Wirkstoffverlust im basischen Milieu

Bei der Hydrophilen Hydrocortison-Creme 0,25 % / 0,5 % / 1 % im Deutschen Arzneimittel-Codex/Neuen Rezeptur-Formularium (DAC/NRF) handelt es sich um eine hydrophile Zubereitung, deren mikrobiologische Stabilität durch den 20-prozentigen Anteil von Propylen­glycol in der Wasserphase der Basiscreme DAC gewährleistet ist. Hydrocortison liegt aufgrund seiner geringen Löslichkeit in Wasser und den polaren Lipidkomponenten überwiegend suspendiert vor. Die kleine gelöste Wirkstoffmenge ist unabhängig von der Wirkstoffkonzentration und relevant für die chemische Zersetzung. Der gelöste Anteil ist bei der niedrigsten Konzentrationsstufe relativ zum suspendierten am höchsten und deshalb ist dort die chemische Stabilität am ehesten gefährdet. Diese Konzentrations­stufe wurde erst später der standardisierten NRF-Vorschrift hinzugefügt und bisher nicht geprüft. Zudem hatte die Beanstandung des in einer Apotheke auf Vorrat hergestellten und gelagerten Defekturarzneimittels Zweifel an der Stabilität aufkommen lassen.

Hydrocortison ist im Wässrigen im neutralen und schwach sauren Milieu stabil. Im basischen Bereich kann es jedoch zur Zersetzung des Wirkstoffs durch Oxidation, Hydrolyse und Isomerisierung kommen, wobei die Oxida­tion an der C17-Seitenkette die wichtigste Zersetzungsreaktion darstellt. Da in der Praxis häufig Kombinationen mit pH-aktiven Substanzen, beispielsweise Ciclopirox-Olamin, Clotrimazol oder Zinkoxid verordnet werden, stellt sich die Frage nach der chemischen Stabilität des Glucocorticoids außerhalb des im DAC/NRF angegebenen rezeptierbaren pH-Bereichs von 3 bis 6,5.

Aufgrund des nicht geschützten Produktnamens ist die Basiscreme DAC in einer großen Vielfalt und variierender Qualität erhältlich. Deshalb wurde als Voruntersuchung zunächst die Auswirkung zweier Handelsqualitäten unterschiedlicher Lieferanten auf die Stabilität von Hydrocortison in der Konzentration 0,25 Prozent überprüft: Basiscreme DAC der Bombastus-Werke AG (Bombastus) und die der Caesar & Loretz GmbH (Caelo). Die pH-Werte der beiden Grundlagen betrugen 6,4 (Bombastus) und 5,6 (Caelo).

Die Herstellung der Cremes erfolgte mittels Metallschale und Pistill. Dabei wurde das Hydrocortison vorgelegt und mit Mittelkettigen Triglyceriden angerieben. Anschließend wurde unter häufigem Abschaben die Grundlage anteilig bis zum Erreichen der Gesamtmenge zugegeben. Nach der Herstellung wurden folgende pH-Werte ermittelt: 6,4 (Bombastus) und 5,5 (Caelo). Die Einarbeitung des nicht pH-aktiven Hydrocortisons hatte demnach keinen relevanten Einfluss auf den ­pH-Wert der nicht gepufferten Cremes gegenüber der jeweiligen Grundlage.

Die Zubereitungen wurden über den Zeitraum von zwölf Monaten im Klimaschrank bei Raumtemperatur (25 °C, 60 Prozent relative Feuchte) ­gelagert. Als Packmittel für die Caelo-Grundlage kamen Aluminiumtuben, Tubag-Aluminiumtuben (mit Polyethylen-Beutel in der Tube), Topitec®-Drehdosierkruken und Unguator-Spenderdosen zum Einsatz. Die Proben mit der Bombastus-Grundlage wurden in Aluminiumtuben abgefüllt. Die Bestimmung des Wirkstoffgehalts – bezogen auf die deklarierte Konzentration – erfolgte für alle Packmittel über sechs Monate Prüfzeitraum. Zusätzlich wurden die Proben in der »klassischen« Aluminiumtube mit Innenlack nach neun und zwölf Monaten, die in der Tubag-Aluminiumtube mit innenliegendem Polyethylen-Beutel nach zwölf Monaten geprüft. Die analytische Untersuchung erfolgte mittels ZL-validierter HPLC-UV-Analytik.

Für beide Zubereitungen konnte für den Zeitraum der Untersuchung die Wirkstoffstabilität innerhalb der Spezifikationsgrenzen von 90,0 bis 110,0 Prozent belegt werden. Dies gilt für beide eingesetzte Handelsqualitäten der Basiscreme DAC mit geringfügig unterschiedlichen pH-Werten.

Das Ausmaß des Wirkstoffabbaus bei stark vom rezeptierbaren pH-Bereich abweichenden pH-Werten wurde anhand von neu hergestellter Hydrophiler Hydrocortison-Creme 0,25 % (NRF 11.36.) auf Grundlage der Basiscreme DAC der Firma Caelo untersucht. Die Alkalisierung erfolgte durch Zusatz von

Trometamol-Lösung 5 Prozent, das Ansäuern mittels Citronensäure-Lösung 5 Prozent. Unmittelbar nach der Herstellung wurden folgende pH-Werte ermittelt: Standardisierte Zubereitung (kein pH-Wert-verändernder Zusatz): 5,5, angesäuerte Zubereitung: 3,1 und alkalisierte Zubereitung: 8,9.

Die Zubereitungen wurden entsprechend dem Design in Tabelle 1 gelagert und geprüft. Die Bestimmung des Wirkstoffgehalts erfolgte je nach Packmittel und Lagerungsbedingung nach 14 Tagen, 28 Tagen, drei und sechs Monaten. Zusätzlich wurde für alle drei Creme­zubereitungen am Beispiel des Packmittels Topitec-Drehdosierkruke die Anwendung durch den Pa­tienten für die Aufbewahrung bei Raumtemperatur und im Kühlschrank simuliert und arbeitstäglich über 28 Tage ein 1 cm langer Cremestrang entnommen (dunkelgrüne Markierung). Dabei zeigte sich kein Einfluss auf die Stabilität der Creme durch den Anwender.

Sowohl für die standardisierte Hydro­phile Hydrocortison-Creme 0,25 % (NRF 11.36.) als auch für die angesäuerte Variante konnte unabhängig von Packmittel und Lagerung über den gesamten Prüfzeitraum von sechs Monaten die Wirkstoffstabilität innerhalb der Spezifikationsgrenzen von 90,0 bis 110,0 Prozent belegt werden. Dies traf für die alkalisierte Zubereitung mit etwa pH 9 nicht zu. Hier wurde nach sechs Monaten für die bei Raumtemperatur gelagerten Proben unabhängig vom verwendeten Packmittel ein über das akzeptable Maß hinausgehender Wirkstoffverlust festgestellt, das heißt es wurden Gehaltswerte unterhalb von 90,0 Prozent ermittelt. Die Lagerung im Kühlschrank konnte den Wirkstoffabbau zwar nicht vollständig verhindern, aber verlangsamen, sodass auch nach sechs Monaten noch Werte innerhalb des zulässigen Bereichs erhalten wurden.

Für die unter extremen Bedingungen gelagerten Proben (40 °C und 75 Prozent r. F.) zeigten nach vier Wochen die neutrale und die angesäuerte Zubereitung noch stabile Gehaltswerte um 100 Prozent, während der Wirkstoffgehalt der alkalisierten Creme bereits grenzwertig bei 90,4 Prozent lag.

Zusammenfassend lässt sich festhalten, dass die Stabilität der Hydrophilen Hydrocortison-Creme 0,25 % (NRF 11.36.) unabhängig von der eingesetzten Grundlage, dem verwendeten Primärpackmittel und der Lagerung über den Zeitraum von sechs Monaten gezeigt wurde; für in Aluminiumtuben gelagerte Proben außerdem über ein Jahr. Wegen des suspendierten Wirkstoffs kann dies auf die höheren Konzentrationsstufen übertragen werden. Tatsächlich wurde in einer zusätzlichen Unter­suchung die Stabilität der Creme in Aluminiumtuben über zwölf Monate auch für die Hydro­cortison-Konzentration 1,0 Prozent gezeigt. Die derzeitigen DAC/NRF-Haltbarkeitsangaben werden insofern bestätigt. Zudem bestätigt sich bei der NRF-Vorschrift 11.36., dass keine pH-Regulation erforderlich ist wie bei den vergleichbaren NRF-Vorschriften mit Betamethasonvalerat oder Clobetasolpropionat.

Ein Ansäuern der Creme bis etwa pH 3, wie es in der Praxis durch Kombination mit pH-aktiven Wirkstoffen auftreten kann, wurde ohne Einbußen beim Wirkstoffgehalt toleriert, während unter alkalischen Bedingungen ein deutlicher Wirkstoffverlust zu beobachten war. Dieser konnte durch die Lagerung im Kühlschrank verlangsamt werden. Im Alltag spielen jedoch weitere Einflussfaktoren eine Rolle, wie die Compliance des Patienten in Bezug auf die Lagerung (Zeit außerhalb des Kühlschranks, Ort im Kühlschrank, Häufigkeit des Öffnens et cetera). Deshalb sollte auch im Fall der Kaltlagerung beim Patienten bei Kombination des Hydrocortisons mit basischen Wirkstoffen die Plausibilität beurteilt und die Verkürzung der Aufbrauchsfrist in Betracht gezogen werden, zum Beispiel auf vier Wochen nach DAC/NRF Kapitel I.4.2.1 Fall 5 für Rezepturarzneimittel mit zweifelhafter Stabilität.

Den abschließenden Überblick über die geprüfte Stabilität gibt Tabelle 2.