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Thomapyrin-Kopfschmerzstudie

Exemplarische Untersuchung zu Zielkriterien in Kopfschmerzstudien

13.03.2009  11:45 Uhr

PZ-Originalia

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Während in den 1970er- und 1980er-Jahren die Vor- und Nachteile der unterschiedlichen Methoden zur Schmerzmessung von den »Verbal Rating Scales« (VRS) über numerische Skalen (NRS) bis hin zu den kontinuierlichen »Visuellen Analog Skalen (VAS) im Fokus des Interesses standen (3, 4, 5, 6) hat sich danach die Diskussion um die Frage adäquater primärer Endpunkte vertieft (7, 8, 9, 10). Die im klinischen Entwicklungsprogramm von Sumatriptan gewählte Methodik, einschließlich der als Messmethode gewählten 4-stufigen Likert-Skala und des gewählten primären Endpunkts »Prozentsatz der Patienten mit einer Reduktion der Kopfschmerzstärke von mittelstark bis stark auf kein bis leicht« (11, 12) stand im Mittelpunkt der methodischen Überlegungen zu Migränestudien.

 

Das »Committee on Clinical Trials in Migraine of the International Headache Society« empfahl als primären Wirksamkeitsparameter für die akuten Interventionsstudien zur Migräne die »number of migraine attacks resolved within 2 hours« (13). Dies wurde allerdings im Vergleich zum oben genannten Endpunkt kritisch diskutiert (14). In den letzten Jahren ist mehrfach darauf hingewiesen worden, dass die Frage, welche Endpunkte aus Sicht der Kopfschmerzbetroffenen als am wichtigsten angesehen werden, kaum untersucht wurde (15, 16) beziehungsweise für bestimmte Fragestellungen neue Endpunkte zur Wirksamkeit definiert werden müssen (17). Es bleibt zu konstatieren, dass die Frage des adäquaten Endpunktes kontrovers diskutiert wird (7), dass es keinen Konsensus darüber gibt, wie sich ein Endpunkt in Übereinstimmung mit den Erwartungen durch die Patienten erbringen lässt beziehungsweise welche relative Bedeutung dessen verschiedene Aspekte für die Akzeptanz durch die Kopfschmerzbetroffenen besitzen (18).

 

Methoden

 

Diese Frage wurde mit einem neuen Ansatz untersucht. Die primären und sekundären Endpunkte der »Thomapyrin®-Studie« (19), in die circa 1750 Kopfschmerzpatienten einbezogen worden waren, wurden hinsichtlich ihrer klinischen Relevanz bewertend analysiert. Hierzu wurde die sehr »patientennahe« Bewertung, die »globale Wirksamkeitsbeurteilung des Patienten (patientís global efficacy assessment, PGEA)« herangezogen und so eine Rangfolge der verschiedenen Endpunkte bezüglich dieses Patientenurteils aufgestellt (20).

 

Die Patienten beurteilten die globale Wirksamkeit der Prüfmedikation in dieser Studie innerhalb von 12 Stunden nach der Tabletteneinnahme auf einer vierstufigen verbalen Ratingskala (VRS) mit »sehr gut«, »gut«, »weniger gut« oder »schlecht«. Als primärer Endpunkt war in dieser Studie die »Zeit bis zu einer erstmaligen 50-prozentigen Schmerzreduktion« definiert. Diese wurde auf Basis der Schmerzintensität, die 30 min, 1, 2, 3 und 4 Stunden nach Einnahme der Prüfmedikation mittels VAS durch den Patienten bestimmt wurde, errechnet. Folgende sekundäre Endpunkte wurden erhoben:

 

Anteil der Patienten mit mindestens 50 Prozent Schmerzreduktion nach 2 Stunden (VAS)

Anteil der Patienten mit mindestens 50 Prozent Schmerzreduktion nach 30 min, 1, 3 und 4 Stunden (VAS)

Schmerzintensität nach 30 min, 1, 2, 3 und 4 Stunden (VAS)

%SPIDweighted (VAS)

PID = Differenz in mm zwischen dem VAS-Wert vor Einnahme der Prüfmedikation (Ausgangswert) und dem VAS-Wert zum jeweiligen Messzeitpunkt

SPID (sum of PID) = Summe der PID-Werte

%SPIDweighted (%SPID weighted) = Verhältnis der gewichteten Summe der PID-Werte (SPID) zum maximal erreichbaren SPID in Prozent

 

Zwischen der globalen Beurteilung der Wirksamkeit durch die Patienten und dem primären sowie den sekundären Endpunkten wurden Pearson-Korrelationskoeffizienten berechnet. Darüber hinaus wurde die globale Beurteilung der Wirksamkeit durch die Patienten sowohl in Abhängigkeit von der Zeit bis zum Eintritt einer 50-prozentigen Schmerzlinderung als auch in Abhängigkeit von der Dauer bis zum Nachlassen der Schmerzintensität auf 10 mm der VAS graphisch dargestellt. Dazu wurden die originär kontinuierlich erfassten Zeitdauern in fünf beziehungsweise vier Zeitintervalle zusammengefasst. Des Weiteren wurde die Abhängigkeit der globalen Beurteilung der Wirksamkeit durch die Patienten vom gleichzeitigen Eintreffen der beiden Faktoren Zeit bis zum Eintritt einer 50-prozentigen Schmerzlinderung und Dauer bis zum Nachlassen der Schmerzintensität auf ≤ 10 mm der VAS untersucht. Dazu wurde ein logistisches Regressionsmodell (kumulative Logits, proportionales Odds Modell) den Daten angepasst und die geschätzten Wahrscheinlichkeiten in einer dreidimensionalen Darstellung visualisiert.

 

Ergebnisse

 

In der Thomapyrin®-Studie war die fixe Kombination aus Acetylsalicylsäure, Paracetamol und Coffein in der globalen Beurteilung der Wirksamkeit der Patienten der Zweierkombination ohne Coffein, den Monopräparaten mit Acetylsalicylsäure beziehungsweise Paracetamol sowie Coffein und Placebo signifikant überlegen. In diesem sekundären Endpunkt bestätigten sich die Ergebnisse des primären Endpunktes »Zeit bis zu einer erstmaligen 50-prozentigen Schmerzreduktion«, indem sich die Dreierkombination ebenfalls allen anderen Vergleichspräparaten statistisch signifikant überlegen erwies (19).

 

Die höchste Korrelation zur globalen Beurteilung der Wirksamkeit der Patienten ergab sich für den in dieser Studie gewählten primären Endpunkt »Zeit bis zu einer erstmaligen 50-prozentigen Schmerzreduktion« (r = 0.6727) und dem sekundären Endpunkt %SPIDweighted. Für alle anderen Endpunkte lag die Korrelation r < 0.6, wobei diese für die zeitabhängigen Parameter (zum Beispiel PID 30 min, 1, 2, 3 und 4 Stunden nach Einnahme der Prüfmedikation) bis zum Zeitpunkt des PID 2 Stunden kontinuierlich anstieg (r = 0.5953).

 

Die Häufigkeitsverteilung der globalen Wirksamkeitsbeurteilung des Patienten hing stark von der Zeit bis zu einer 50-prozentigen Schmerzreduktion ab. Beispielsweise bewerteten 86 Prozent der Patienten die Wirksamkeit als sehr gut oder gut, wenn diese Schmerzlinderung innerhalb einer Stunde nach Einnahme der Medikation erzielt wurde. Ähnlich stellt sich die Häufigkeitsverteilung für die Zeit bis zum Nachlassen der Schmerzintensität auf 10 mm (VAS) dar, ein Wert, der in der Praxis das Erreichen von Schmerzfreiheit bedeutet. Hier ist die Bewertung überwiegend positiv, solange diese innerhalb eines Zeitraums von drei Stunden erreicht wird.

 

Dies wird noch deutlicher bei der Betrachtung der Abhängigkeit der globalen Wirksamkeitsbeurteilung des Patienten von beiden Endpunkten, wie sie sich aus der Darstellung des logistischen Regressionsmodells ergibt. Die Flächeninklination, das heißt die Neigung der durch die Pfeilspitzen gebildeten Ebene, ist in Richtung der Variablen »Zeit bis zum Eintritt einer 50-prozentigen Schmerzlinderung« deutlich ausgeprägter und damit für die positive globale Wirksamkeitsbeurteilung der Patienten weitaus gewichtiger, als in Richtung der Variablen Zeit bis zur Reduktion der Schmerzintensität auf ≤ 10 mm (VAS).

 

Die mittlere PID verbesserte sich mit der Zeit kontinuierlich. Patienten mit der schnellsten und ausgeprägtesten Schmerzlinderung beurteilten ihre Behandlung auch am besten (sehr gut), je geringer die Wirksamkeit, desto schlechter war auch die globale Wirksamkeitsbeurteilung durch die Patienten (Abbildung 4b). Der Unterschied im PID zwischen Patienten, die in ihrer globalen Wirksamkeitsbeurteilung »sehr gut« oder »gut« geurteilt hatten, entspricht im 2-Stunden-PID-Wert in etwa dem Unterschied, der sich zwischen der fixen Kombination aus Acetylsalicylsäure, Paracetamol und Coffein und den Vergleichspräparaten (Zweierkombination ohne Coffein, den Monopräparaten mit Acetylsalicylsäure beziehungsweise Paracetamol sowie Coffein) ergab.

 

Diskussion

 

Der Patient sieht sich bei der Selbstmedikation von Kopfschmerzen vor zwei entscheidende Fragen gestellt: »Wie gut ist die Wirksamkeit?« und »Wie gut ist die Verträglichkeit?« der zur Auswahl stehenden Analgetika. Ihre Beantwortung entscheidet über die vom Patienten zu wählende Therapie.

 

In den Empfehlungen der IHS »guidelines for controlled clinical trials« für Migräne und Kopfschmerz vom Spannungstyp (13, 21) wird die »global evaluation of medication«, die Wirksamkeit und Verträglichkeit in einem Parameter zusammengefasst und als eines der klinisch relevantesten Kriterien gewertet. Das globale Patientenurteil wurde deshalb in der Folge in verschiedenen klinischen Studien als sekundäres Zielkriterium erfasst. Doch wurde bisher der Zusammenhang des in den Studien gewählten primären Endpunktes mit dem globalen Patientenurteil zur Wirksamkeit der Präparate nicht systematisch untersucht. Es blieb meist bei der Anmerkung, dass das Patientenurteil in dieselbe Richtung deute wie die Ergebnisse zum primären Endpunkt.

 

Zumindest für Medikamente zur Selbstmedikation von Kopfschmerzen, die zahlenmäßig die ärztlich verordnete Therapie weit übertreffen, ist zu fordern, dass der gewählte primäre Endpunkt einer Studie eine hohe Korrelation mit dem globalen Patientenurteil aufweist, da dieses der Alltagsituation der Kopfschmerzpatienten nahekommt.

 

Diese Korrelation wurde an der größten bisher durchgeführten klinischen Studie zu OTC-Analgetika zur Behandlung von Kopfschmerzen untersucht. Den Empfehlungen der Internationalen Kopfschmerzgesellschaft (IHS) folgend, wurde in dieser Studie das »globale Patientenurteil« sowohl zur Wirksamkeit als auch zur Verträglichkeit erhoben. Unter den untersuchten Parametern wiesen der für die Studie gewählte primäre Endpunkt »Zeit bis zum Eintritt einer 50-prozentigen Schmerzlinderung« und der %SPIDweighted die höchste Korrelation mit dem globalen Patientenurteil zur Wirksamkeit auf. Der %SPIDweighted eignet sich allerdings für Studien zu akuten Schmerzen (zum Beispiel Kopfschmerzen) weniger, da sie den Zeitverlauf der Schmerzlinderung unberücksichtigt lassen, der gerade bei Kopfschmerzen eine wichtige Rolle spielt.

 

Die Patienten beurteilen eine Schmerzlinderung um die Hälfte innerhalb von 1 bis 2 Stunden überwiegend als »sehr gut« oder »gut«. Wird diese Schmerzlinderung erst später erreicht, verändert sich die Beurteilung ins Negative (nur noch »weniger gut« oder »schlecht«). Für das Kriterium »Schmerzfreiheit« (in der Studie definiert als ein VAS = 10 mm) ist diese Veränderung in der Patientenbeurteilung weniger deutlich. Patienten akzeptieren für ein positives Globalurteil auch eine deutlich längere Zeitspanne bis zum Erreichen der Schmerzfreiheit als zwei Stunden. Untersucht man den Einfluss der beiden Kriterien zusammen, wird deutlich, dass die Patienten für ihr globales Urteil zur Wirksamkeit die »Zeit bis zum Eintritt einer 50-prozentigen Schmerzlinderung« deutlich stärker gewichten, als die Zeitspanne bis zum Erreichen der Schmerzfreiheit. Mit anderen Worten ist es für den Patienten wesentlich wichtiger, in einer kürzeren Zeit die Kopfschmerzen auf ein »erträglicheres« Maß zu reduzieren, als Schmerzfreiheit zu erreichen. Kopfschmerzexperten vertraten hierzu häufig die gegenteilige Ansicht (7, 14, 22).

 

Die klinische Relevanz der in der Studie gefundenen Unterschiede in der Wirksamkeit der untersuchten Präparate wurde mittels des Vergleichs der PID-Zeitverläufe für die verschiedenen Medikamente und der PID-Verlaufskurven für die vier Kategorien des globalen Patientenurteils zur Wirksamkeit untersucht. Diese geben unabhängig von der Medikation an, bei welchen PID-Veränderungen die Patienten einer Studie die Wirksamkeit als »sehr gut«, »gut«, »weniger gut« oder »schlecht« beurteilen. Für die Thomapyrin-Studie zeigte sich, dass die in den PID-Verlaufskurven gefundenen Unterschiede zwischen den Vergleichspräparaten und der Dreierkombination im Patientenurteil in etwa einer Verbesserung der Bewertung von »gut« zu »sehr gut« entspricht.

 

Die Beratung der Kopfschmerzpatienten zur Verwendung von Kopfschmerzmedikamenten durch Apotheker oder Arzt sollte auf der Basis von randomisierten, doppelblinden und kontrollierten Studien erfolgen, die unter Beibehaltung der hohen wissenschaftlichen Standards in ihrer Methodik die spezifischen Anforderungen der Selbstmedikation berücksichtigen, sowohl bei der Auswahl der einzuschließenden Patienten als auch besonders bei der Definition des primären und der sekundären Endpunkte. Die Auswertung dieser Studien sollte immer eine Analyse des primären Endpunktes im Hinblick auf das Globalurteil der Patienten zur Wirksamkeit beinhalten. Diese Anforderung sollte auch bei der Neufassung der »IHS-guidelines for controlled clinical trials« berücksichtigt werden.

 

Zusammenfassung

 

Der Endpunkt »Zeit bis zum Eintritt einer 50-prozentigen Schmerzlinderung« gehörte zu den zwei Endpunkten, die sich am höchsten prädikativ für die globale Beurteilung der Wirksamkeit durch die Patienten in dieser Kopfschmerzstudie gezeigt haben und somit einen legitimen Endpunkt für univariate Analysen von Kopfschmerzstudien darstellt.

 

Patienten gewichten in ihrem globalen Urteil zur Wirksamkeit eine schnellere Schmerzlinderung (Kriterium: »Zeit bis zum Eintritt einer 50-prozentigen Schmerzlinderung«) deutlich stärker als das Kriterium »Zeit bis zum Eintritt von Schmerzfreiheit«.

 

Der Unterschied im PID zwischen Patienten, die in ihrer globalen Wirksamkeitsbeurteilung »sehr gut« oder aber »gut« geurteilt hatten, entspricht im 2-Stunden-PID-Wert in etwa dem Unterschied, der sich zwischen der fixen Kombination aus Acetylsalicylsäure, Paracetamol und Coffein und den Vergleichspräparaten (Zweierkombination ohne Coffein, den Monopräparaten mit Acetylsalicylsäure beziehungsweise Paracetamol sowie Coffein) ergab.

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Anschrift des Verfassers:

Dr. Lutz Pageler

Leiter der Kopfschmerz-Ambulanz

Neurologische Klinik, Kliniken der Stadt Köln

Ostmerheimer Str. 200

51109 Köln

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