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Leukämien

Gezielt gegen den Krebs

20.03.2012
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Von Frederik Jötten, Frankfurt am Main / Leukämien sind die häufigste Krebserkrankung bei Kindern. Je besser man die Genetik der verschiedenen Krebsarten versteht, desto besser sind die Heilungschancen. Auch die Therapie ist von der genauen Einstufung der Erkrankung abhängig.

Um 10 Uhr nimmt Claus Meyer, Laborleiter des Diagnostikzentrums für Akute Leukämie (DCAL) in Frankfurt am Main, das kleine Packet mit der Aufschrift »eilig« entgegen. Es ist der Moment, in dem der Wettlauf um das Leben von Natalie Rozier (Name geändert) in die entscheidende Phase geht. Auf dem Boden des kleinen Plastikgefäßes klebt ein weißer Fleck – der 250. Teil von 1 Milligramm Erbsubstanz des vier Monate alten Mädchens aus Frankreich, gewonnen aus einer Blutprobe. Natalie hat Leukämie und hier am Frankfurter Mainufer, im DCAL der Goethe-Universität, gibt es weltweit die einzige Möglichkeit, ihre Krankheit exakt zu diagnostizieren.

Zehn Kilometer entfernt, Biozen­trum Frankfurt auf dem Campus Riedberg. Hier in der Arbeitsgruppe von Professor Dr. Rolf Marschalek wurde der Test entwickelt, der Ärzten im Ringen um das Leben von kleinen Kindern weltweit große Dienste leistet. »Nach Frankfurt kommen inzwischen Proben aus Brasilien, China, Südkorea und Australien«, sagt Marschalek. Seine Gruppe bietet Ärzten auf der ganzen Welt an, das Erbgut von Leukämiekranken kostenlos zu analysieren.

 

»Damit haben auch ärmere Länder oder Institutionen die Chance auf die bestmögliche Diagnostik«, sagt Marschalek. Finanziert wird das DCAL von der Universität, dem Land Hessen und der Deutschen Krebshilfe. Die europä-ischen Leukämiezentren haben sich verpflichtet, DNA ihrer Patienten in die Uniklinik am Main zu schicken, um den Leukämiekranken eine optimale Therapie zu ermöglichen.

 

Reparaturfehler verursachen Mischgene

 

Die Ursache jeder Krebserkrankung sind Mutationen im Erbgut. Bei Leukämien entstehen diese in den Zellen, aus denen sich Blutzellen entwickeln. Marschalek erforscht die lymphatische Form, das heißt diejenige, bei der Vorläuferzellen der Lymphozyten sich ungebremst vermehren. Lymphatische Leukämien sind die häufigste Krebs­erkrankung bei Kindern. Fast immer ist dabei ein Teil zwischen zwei Chromosomen vertauscht.

 

»Manchmal brechen zwei Stücke ab und werden dann von dem körpereigenen Reparatursystem falsch wieder angebaut«, sagt Marschalek. In diesem Fall können neue Gene entstehen, bestehend aus zwei Abschnitten, die eigentlich zu zwei verschiedenen Erbanlagen gehören. Diese Mischgene können Krebs verursachen. Der Verlauf der Leukämie ist unterschiedlich schwer, je nachdem, welche Mischgene der Auslöser sind.

 

Im DCAL wird das individuelle Mischgen identifiziert – bereits 40 neue Formen wurden hier entdeckt. Diese Information braucht man, um Gensonden herzustellen und mit diesen die sogenannte minimale Resterkrankung (MRD) zu ermitteln. Dabei benutzt man Gensonden, um vereinzelte Tumorzellen im Blut gezielt aufzuspüren. So können Ärzte erkennen, ob einem äußerlich noch gesunden Patienten ein Rückfall droht, und den Therapieplan entsprechend ändern.

 

Zwei Tage nach dem Eintreffen der Probe in Frankfurt: Die DNA von Natalie ist analysiert. Claus Meyer gibt durch: Das Mädchen hat ein bekanntes Mischgen mit dem Namen MLL-AF9, eine Variante, bei der Patienten eine Überlebenschance von nur 40 Prozent haben.

 

Kein einheitliches Therapieschema

 

Die einzige Behandlungsmöglichkeit für Patienten wie Natalie ist eine hoch dosierte Chemotherapie. Je nach Art der ALL sind unterschiedliche Behandlungsregimes indiziert. In einer vier- bis sechswöchigen Induktionsphase versucht man zunächst, die Erkrankung so weit zurückzudrängen, dass in der Knochenmarkpunktion keine veränderten Zellen mehr nachweisbar sind. Dazu werden Anthracycline (zum Beispiel Daunorubicin, Doxorubicin), Antimetaboliten (zum Beispiel Cytarabin), Vinca-Alkaloide (zum Beispiel Vincristin), Alkylanzien (zum Beispiel Cyclophosphamid) und L-Asparaginase eingesetzt. Hinzu kommen als Antiphlogistika und Immunsuppresiva Corticosteroide wie Dexamethason oder Prednison.

 

In der folgenden Konsolidierungsphase werden weitere Zytostatika gegeben. Die wichtigsten sind: Methotrexat, Cyclophosphamid, Cytarabin, Etoposid und L-Asparaginase, zwischenzeitlich zusätzlich Tioguanin und 6-Mercaptopurin. Laut aktuellen Studien der German Multicenter Study Group for Adult Acute Lymphoblastic Leukemia (GMALL) führt besonders die Erhöhung der Asparaginase-Dosis zu einer Verbesserung der Ergebnisse. ALL-Zellen können kein Asparagin herstellen und sind daher auf eine Aufnahme aus dem Blut angewiesen. Asparaginase spaltet das Molekül und hält die Blutkonzentration gering. Die GMALL empfiehlt eine intensive und sehr zügig nach der Diagnose durchgeführte Chemotherapie. Da es keine Standardtherapie gebe, sollten möglichst alle Patienten im Rahmen klinischer Studien oder auf Basis von deren neusten Erkenntnissen behandelt werden.

 

Bei Hochrisikopatienten besteht die Indikation für eine Stammzelltransplantation, die schnell nach erfolgreicher Chemotherapie durchgeführt werden sollte. Anhand von umfangreichen Registern können heute für 70 Prozent der Patienten passende Spender gefunden werden.

 

Neben der klassischen Chemotherapie wächst die Bedeutung von Medikamenten, die zielgerichtet auf Leukämiezellen wirken. So wurde gegen den Ph+-Subtyp der ALL, bei dem das sogenannte Philadelphia-Chromosom vorliegt, der Tyrosinkinase­inhibitor Imatinib sehr erfolgreich angewendet. Auch Antikörpertherapie kommt zum Einsatz: Etwa 50 Prozent der B-Vorläufer-ALL-Zellen tragen das Molekül CD20 auf ihrer Oberfläche. Bei diesen Formen hat der Einsatz des gegen CD20 gerichteten Antikörpers Rituximab zu einer deutlichen Verbesserung der Heilungschancen beigetragen.

 

Natalie gehört zu den glücklichen Patienten, bei denen die Chemotherapie Wirkung zeigt. Die Krebszellen sind mit den Gensonden nicht mehr nachweisbar. Dies zeigen Tests nach wenigen Wochen. Marschalek und seine Kollegen forschen weiter, damit in Zukunft noch mehr Kinder gerettet werden können. / 

Neues Traumpaar in der Findungsphase

Sven Siebenand / Stellt man dem Retinoid Tretinoin den MAO-Hemmer Tranylcypromin an die Seite, dann wirkt das Vitamin-A-Derivat auch bei häufig vorkommenden Formen der akuten myeloischen Leukämie (AML). Das ergaben Untersuchungen am Institute of Cancer Research in London. Bisher kommt Tretinoin nur bei einer seltenen AML-Unterform, der akuten Promyelozytenleukämie, zum Einsatz. Tretinoin wirkt bei dieser Leukämieform, indem es die Krebszellen schneller reifen und früher sterben lässt. Wissenschaftler des britischen Krebsforschungsinstituts haben nun he­rausgefunden, dass bei anderen AML-Formen wichtige Gene ausgeschaltet sind und Tretinoin daher bei diesen nicht wirksam ist. Wie das Team um Dr. Arthur Zelent in »Nature Medicine« berichtet, ließen sich die entsprechenden Gene mithilfe des Antidepressivums Tranylcypromin wieder einschalten (doi: 10.1038/nm.2661). Die Forscher erklären dies mit epigenetischen Effekten des MAO-Hemmers.

 

Für Patienten zählt letztlich das Ergebnis: Die Krebszellen zeigten sich wieder anfällig für Tretinoin. Zusammen mit Wissenschaftlern an der Universität Münster hat die Arbeitsgruppe aus London bereits eine klinische Studie der Phase II gestartet, um den Effekt der Kombination von Tretinoin und Tranylcypromin bei AML-Patienten näher zu untersuchen.

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