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ZL-Untersuchung

Wie stabil ist Triclosan?

Trotz vieler Vorbehalte zählt Triclosan zu den häufig eingesetzten antimikrobiellen Wirkstoffen in Dermatika. Das Zentrallaboratorium Deutscher Apotheker (ZL) hat die standardi­sierte Lipophile Triclosan-Creme 1 % (NRF 11.122.) hinsichtlich Wirkstoffstabilität im sauren und alkalischen pH-Bereich sowie mikrobieller Stabilität untersucht.
Holger Latsch
Lisa Schlegel
Katharina Schüßler
Iska Wagner
Mona Tawab
25.06.2019
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Triclosan ist als antimikrobieller Zusatz beziehungsweise als Konservierungsstoff in Kosmetika bekannt. Allerdings bestehen seit einigen Jahren Vorbehalte gegen die unkritische Anwendung, vor allem wegen des Risikos der Resistenzentwicklung. Auch sensibilisierende, unerwünschte hormonartige und sogar tumorpromovierende Eigenschaften werden dem Stoff zugeschrieben. Rechtliche Einschränkungen haben daher zu einer Reduktion der Verbreitung in Körperpflegeprodukten geführt.

Trotzdem kommt die anti­mikrobielle Substanz weiterhin in einer niedrigen Konzentration von 0,3 Prozent beispielsweise in Handseifen oder Deodorants zum Einsatz. Als Arzneistoff wird sie häufig zur Behandlung der atopischen Dermatitis verordnet. Darüber hinaus wird sie in Kombination mit einer stark rückfettenden Basispflege der trockenen Haut nach Stufentherapieschema neben topischen Gluco­corticoiden für leichte und moderate Ekzeme eingesetzt. Therapieversuche gibt es außerdem für die Behandlung der Akne.

Im Deutschen Arzneimittel-Codex/Neuen Rezeptur-Formularium (DAC/NRF) finden sich eine lipophile sowie auch eine hydrophile standardisierte Zubereitung mit Triclosan (NRF 11.122. und 11.135.), jeweils in den Konzentrationen 1 und 2 Prozent. Wegen des meist sehr trockenen Hautzustands bei Neuro­dermitis eignet sich vor allem die lipophile Variante für den Einsatz bei Atopikern. Diese war Gegenstand einer ZL-Stabilitätsstudie.

Der phenolische Arzneistoff liegt in der Zubereitung vollständig gelöst vor. Aufgrund der nicht ausreichenden Wirksamkeit gegen bestimmte Keime und Schimmelpilze sowie des Verteilungsgleichgewichts des Wirkstoffs zuungunsten der Wasserphase ist als zusätzliches Konservierungsmittel Kalium­sorbat enthalten. Aus der Kombination mit Citronensäure resultiert ein schwach saurer pH-Wert der Creme von etwa 4.

Triclosan selbst reagiert aufgrund seiner starken Lipophilie fast pH-neu­tral. Durch Deprotonierung im Basischen ist jedoch mit einem Verlust an Wirksamkeit zu rechnen. Der rezeptierbare pH-Bereich ist in den Tabellen für die Rezeptur des DAC/NRF demzufolge mit 1 bis 9 angegeben. Als basische Kombinationspartner kommen in der Praxis Harnstoff und Zinkoxid infrage.

Um die Stabilität bei extremen pH-Werten zu überprüfen, führte das ZL Untersuchungen an der Lipophilen Tri­closan-Creme 1 % (NRF 11.122.) im sauren und alkalischen Bereich durch. Da in der Praxis gelegentlich Bedarf an unkonservierten Zubereitungen besteht, wurde die Creme außerdem ohne den Zusatz von Kaliumsorbat und Citronensäure frisch aus den Einzelbestandteilen hergestellt und mit Blick auf ihre mikrobiologische Stabilität überprüft.

Herstellung

Die Herstellung der Cremes erfolgte unter Verwendung von Fantaschale und Pistill. Die Alkalisierung wurde durch Zusatz von Trometamol-Lösung 5 Prozent erreicht. Das Ansäuern erfolgte mittels Citronensäure-Lösung 5 Prozent. Nach der Herstellung wurde von jeder Zubereitung der pH-Wert ermittelt (Tabelle 1).

Zubereitung pH-Wert (n = 1)
1 Lipophile Triclosan-Creme 1 % (NRF 11.122.) 4,5
2 Lipophile Triclosan-Creme 1 % (angesäuert) 3,6
3 Lipophile Triclosan-Creme 1 % (alkalisiert) 9,2
Tabelle 1: Unmittelbar nach der Herstellung ermittelte pH-Werte der untersuchten Zubereitungen

Die originale und die im pH-Wert veränderten Zubereitungen zur Überprüfung der Wirkstoffstabilität wurden über einen Zeitraum von sechs Monaten untersucht. Als Lagerungsbedingungen kamen der Klimaschrank bei Raumtemperatur (25 °C, 60 Prozent relative Feuchte (r. F.)) und der Kühlschrank (2 bis 8 °C) zum Einsatz. Weiterhin wurden unterschiedliche Packmittel berücksichtigt (Aluminiumtuben, Topitec®-Drehdosierkruken und Unguator-Spenderdosen).

Die Bestimmung des Wirkstoff­gehalts erfolgte nach 28 Tagen sowie nach drei und sechs Monaten. Zusätzlich wurde für alle drei Cremezubereitungen am Beispiel des Packmittels Topitec-Drehdosierkruke die Anwendung durch den Patienten für die Aufbewahrung bei Raumtemperatur und im Kühlschrank simuliert und arbeitstäglich über 28 Tage ein 1 cm langer Cremestrang entnommen. Die Bestimmung des Wirkstoffgehaltes für diese »In-Use«-Proben erfolgte zu den genannten Zeitpunkten sowie zusätzlich nach 14 Tagen. Die analytische Untersuchung ­erfolgte mittels ZL-validierter HPLC-UV-Analytik.

Die unkonservierte Creme für die Überprüfung der mikrobiologischen Stabilität wurde direkt nach der Herstellung und nach 28 Tagen getestet. Als Packmittel wurden Topitec-Drehdosierkruken und Schraubdeckel­dosen mit Originalitätsverschluss (OV) verwendet. Die Lagerung erfolgte im Klimaschrank bei Raumtemperatur (25 °C, 60 Prozent r. F.) und im Kühlschrank (2 bis 8 °C). Die Kontrolle der Keimbelastung erfolgte ent­sprechend den Vorgaben des Europä­ischen Arzneibuchs zur Ermittlung der Gesamtzahl an vermehrungsfähigen Mikroorganismen (Bakterien, Hefen und Schimmelpilzen) pro Gramm Creme (Ph. Eur. 2.6.12). Zulässig sind gemäß Ph. Eur. 5.1.4 Werte bis 200 Kolonie bildenden Einheiten (KBE) für den TAMC (Total Aerobic Micro­bial Count) beziehungsweise bis 20 KBE pro Gramm für den TYMC (Total Combined Yeasts and Moulds Count). Außerdem wurde nach Ph. Eur. 2.6.13 auf Abwesenheit spezifizierter Keime geprüft. Für Darreichungsformen zur ­kutanen Anwendung gilt, dass Staphylococcus aureus und Pseudomonas aeruginosa nicht im Produkt nachweisbar sein dürfen.

Ergebnisse

Sowohl für die standardisierte Lipo­phile Triclosan-Creme 1 % (NRF 11.122.) als auch für die angesäuerte und alkalisierte Variante der Creme konnte unabhängig von Packmittel und Lagerung über den gesamten Prüfzeitraum von sechs Monaten die Wirkstoffstabilität innerhalb der Spezifikationsgrenzen von 90,0 bis 110,0 Prozent belegt werden. Dies gilt auch für die »In-Use«-Proben. Es zeigte sich kein Einfluss auf die Stabilität der Creme durch die Anwendungssimulation. Alle ermittelten Gehaltswerte lagen zwischen 94,9 und 105,1 Prozent.

Ebenso konnte die mikrobiologische Qualität für die frisch hergestellten unkonservierten Cremes zum Prüfzeitpunkt nach vier Wochen belegt werden. TAMC und TYMC wurden jeweils mit 10 beziehungsweise < 10 KBE/g bestimmt. Staphylococcus aureus und Pseudomonas aeruginosa waren nicht nachweisbar.

Fazit

Die Stabilität der Lipophilen Triclosan-Creme 1 % (NRF 11.122.) ist unabhängig vom verwendeten Primärpackmittel und der Lagerung über einen Zeitraum von sechs Monaten gegeben. Ein Ansäuern der Creme bis etwa pH 3,5 sowie ein Alkalisieren bis etwa pH 9, wie es in der Praxis durch Kombination mit pH-aktiven Wirkstoffen auftreten kann, wurde ohne Einbußen beim Wirkstoffgehalt toleriert.

Eine Herstellung der Creme in unkonservierter Form ohne Zusatz von Kaliumsorbat und Citronensäure für einen Anwendungszeitraum von vier Wochen ist ebenso möglich. Dies bestätigt die Empfehlungen zur Fest­legung der Aufbrauchsfrist nach den DAC/NRF Tabellen für die Rezeptur. Einen Überblick über die nachgewiesene Stabilität geben die Tabellen 2 und 3.

Rezepturen Überprüfte Stabilität bei Raumtemperatur (25 °C, 60 % r. F.) in Aluminiumtuben und Spenderdosen Überprüfte Stabilität im Kühlschrank (2 bis 8 °C) in Aluminiumtuben und Spenderdosen
Lipophile Triclosan-Creme 1 % (NRF 11.122.), pH 4,5 6 Monate stabil (Untersuchungszeitraum 6 Monate) 6 Monate stabil (Untersuchungszeitraum 6 Monate)
Lipophile Triclosan-Creme 1 % angesäuert, pH 3,6 6 Monate stabil (Untersuchungszeitraum 6 Monate) 6 Monate stabil (Untersuchungszeitraum 6 Monate)
Lipophile Triclosan-Creme 1 % alkalisiert, pH 9,2 6 Monate stabil (Untersuchungszeitraum 6 Monate) 6 Monate stabil (Untersuchungszeitraum 6 Monate)
Tabelle 2: Überprüfte Stabilität des Wirkstoffs in den untersuchen Zubereitungen unter den verschiedenen Bedingungen
Rezeptur Überprüfte Stabilität bei Raumtemperatur (25 °C, 60 % r. F.) in Spenderdosen und Schraubdeckelkruken mit OV Überprüfte Stabilität im Kühlschrank (2 bis 8 °C) in Spenderdosen und Schraubdeckelkruken mit OV
Lipophile Triclosan-Creme 1 % (NRF 11.122.), unkonserviert 4 Wochen mikrobiell stabil (Untersuchungszeitraum 4 Wochen) 4 Wochen mikrobiell stabil (Untersuchungszeitraum 4 Wochen)
Tabelle 3: Überprüfte mikrobiologische Qualität der unkonservierten Zubereitungen unter den verschiedenen Bedingungen

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