchung verwendet wurden mit gleichen Vorgaben Mischscheiben zum Einmalgebrauch.

Mit  Unguator- oder Topitec-Geräten hergestellte Hydrocortisonacetat-Rezepturen haben gute Durchschnittsgehalte.

Bei festen Grundlagen ist die Homogenität der Topitec-Zubereitungen nicht gut.

Unguator-Zubereitungen sind homogen, zeigen aber während des

Mischens einen bedenklichen Temperaturanstieg.

Mischgeräte erbringen wenig Zeit-

ersparnis gegenüber der Herstellung von Hand.

Validierung ist notwendig und beschränkt die Nutzung auf standardisierte Rezepturen.

Design und Methode

Prüfmuster waren drei 1-prozentige Hydrocortisonacetat-Dermatika, je eine hydrophile und lipophile Creme sowie eine lipophile Salbe. Diese wurden von zwei pharmazeutisch-technischen Assistenten nach den Herstelleranweisungen betreffend Mischzeiten und Umdrehungsgeschwindigkeiten in Mengen von 30 g und 100 g in der Noordwijk Apotheke in Noordwijk hergestellt. Anschließend wurde der Hydrocortisonacetat-Gehalt in einer Dreifachbestimmung im LNA analysiert.

Prüfmuster

Hydrocortisonacetatcreme 1 Prozent FNA enthält Hydrocortisonacetat in einprozentiger Konzentration in Cetomacrogolcreme FNA, einer weichen, hydrophilen nichtionischen Grundlage mit etwa 65 Prozent Wasserphase, etwa vergleichbar der Nichtionischen hydrophilen Creme SR DAC in Deutschland. Das Formularium der Niederländischen Apotheker (FNA) entspricht etwa dem NRF in Deutschland. Bei der manuellen Zubereitung wird mikrofein gepulvertes Hydrocortisonacetat mit einem Anteil Cetomacrogolcreme FNA angerieben. Unmittelbar darauf wird die restliche Creme in Anteilen zugemischt. Die maschinelle Zubereitung wird gemäß der Sandwichmethode ausgeführt: Auf einen Anteil der Grundlage wird das Hydrocortisonacetat gegeben, darüber die restliche Grundlage.

Hydrocortisonacetatvaselincreme 1 Prozent FNA enthält Hydrocortisonacetat in einprozentiger Konzentration in Vaselincetomacrogolcreme FNA, einer hydrophilen nicht-ionischen Grundlage mit etwa 50 Prozent Wasserphase, etwa vergleichbar der Basiscreme DAC in Deutschland.  Bei der manuellen Zubereitung wird mikrofein gepulvertes Hydrocortisonacetat erst mit Propylenglycol angerieben, danach die Vaselincetomacrogolcreme FNA in Anteilen zugemischt. Propylenglycol ist bei maschineller Zubereitung überflüssig. Dabei wird nach der Sandwichmethode gearbeitet.

Hydrocortisonacetatsalbe 1 Prozent FNA enthält Hydrocortisonacetat in einprozentiger Konzentration in einer Vaselin-Wollwachs-Mischung (89+10). Bei der manuellen Zubereitung wird mikrofein gepulvertes Hydrocortisonacetat erst mit einem Anteil Wollwachs angerieben, danach werden das restliche Wollwachs und das Vaselin in Anteilen zugemischt. Bei maschineller Zubereitung wird die Hälfte des Vaselins und des Wollwachses vorgelegt, das Hydrocortisonacetat wird hinzugefügt und nacheinander mit dem restlichen Wollwachs und Vaselin bedeckt. Auf diese Weise wird die Sandwichmethode realisiert, ohne dass die Grundlage vorab gemischt zu werden braucht.

Beim Unguator sind drei Typen erhältlich. Die einfachste Version ist das Basisgerät. Auch hier muss das Mischgefäß manuell bewegt werden. Der Typ Electronic (bis 500 g) bewegt das Mischgefäß automatisch. Umdrehungsgeschwindigkeit und Mischzeit lassen sich, auch in Stufen, einstellen. Der in der Untersuchung verwendete Typ, Unguator 2100, hat einen leistungsfähigeren Motor, wodurch die Zubereitung in Mengen bis 1000 g möglich ist. Der Lieferant in den Niederlanden, die Firma Blockland, empfahl das Standardprogramm. Mischzeit und Drehzahl sind herstellerseitig nicht offengelegt. Hier wurde ein starrer Flügelrührer verwendet.

Zubereitung

Für die Untersuchung wurden drei Rezepturen mit Hydrocortisonacetat in einprozentiger Konzentration gewählt (siehe dazu Kasten). Hydrocortisonacetat ist ein niedrig dosierter Wirkstoff, der häufig in Dermatika angewendet und in mikrofein gepulverter Form verarbeitet wird. Die Creme- und Salbengrundlagen aus dem Formularium der Niederländischen Apotheker (FNA) wurden wegen ihrer unterschiedlichen Konsistenz gewählt.

Alle drei Rezepturen wurden in den oft in der Praxis vorkommenden Ansatzgrößen 30 und 100 g zubereitet. Angefertigt wurden sie anhand von Protokollvorlagen, die der für die Herstellung verantwortliche Apotheker der Apotheke Noordwijk erstellt hatte. Um individuelle Einflussfaktoren auszuschließen, stellten zwei pharmazeutisch-technische Assistenten jede Rezeptur in jeweils beiden Ansatzgrößen dreimal her: einmal von Hand und zweimal maschinell mit den beiden Mischgeräten.

Prüfparameter und Analytik

Sowohl bei den von Hand als auch bei den mit einem Mischgerät hergestellten Rezepturen wurde vorab und am Ende der Arbeiten die Temperatur gemessen. Daneben wurde die Zubereitungsdauer protokolliert, beginnend von der Wägung der Ausgangsstoffe bis zur Abfüllung ins Endbehältnis. Die Zubereitungszeit schließt die Reinigung von Apparaturen und Materialien nicht ein. Diese erfolgt im Waschgang zusammen mit anderen Utensilien und wird als wenig relevant für die tatsächliche Herstellungszeit angesehen.

Anschließend wurde an den Prüfmustern der Hydrocortisonacetat-Gehalt bestimmt. Alle Zubereitungen wurden dreifach analysiert: Proben wurden oben, mittig und unten aus dem Gefäß gezogen, um ein gutes Bild von der Homogenität einer jeden Rezeptur zu erhalten. Die Proben wurden in gleicher Weise aus der Packung entnommen, wie auch ein Patient die Packung anwenden würde, und genau gewogen. Die Probengröße von etwa 0,5 g spiegelt ebenfalls die realen Verhältnisse beim Gebrauch durch den Patienten wider.

Zur Analyse wurde eine im LNA validierte flüssigkeitschromatographische Methode verwendet:

Säule: Nucleosil C18, Teilchengröße 5 m, 100 x 3,0 mm,

Vorsäule: Pellicular RP 18, 10 mm x 2 mm,

Fließmittel: Methanol R + Wasser R + Essigsäure 99 Prozent R (47,5+52,5+1),

Flussrate: 0,8 ml/min,

Detektor-Wellenlänge: 240 nm,

Injektionsvolumen: 10 µl,

Referenzlösung: 10 mg/ml Hydrocortisonacetat in Fließmittel.

Die Proben wurden bei beiden Cremes in 50 ml einer Mischung aus Ethanol R und Wasser R (9+1 Volumenteile) gelöst. Diese Lösungen wurden mit Fließmittel um den Faktor 10 zur Hydrocortisonacetat-Konzentration 10 µg/ml verdünnt und eingespritzt. Die Salbenproben wurden mit

10 ml Petrolether R und 25 ml Methanol

70 Prozent extrahiert, um die Lipide zu entfernen. Die wirkstoffhaltige Methanolphase wurde mit Fließmittel um den Faktor 10 zur Hydrocortisonacetat-Konzentration

20 µg/ml verdünnt.

Befunde zum Gehalt

Im Durchschnitt wird bei allen Zubereitungen der Hydrocortisonacetat-Gehalt innerhalb der vorgeschriebenen Grenzen gefunden (90 bis 110 Prozent). Die Präparate erscheinen äußerlich homogen, aber die Einzelgehalte streuen. Dies ist bei Dermatika mit suspendiertem Wirkstoff unvermeidlich, die Streuung ist jedoch nicht in allen Fällen gleich. Die größten Gehaltsschwankungen werden bei den mit dem Topitec-Gerät zubereiteten Rezepturen gesehen und hier vor allem bei solchen mit höherer Konsistenz, der Hydrocortisonacetatvaselincreme 1 Prozent und der Hydrocortisonacetatsalbe 1 Prozent. Bei den mit Cetomacrogolcreme angefertigten Ansätzen ist die Homogenität besser. Die Streuung bei Herstellung mit dem Unguator-Gerät ist erheblich geringer. In einigen Fällen ist die Homogenität besser als bei Herstellung von Hand.

Befunde zum Temperaturanstieg

Die Mischgeräte entwickeln während der Zubereitung erheblich Reibungswärme, was zum Temperaturanstieg im Ansatz führt. Vor allem beim Unguator-Gerät steigt die Temperatur stark an: Bei allen drei Rezepturtypen wird direkt nach Herstellung über 40 °C gemessen. Beim Topitec-Gerät ist die Erwärmung geringer. Die HPLC-Chromatogramme der verschiedenen Rezepturen geben keine Hinweise auf Zersetzung des Hydrocortisonacetat.

Befunde zur Zubereitungszeit

Im Hinblick auf die Herstellungsdauer spart ein Mischgerät im Vergleich zur manuellen Zubereitung tatsächlich Zeit. Der Zeitgewinn ist bei den Zubereitungen mit Cetomacrogolcreme und Cetomacrogolvaselincreme mit durchschnittlich nur wenigen Minuten eher bescheiden. Nur bei Hydrocortisonacetatsalbe 1 Prozent ist die Zeitersparnis größer, da bei den Geräten Vaselin und Wollwachs gleich im selben Ansatz gemischt werden können.

Diskussion

Die Untersuchung bleibt im Hinblick auf Kosten- und Zeitaufwand absichtlich begrenzt. Um trotzdem ein repräsentatives Bild geben zu können, werden drei Rezepturen unterschiedlicher Konsistenz gewählt. Diese werden jeweils in zwei Ansatzgrößen unabhängig zweifach und immer nach den drei unterschiedlichen Techniken hergestellt. Ungeachtet des beschränkten Designs zeigen die Befunde einen deutlichen Trend. Einprozentige Hydrocortisonacetat-Dermatika, die gemäß Anweisungen der Lieferanten mit einem Mischgerät hergestellt werden, haben einen guten Durchschnittsgehalt. Die mit dem Topitec-Gerät hergestellten Zubereitungen haben eine etwas größere Streuung zwischen den Einzelproben als die mit dem Unguator-Gerät oder die manuell bereiteten. Dies fällt vor allem bei den etwas festeren Grundlagen auf. Die Unterschiede zwischen den oben und unten aus dem Behältnis gezogenen Proben deuten darauf hin, dass die vertikale Mischung beim Topitec-Gerät speziell bei festeren Grundlagen zu wünschen übrig lässt. Die durch den Lieferanten gegebenen Richtwerte betreffend Mischzeiten und Umdrehungsgeschwindigkeiten dürfen nicht ohne Weiteres übernommen werden. Eine Validierung empfiehlt sich für jede Herstellung und Ansatzgröße. Hierzu bietet der in diesem Beitrag beschriebene Untersuchungsplan eine Hilfestellung.

Mit dem Unguator-Gerät werden bessere Resultate erzielt. Inwiefern dies auf andere Zubereitungen übertragbar ist, bleibt offen. Vermutlich wird mit viel höheren Rührgeschwindigkeiten gearbeitet. Der starke Temperaturanstieg durch die erhöhte Reibungswärme weist jedenfalls darauf hin. Leider wurden die Drehzahlen durch den Hersteller nicht preisgegeben. Der festgestellte Temperaturanstieg ist für Zubereitungen mit thermolabilen Wirkstoffen, wie Dithranol oder Tetrazyklin, nicht förderlich. Vorläufig ist dies eine theoretische Annahme, weil nicht bekannt ist, ob in der Praxis tatsächlich Probleme auftreten. Viel realer ist das Risiko, dass physikalische Veränderungen als Folge von Abscheidungen und Entmischungen der Salben- und Cremegrundlagen durch Erwärmung und Wiederabkühlung auftreten. Eine vorab durchgeführte Validierung ist auch hier zu empfehlen.

Die Zeitersparnis ist bei den untersuchten Rezepturen gering. In der Praxis werden Topitec- und Unguator-Geräte regelmäßig benutzt, und zwar häufig für individuelle Zubereitungen und ohne vorherige Validierung. Auf Basis der ausgeführten Untersuchung ist die eindeutige Aussage nicht möglich, ob jede Herstellung vorab zu validieren ist. Die mit Hydrocortisonacetat in einprozentiger Konzentration erzielten Resultate bestätigen jedoch die Hinweise aus der Praxis und machen die Notwendigkeit dafür sehr glaubhaft. Das bedeutet, die Mischgeräte sind besonders für die Zubereitung bereits standardisierter Rezepturen geeignet. Diese Auflage schränkt jedoch die Verwendbarkeit für Individualrezepturen ein.

Diese Untersuchung wurde ermöglicht dank der Unterstützung der Firmen Spruyt-hillen und Blockland, die unentgeltlich ein Mischgerät zur Verfügung stellten.

*) Erstpublikation der Originalarbeit auf Holländisch mit geringen Abweichungen: Wetenschappelijk Platform 2 (2008) 170-174.

Spruyt-hillen hat mittlerweile in den Niederlanden die Mischempfehlung für das Topitec-Gerät angepasst. Für niedrig dosierte Wirkstoffe, wie Corticosteroide und Antibiotika, oder bei agglomerierten Ausgangsstoffen, wie Schwefel und Dithranol, empfiehlt die Firma, eine Vormischung mit etwa 10 Prozent der Grundlage anzufertigen und diese dann mit dem Rest der Grundlage zu mischen. Die gleiche Empfehlung gibt auch das NRF (3). Weiterhin führt die Firma abhängig von der Ansatzgröße neue Mischzeiten und Drehzahlen für Cremes und Salben ein:

Creme-Ansätze von 20 bis 50 g für 0,5 min bei 300 min-1, danach 1,5 min bei 1000 min-1,

Creme-Ansätze von 100 bis 200 g für 1 min bei 300 min-1, danach 3 min bei 1000 min-1,

Salben-Ansätze von 20 bis 50 g für 0,5 min bei 300 min-1, danach 2,5 min bei 1000 min-1,

Salben-Ansätze von 100 bis 200 g für 1 min bei 300 min-1, danach 4 min bei 1000 min-1.

Spruyt-hillen bestätigt für diese angepassten Mischempfehlungen das Ergebnis der vorliegenden Arbeit. Die Herstellungstechnik muss in allen Fällen validiert werden. Aktuell werden zu beiden Mischgeräte-Typen jeweils auf den Internetseiten der Herstellerfirmen aktualisierte Herstellungsempfehlungen und Produktinformationen gegeben (www.topitec.de beziehungsweise www.unguator.de).

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Piette, M., Stassen, Th., Kinget, R., Delattre, L., Validation study of the unguator, an apparatus for compounding dermatological preparations, Int. J. Pharm. Compound. 10 (2006) 469-477.

Stassen, Th., Piette, M., Kinget, R., Delattre, L., Studie van de geschiktheid van de Unguator toestellen voor de magistrale en officinale bereiding van dermatologische preparaten, Farm. Tijdschr. Belgie 2 (2006) 16-26.

Deutscher Arzneimittel-Codex / Neues Rezeptur-Formularium, 18. Ergänzung 2001, Text I.6.9 Herstellungs- und Verpackungstechniken, Govi-Verlag Pharmazeutischer Verlag.

Hendricus W. G. Wagenaar und Antonius A. M. Joosten sind Apotheker im LNA – Laboratorium der Nederlandse Apothekers, Den Haag. Wouter S. Dessing ist Apotheker in der den Noordwijk-Apotheken zugehörigen Apotheke aan Zee, Noordwijk.

E-Mail: h.w.g.wagenaar(at)winap.nl

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