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Hautkrankheiten

Moderne Behandlungsstrategien der Psoriasis

26.02.2007
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Hautkrankheiten

Moderne Behandlungsstrategien der Psoriasis

Von Klaus Müller, Münster

 

Allein in Deutschland leiden etwa zwei bis drei Millionen Menschen an einer Psoriasis (Schuppenflechte), die zu den häufigsten Hauterkrankungen in den westlichen Industrieländern zählt. Ausgehend vom Kenntniszuwachs in der Pathogenese hat die Entwicklung neuer Therapieprinzipien in den letzten Jahren das therapeutische Spektrum kontinuierlich vergrößert.

 

Die modernen Behandlungsstrategien erfordern vom Patienten Kenntnisse und Engagement und von der Apothekerin und dem Apotheker eine gemäß der für Betroffene zur effektiven Therapie entwickelten Management- und Schulungskonzepte adäquate Beratung. Von großer Bedeutung ist dabei ein den individualpathologisch geprägten Gegebenheiten und dem Schweregrad der Erkrankung angepasstes therapeutisches Konzept. Zur emotionalen Unterstützung sollte der Patient im Beratungsgespräch über die Natur und Häufigkeit der Psoriasis informiert werden. Der Apotheker sollte den Patienten darauf hinweisen, dass die Erkrankung zwar nicht heilbar ist, er sie jedoch durch eigenes Engagement effektiv kontrollieren kann.

 

Großer Leidensdruck

 

Psoriasis gehört zu den gutartigen, chronisch-entzündlichen und immer wiederkehrenden Hautkrankheiten. Sie imponiert klinisch durch scharf begrenzte Plaques sowie entzündlich gerötete Hautpartien, die an Größe zunehmen und in wenigen Tagen mit silbrig-glänzenden Schuppen überzogen sein können. Betroffen sind vor allem Knie, Ellenbogen, Kreuzbeinregion und der behaarte Kopf, aber auch Hände und Arme. Häufig treten auch Veränderungen der Nägel auf, weiterhin kann es zu  Beschwerden in den Gelenken kommen. Die Erkrankung ist meist nicht lebensbedrohlich, dennoch ist sie mit einem erheblichen persönlichen Leidensdruck, sozialer Stigmatisierung und einer deutlich beeinträchtigten Lebensqualität der Patienten assoziiert.

 

Mit einem Anteil von bis zu 95 Prozent ist die Psoriasis vulgaris, im anglo-amerikanischen Sprachraum auch als Psoriasis vom Plaque-Typ bezeichnet, die häufigste Erscheinungsform. Sonderformen sind die Psoriasis erythrodermica, bei der die gesamte Haut von Kopf bis Fuß befallen ist, die Psoriasis pustulosa, die durch das eruptive Auftreten von stecknadelkopfgroßen Pusteln zusammen mit Fieber gekennzeichnet ist, sowie die Psoriasis arthropathica, bei der es zusätzlich zu hartnäckigen Gelenkentzündungen kommt.

 

Psoriasis verläuft in Schüben, wobei diese unterschiedlich lang dauern und von ebenfalls unterschiedlich langen, das heißt Wochen bis Jahre anhaltenden, symptomfreien Intervallen abgelöst werden können. Eine vollständige Heilung der Psoriasis ist bis heute nicht möglich.

 

Basierend auf dem Erstmanifestationsalter, der Familienanamnese und dem Human-Leukozyten-Antigen (HLA)-Muster werden zwei Unterformen der Erkrankung unterschieden: Die Psoriasis vom Typ I zeigt einen Gipfel im zweiten Lebensjahrzehnt, es besteht eine positive Familienanamnese und Assoziation mit dem genetischen Marker HLA-Cw6. Die Typ-II-Psoriasis manifestiert sich erstmals im Alter von 50 bis 60 Jahren und ist durch einen leichteren Verlauf gekennzeichnet als die Psoriasis vom Typ I. Dieser Spättyp ist durch eine fehlende Assoziation zu genetischen Markern charakterisiert und scheint von exogenen Faktoren abhängig zu sein.

 

Triggermechanismen oder den Krankheitsverlauf nachteilig beeinflussende Faktoren sind Infekte, Stress, Verletzungen, aber auch Arzneistoffe wie Betablocker, Lithiumsalze oder nichtsteroidale Antiphlogistika.

 

Komplexes Zusammenspiel

 

Pathogenetische Aspekte der psoriatischen Hautveränderungen sind eine T-Zell-induzierte Entzündung und Immunreaktion der Haut, übermäßige Proliferation der Keratinozyten, abnorme Zelldifferenzierung und die Akkumulation neutrophiler Granulozyten in der oberen Epidermisschicht (1). Insgesamt trifft man auf ein äußerst komplexes Zusammenspiel von proinflammatorischen und proliferationsfördernden Mediatoren, die als Kommunikationswerkzeuge der konstitutiven und beweglichen Zellen fungieren.

 

Prädominant in psoriatischen Plaques sind Zytokine der Typ-1-T-Zellen wie das Interleukin IL-2, das Interferon INF-γ und der Tumornekrosefaktor TNF-α, die für die Immunreaktion der Haut relevant sind (2). Wachstumsfaktoren wie der »transforming growth factor« TGF-α/β und Amphiregulin sind zusätzlich an der Hyperproliferation der Keratinozyten beteiligt (3). Das interzelluläre Adhäsionsmoleküle ICAM-1 und das Gefäßzell-Adhäsionsmolekül 2 (»vascular cell adhesion molecule) VCAM-1 regulieren die Emigrations- und Adhäsionsprozesse bei der inflammatorischen Antwort der Psoriasis (4).

 

Die Behandlung der Psoriasis ist zusammen mit der Patientenschulung wichtigster Teil des Krankheitsmanagements. In den letzten Jahren wurden gezielte Schulungsprogramme für Psoriatiker entwickelt, um die Therapiemotivation zu steigern, das Verständnis des Patienten für wissenschaftliche Erkenntnisse und die Therapie zu vermitteln sowie insbesondere sein konkretes Verhalten im Alltag mit adäquater Krankheitsverarbeitung zu trainieren (5).

 

Zielsetzung der  Therapie der Psoriasis in ihren verschiedenen Schweregraden (Abbildung 3) ist die rasche Kontrolle des Krankheitsverlaufs, Reduktion der Hautsymptome, Minimierung der Nebenwirkungen und Erreichen einer Langzeitremission (6).

 

Dabei wird heute nicht mehr ausschließlich die vollständige Symptomfreiheit der Patienten, sondern eher eine akzeptable Verbesserung des Hautzustandes angestrebt. Auch wenn der Schweregrad nicht allgemein einheitlich definiert ist, unterscheidet man Patienten mit leichter, mittelschwerer und schwerer Erkrankung. Die BSA (Body Surface Area) gibt den Prozentsatz der betroffenen Körperoberfläche an (Tabelle 1). Als Faustregel repräsentiert die Handfläche ein Prozent der Körperoberfläche.

Tabelle 1: Schweregrade der Psoriasis

Schweregrad BSA PASI
leicht < 10 Prozent < 10 Prozent
mittelschwer bis 10 Prozent bis 10 Prozent
mittelschwer bis schwer*) > 10 Prozent 10 bis 20 Prozent
schwer**) 20 oder > 10 Prozent bei sehr dicken Läsionen > 20 Prozent

*) Hand-, Fußflächen oder Kopfhaut betroffen; **) erythrodermische Läsionen, Psoriasis-Arthritis

Bei klinischen Studien bestimmt man häufig auch den PASI-Score, ein Index zur Ermittlung des Schweregrades der Psoriasis. PASI steht für »Psoriasis Area und Severity Index« und beschreibt das Ausmaß der Symptome Rötung, Infiltrat oder Dicke der Plaques und Schuppung an verschiedenen Körperlokalisationen. Als klinisch relevante Parameter zur Beurteilung der Wirksamkeit eines Antipsoriatikums dokumentieren zum Beispiel der PASI 75 und der PASI 50 den Prozentsatz der Patienten, bei denen eine mindestens 75- beziehungsweise 50-prozentige Verbesserung des PASI-Wertes erzielt wurde (7).

 

Der Behandlungserfolg wird nicht nur an klinischen Parametern wie dem PASI-Score gemessen. Auch die Lebensqualität der Patienten stellt ein wichtiges Kriterium dar (7). Eine effektive Behandlung der Psoriasis erfordert oftmals den Einsatz mehrerer Antipsoriatika in fixer Kombination, sequenzieller Anwendung oder Rotationsstrategien (8).

 

Bedeutender Stellenwert

 

Neben der spezifischen antipsoriatischen Therapie hat die Basistherapie für Psoriasispatienten einen bedeutenden Stellenwert. Sie gilt als anerkannter Therapiestandard in der adjuvanten Therapie aller Psoriasis-Schweregrade sowie in der Intervalltherapie und ist nicht als optionaler, sondern obligater Bestandteil des therapeutischen Konzepts zu verstehen (9).

 

Die Wirksamkeit beruht weniger auf den pharmakodynamischen Eigenschaften eines Wirkstoffes. Vielmehr beeinflussen die im Rahmen der Basistherapie eingesetzten wirkstofffreien, rückfettenden Ölbäder (Beispiele: Linola®-Fett-N Ölbad, Balneum Hermal®, Ölbad Cordes®) und lipophilen Grundlagen wie Vaseline oder Wollwachsalkoholsalbe die physikochemischen Veränderungen des Stratum corneums und der vitalen Epidermis.

 

Die Keratolytika Salicylsäure (Beispiele: Psorimed®, Squamasol®) und Harnstoff (Beispiele: Basodexan®, Balisa®, Sebexol®) dienen der Entschuppung der Haut durch Ablösen der verstärkt aneinander haftenden Korneozyten. Zusätzlich wirkt Harnstoff durch verbesserte Hydratation der Hornschicht antipruriginös. Letztlich werden mit der basistherapeutischen Vorbehandlung gleichzeitig die Bedingungen für eine effektive antipsoriatische Lokaltherapie geschaffen, deren therapeutischer Erfolg konserviert und deren Applikationsfrequenz reduziert werden soll.

 

Topische Therapie

 

Zwei Drittel der Psoriatiker, insbesondere diejenigen mit leichten bis mittelschweren Verlaufsformen, benötigen ausschließlich topische Behandlungsmodalitäten. Die Verfügbarkeit neuer topischer Antipsoriatika und die galenische Weiterentwicklung von bekannten Wirkstoffen haben das therapeutische Spektrum (Tabelle 2) erweitert. Dies gilt auch für die Kombinationstherapie (Tabelle 3), wobei Externa mit unterschiedlichem Wirkungsmechanismus für einen additiven oder synergistischen Effekt sorgen und der Monotherapie oft deutlich überlegen sind (10).

Tabelle 2: Topische Antipsoriatika

Antipsoriatikum Vitamin-D-Analoga Tazaroten Dithranol Calcineurininhibitoren
Initialdosis Calcipotriol: zweimal täglich maximal 30 Prozent der Körperoberfläche;
Tacalcitol: einmal täglich maximal 20 Prozent der Körperoberfläche
0,05 Prozent, einmal täglich abends Langzeittherapie: 0,1 Prozent, zweimal täglich, Konzentration individuell bis 3 Prozent steigern;
Minutentherapie: 1 bis 3 Prozent, 10 bis30 Minuten
Tacrolimus im Gesicht: 0,03 Prozent; später 0,1 Prozent
Pimecrolimus: ein- bis zweimal täglich
Erhaltungsdosis Calcipotriol: ein- bis zweimal täglich maximal 15 g, bis zu einem Jahr;
Tacalcitol: einmal täglich maximal 10 g, bis zu 18 Monaten
gegebenenfalls nach ein bis zwei Wochen 0,1 Prozent nicht zur Erhaltungstherapie empfohlen individuell
Wirkungseintritt nach ein bis Wochen nach ein bis zwei Wochen nach zwei bis drei Wochen nach circa zwei Wochen
Ansprechrate bei 30 bis 50 Prozent der Patienten nach vier bis sechs Wochen PASI 75 bei 50 Prozent der Patienten nach 12 Wochen PASI 50 bei 30 bis 50 Prozent der Patienten nach zwei bis sechs Wochen PASI 100 keine Daten verfügbar
UAW Pruritus, Erythem, Hautbrennen Pruritus, Erythem, Hautbrennen Hautreizung, Braunverfärbung von Haut und Wäsche Hautbrennen, Hautinfektionen

Vitamin-D-Analoga und Tazaroten

 

In der ambulanten Lokaltherapie, hauptsächlich bei der Erhaltungstherapie  der leichten bis mittelschweren Psoriasis, sind die Vitamin-D-Analoga (Tabelle 2) Mittel der ersten Wahl. Calcitriol (Beispiel: Silkis®) ist die eigentliche Wirkform von Vitamin D3 (Colecalciferol) und bindet als Steroidhormon an einen nukleären Vitamin D3-Rezeptor (VDR), der wie die Thyroid- und Retinoid-Rezeptoren zur Superfamilie der Steroidhormon-Rezeptoren gehört. Über die Hormonwirkung erklären sich die ausgeprägten proliferationshemmenden und differenzierungsfördernden Eigenschaften auf Keratinozyten. Seiner Hauptaufgabe entsprechend beeinflusst Calcitriol die Calciumresorption und -mobilisation. Daher kommt es für die systemische Therapie nicht in Frage.

Tabelle 3: Kombinationstherapie mit topischen Antipsoriatika

Vitamin-D-Analoga Tazaroten Dithranol topische Corticoide UV-A/UV-B
Vitamin-D-Analoga (+) + ++ ++
Tazaroten (+) (+) ++ +
Dithranol + (+) ++ ++
topische Corticoide ++ ++ ++ +
UV-A/UV-B ++ + ++ +

++ gut belegt und wirksamkeitssteigernd, + additiver Effekt belegt, (+) eingeschränkt, da auch lokal irritierende Effekte verstärkt werden

Die synthetischen Vertreter Calcipotriol und Tacalcitol zeigen eine deutlich schwächere hypercalcämische Wirkung, da die für die Bindung an den Vitamin-D-Rezeptor essenzielle 25-OH-Gruppe des Calcitriols bei diesen Vitamin-D-Analoga in die Position 24 verschoben ist. Somit liegt sie jeweils als sekundärer Alkohol vor, was eine schnelle Metabolisierung zu den inaktiven 24-Ketoverbindungen erlaubt. Auch der Großteil des resorbierten Arzneistoffes wird metabolisch inaktiviert.

 

Als Nebenwirkungen der Lokaltherapie mit Vitamin-D-Analoga treten läsionale und periläsionale Irritationen auf, besonders im Gesicht. Die Patienten müssen sich nach Applikation der Salbe die Hände waschen, um den Kontakt der Substanz mit der Gesichtshaut und nicht erkrankten Hautpartien zu vermeiden. Überhaupt gilt es, bei der Lokaltherapie mit Vitamin-D-Analoga, Tazaroten und Dithranol im Beratungsgespräch generell darauf hinzuweisen, dass nach dem Auftragen stets die Hände zu waschen sind. Der Patient muss wissen, dass die Lokaltherapeutika nur auf Psoriasisläsionen aufzutragen sind und die gesunde Haut zu meiden ist. Im Falle von Gesichts- oder Augenkontakt sollte das Therapeutikum gründlich mit viel kaltem Wasser abgewaschen werden. Tazaroten-Gel darf nicht während der Schwangerschaft angewandt werden. Bei Dithranol ist auch mit der Verfärbung von Kleidern und Bettwäsche zu rechnen.

 

Die  sequenzielle Kombination mit topischen Glucocorticoiden erreicht eine höhere antipsoriatische Wirksamkeit als die jeweiligen Einzelwirkstoffe allein. Für Calcipotriol und Betamethasondipropionat befindet sich eine fixe Kombination in Salbenform (Daivobet®) im Handel. Zur Behandlung der Kopfhaut gibt es eine wässrig-alkoholische Lösung und Cremezubereitung von Calcipotriol (Beispiele: Daivonex®, Psorcutan®).

 

Aus der Klasse der Retinoide hat sich das oral verabreichte Acitretin (Beispiel: Neotigason®) bei lokaler Auftragung als wirkungslos, aber hautreizend erwiesen. Daher wurde das topisch applizierbare Tazaroten (Beispiel: Zorac®) entwickelt (Tabelle 2), welches als Gel zur Verfügung steht.

 

Im Vergleich zur natürlichen Vitamin-A-Säure, die aufgrund der alternierenden Doppel- und Einfachbindungen ein sehr flexibles Molekül darstellt und mit verschiedenen Rezeptor-Subtypen interagiert, ist beim polyaromatischen Acetylenretinoid Tazaroten die konformative Mobilität eingeschränkt und die Rezeptorselektivität erhöht. Zu den Retinoidrezeptoren (RXR) besteht keine Affinität mehr.

 

In der Haut wird Tazaroten zur wirksamen Tazarotensäure metabolisiert, die als Vitamin-A-Säure-Derivat den Status eines Steroidhormons aufweist und so durch Interaktion mit den Retinsäure-Rezeptoren (RAR) ihre antipsoriatische Wirkung entfaltet. Im Gegensatz zu den oralen Retinoiden beträgt die Halbwertszeit von Tazarotensäure nur noch 18 Stunden, da der Einbau eines Schwefelatoms in die lipophile Ringkomponente den raschen oxidativen Abbau zu Sulfoxiden als Hauptmetaboliten gewährleistet. Dennoch ist die Unbedenklichkeit bei Anwendung während der Schwangerschaft nicht gesichert.

 

Die Kombination mit Glucocorticoiden erscheint auch bei Tazaroten wegen der häufig auftretenden Hautirritationen sinnvoll; zudem lassen sich die Nebenwirkungen einer Corticoidtherapie senken (11). Auch die Kombination mit UVB kann eine additive antipsoriatische Wirkung erzielen und die kumulative UV-Dosis senken.

 

Dithranol und Teerpräparate

 

Neben topisch angewendeten Glucocorticoiden, auf die hier nicht näher eingegangen werden soll, da sie keine spezifischen Antipsoriatika darstellen, ist das Anthracenonderivat Dithranol (synonym: Anthralin, Cignolin; Tabelle 2) das »klassische« Antipsoriatikum schlechthin bei leichten bis mittelschweren Formen der Psoriasis.

 

Es gibt zahlreiche Hinweise dafür, dass für die molekulare Wirkung kein singulärer Mechanismus formuliert werden kann und die biochemische Basis dafür eng mit der Redoxaktivität des Dithranols assoziiert ist (12).

 

Während die Langzeittherapie meistens teil- oder vollstationär durchgeführt wird, kann die so genannte Minuten- oder Kurzkontakttherapie ambulant erfolgen. Über Bildung von Sauerstoffradikalen kommt es oft zu einer schmerzhaften Reizung der nicht befallenen Hautpartien sowie zu Verfärbungen der Haut und der Wäsche.

 

Da sich die psoriatischen Plaques wegen ihrer verstärkten Desquamation weniger stark färben als die nicht betroffene Haut, hat sich bei gleichmäßiger Färbung die Proliferationsrate normalisiert. Die Patienten sollten darüber aufgeklärt werden, nicht zuletzt, da dieses ihnen auch helfen kann, die Therapiedauer einzuschätzen. Normalerweise verschwindet die Braunverfärbung der Haut zwei bis drei Wochen nach Therapieende. Wäsche und Badezimmermobilar lassen sich oxidativ zum Beispiel mit Sil®-Fleckenspray reinigen.

 

Durch Mikroverkapselung in Lipidkristallen (Beispiel: Micanol®)  wird Dithranol erst durch Körperwärme und nicht bei Raumtemperatur freigesetzt, sodass die Haut und verunreinigte Gegenstände mit lauwarmem Wasser abgewaschen werden können, bevor Dithranol zu braunen Polymeren oxidiert wird.

 

Insgesamt hat die antipsoriatische Dithranoltherapie weiterhin einen bedeutenden Stellenwert und ist auch in Kombination mit UV-Bestrahlung oder anderen topischen Präparaten sicher anwendbar (13). Dagegen wird ein weiterer Klassiker, Steinkohlenteer (Berniter® Gel, Tarmed®, Lorinden® et cetera), angesichts risikoärmerer Therapiealternativen nur noch in Kombination mit UV-B bei ansonsten therapierefraktärer Psoriasis vulgaris zur Anwendung empfohlen.

 

Calcineurininhibitoren im Off-label-use

 

Eine weitere Option zur spezifischen antiinflammatorischen Lokaltherapie für Patienten mit Läsionen im Gesicht oder in den intertriginösen Bereichen ergibt sich aus dem Off-label-Einsatz topischer Zubereitungen der Calcineurininhibitoren  Tacrolimus (Protopic®) und Pimecrolimus (Elidel®, Douglan®). Beide Substanzen sind wie das systemisch eingesetzte Ciclosporin Inhibitoren der Serin-Threonin-Phosphatase Calcineurin, zählen chemisch aber zur Klasse der Makrolidlactone und sind in Deutschland zur Therapie des atopischen Ekzems zugelassen.

 

Pimecrolimus ist durch einen Chlorsubstituenten lipophiler als Tacrolimus. Dieses lässt eine verbesserte Penetration durch die Hornschichtbarriere und Anreicherung in der Epidermis erwarten. Die verfügbaren Präparate der Calcineurininhibitoren sind allerdings nur bedingt zur Psoriasistherapie geeignet, neue galenische Formulierungen sind zum möglichen Einsatz bei der Plaque-Typ-Psoriasis notwendig (14).

 

Selektive Phototherapie

 

Bei mittelschwerer und schwerer Psoriasis kommt zusätzlich eine Phototherapie oder eine systemische Behandlung zum Einsatz. Besonders bewährt haben sich gegenüber der traditionellen Breitband-UV-B-Therapie die selektive UV-Phototherapie (SUP) mit UV-B-Licht der Wellenlänge 311 nm und die kombinierte Applikation von Psoralenen wie Methoxsalen (Meladinine®) und UV-A-Licht, die lokal in Form von Bade- oder Creme-PUVA-Therapie beziehungsweise oral als systemische PUVA-Therapie erfolgt.

 

Systemische Therapie

 

Für die systemische Applikation stehen, bedingt auch durch die Erkenntnisse, dass immunologische Phänomene eine wesentliche Rolle in der Pathogenese der Psoriasis spielen, in erster Linie immunsuppressive Therapieformen (Tabelle 4) zur Verfügung. Der Einsatz von Immunsuppressiva sollte aber vorläufig beschränkt bleiben auf Patienten mit schwerer Psoriasis sowie auf Patienten, die gegenüber der konventionellen Lokaltherapie, auch in Kombination mit der Phototherapie, refraktär sind.

Tabelle 4: Sytemische Antipsoriatika

Antipsoriatikum Ciclosporin Methotrexat Fumarate Acitretin
Wirkungseintritt nach vier Wochen nach vier bis acht Wochen nach sechs Wochen nach vier bis acht Wochen
Ansprechrate bei 50 bis 70 Prozent der Patienten PASI 75 bei 60 Prozent der Patienten nach 16 Wochen PASI 75 bei 50 bis 70 Prozent der Patienten nach 16 Wochen PASI 75 sehr variabel, bei 25 bis 75 Prozent der Patienten PASI 75
UAW Nieren-, Leberfunktions­störungen, Blutdruckanstieg, Nausea, Erbrechen, Durchfall et cetera Leberfibrose, -zirrhose, Pneumonie, Knochenmarks­depression, Nierenschädigung gastrointestinale Beschwerden, Flush Hypervitaminose, Lippenentzündung, Konjunktivitis

Die Auswahl der Präparate richtet sich nach Art und Schweregrad der Psoriasis und dem bisherigen Krankheitsverlauf. Es gibt keine allgemeine Empfehlung für den Einsatz der verfügbaren Präparate. Wegen der oft schweren Nebenwirkungen sind bei der psoriasisbedingten Langzeitanwendung dieser sehr wirksamen Medikamente Nutzen und Risiko besonders sorgfältig abzuwägen. Die Behandlung ist individualisiert durchzuführen (15).

 

Groß angelegte Patientenbefragungen weisen immer wieder auf die Unzufriedenheit zahlreicher Psoriatiker mit den konventionellen Therapiemethoden hin (16). Durch die Entwicklung neuer Therapieprinzipien und deren Einführung zur Psoriasistherapie hat sich das therapeutische Spektrum zur systemischen Behandlung nun erheblich erweitert und lässt auf eine verbesserte Zufriedenstellung der Patienten hoffen.

 

Konventionelle Immunsuppressiva

 

Als konventionelles Immunsuppressivum ist Ciclosporin ein zyklisches Oligopeptid aus elf Aminosäuren, von denen sieben methyliert und zur Außenseite orientiert sind. Zudem bilden etliche der an sich polaren Gruppen des Moleküls untereinander Wasserstoffbrücken aus und sind nach innen orientiert. Dies verleiht dem Molekül gute lipophile Eigenschaften.

 

Die anomalen Aminosäuren werden zudem durch Peptidasen nicht abgebaut und gewährleisten so die orale Applikationsmöglichkeit dieses Peptids. Außerdem wird heute überwiegend eine Mikroemulsionsformulierung (Beispiel: Sandimmun® Optoral, Cicloral®) eingesetzt, die zu einer reproduzierbaren Bioverfügbarkeit führt.

 

Der Komplex aus Ciclosporin und einem Immunophilin wirkt als Calcineurininhibitor und hemmt im Rahmen der transkriptionalen Signaltransduktion die Funktion wichtiger immunologischer Mediatoren wie IL-2.

 

Ciclosporin sollte nur in schweren therapieresistenten Fällen und nicht länger als zwei Jahre zum Einsatz kommen. Nachteilig sind dosisabhängige Nieren-Funktionsstörungen und die Entstehung von Hypertonie, aber auch ein erhöhtes Malignomrisiko und zahlreiche Arzneimittelinteraktionen vor allem mit CYP3A4-Inhibitoren wie Azol-Antimykotika und Makrolidantibiotika. In der Kurzzeittherapie bis zu zwölf Wochen wird Ciclosporin hingegen gut vertragen und bietet eine wirksame Option zur Krankheitskontrolle und Verbesserung der Lebensqualität der Patienten (17).

 

Der Folsäureantagonist Methotrexat (Beispiele: Lantarel®, Metex®) gilt als Goldstandard der systemischen Therapie und sollte sehr schweren, ansonsten therapieresistenten Fällen sowie der Psoriasis-Arthritis vorbehalten bleiben. Zytostatisch und antirheumatisch wirksam hemmt Methotrexat auch die bei der Psoriasis überschießende Zellproliferation. Bei der antipsoriatischen Therapie dürfte die immunsuppressive Wirkung im Vordergrund stehen.

 

Methotrexat hemmt aktivierte T-Zellen und damit die Bildung von Zytokinen, welche die Hyperproliferation der Keratinozyten stimulieren. Es ist akut und chronisch (hepato)toxisch, die Anwendung somit eingeschränkt. Methotrexat kann  zu gastrointestinalen Beschwerden führen. Die chronische Hepatotoxizität ist insbesondere in Verbindung mit Alkoholkonsum relevant. Patienten müssen wissen, dass sie unter der Therapie mit Methotrexat auf Alkohol verzichten müssen (18).

 

Bereits seit den 60er Jahren wird Fumarsäure zur Therapie der Psoriasis eingesetzt. Erfolge und Misserfolge hielten sich im Laufe der Zeit allerdings die Waage. In Deutschland, nicht hingegen in anderen Ländern wie Großbritannien und USA, ist ein Fumaratgemisch aus Dimethylfumarat und verschiedenen Salzen von Ethylhydrogenfumarat (Beispiel: Fumaderm®) zugelassen. Die Effekte der Monosubstanz Dimethylfumarat müssen noch durch weitere Studien belegt werden, um den Anforderungen der europäischen Zulassungsbehörde zu genügen. 

 

Dimethylfumarat wird durch Esterasen rasch zum Hauptmetaboliten Methylhydrogenfumarat und weiter zur unveresterten Fumarsäure hydrolysiert. Für den Wirkungsmechanismus liegen zahlreiche Konzepte vor (19). Favorisiert wird unter anderem die Hypothese der Interaktion mit  intrazellulären Redoxsystemen und darauf basierend der Erhöhung des reduzierten Glutathions, das in der Folge redoxsensitive Kinasen hemmt und letztlich über den Transkriptionsfaktor NF-κB die immunmodulierende Aktivität erklärt.

 

Der Einsatz der Fumarate ist limitiert wegen der hohen Zahl von Therapieabbrüchen und unerwünschten Arzneimittelwirkungen vor allem im gastrointestinalen Bereich. Auch Flush-Symptomatik und nephrotoxische Wirkungen sind bekannt. Bei entsprechender Verträglichkeit sind Fumarate wegen ihres günstigen Nutzen-Risiko-Profils in der Langzeittherapie dennoch sehr zu empfehlen.

 

Lediglich zur Behandlung schwerster therapieresistenter Verhornungsstörungen wie erythro-dermatischen und pustulösen Formen (20) kommt  das Retinoid Acitretin (Beispiel: Neotigason®) zum Einsatz, das nur in höheren Dosierungen wirkt, wobei dann in der Regel unerwünschte Arzneimittelwirkungen im Haut- und Schleimhautbereich auftreten. Bei gebärfähigen Frauen sind wegen der teratogenen Eigenschaften zudem monatliche Schwangerschaftstests und eine Kontrazeption bis zwei Jahre nach Absetzen der Therapie erforderlich.

 

Biologicals bei Therapieresistenz

 

Bei den sogenannten Biologicals (Tabelle 5) handelt es sich um rekombinante Proteine, die molekularbiologisch synthetisiert werden und als hochpreisige Arzneimittel gelten. Die jährlichen Behandlungskosten pro Patient liegen um den Faktor zehn bis hundert höher als bei den etablierten Verfahren.

Tabelle 5: Wirkungen und Nebenwirkungen der Biologicals

Biological Etanercept Infliximab Efalizumab Adalimumab
Substanz Fusionsprotein Chimärer Antikörper humanisierter Antikörper vollständig humaner Antikörper
Zulassungsstatus Psoriasis vulgaris, Psoriasis-Arthritis Psoriasis vulgaris, Psoriasis-Arthritis Psoriasis vulgaris Psoriasis-Arthritis
Target TNF-α TNF-α T-Zellaktivierung TNF-α
Wirkungseintritt nach vier bis acht Wochen nach ein bis zwei Wochen nach vier bis acht Wochen nach vier Wochen
Ansprechrate bei 34 Prozent (zweimal 25 mg) beziehungsweise 49 Prozent (zweimal 50 mg) der Patienten nach 12 Wochen PASI 75 bei über 80 Prozent der Patienten PASI 75 bei 30 Prozent der Patienten nach 12 Wochen PASI 75 noch wenige Daten, bei 50 bis 75 Prozent der Patienten nach 16 Wochen PASI 75
UAW Lokalreaktion, Infektionen Infusionsreaktion, schwere Infektionen, Verschlechterung einer Herzinsuffizienz grippale Symptome, Thrombozytopenie Lokalreaktion, allergische Reaktionen, Atemwegsinfektion

Biologicals wie Etanercept (Enbrel®), Infliximab (Remicade®), Efalizumab (Raptiva®) und Adalimumab (Humira®) werden bei Patienten eingesetzt, bei denen andere, für die jeweilige Psoriasisform etablierte und kostengünstigere Therapieformen keine ausreichenden Erfolge zeigen, unverträglich oder kontraindiziert sind.

 

Da diese Präparate bei peroraler Gabe durch Proteasen des Gastrointestinaltrakts abgebaut werden, müssen sie parenteral zumeist  subkutan oder intravenös appliziert werden. Adalimumab ist bisher nur zur Therapie der Psoriasis-Arthritis zugelassen. Die Europa- und USA-weite Zulassung mit der Indikation Psoriasis vulgaris wird voraussichtlich im ersten Halbjahr dieses Jahres  beantragt werden.

 

Die Strategie der Therapie mit Biologicals richtet sich entweder direkt auf T-Zellen oder zielt auf die Blockade des proinflammatorischen Zytokins TNF-α. Efalizumab ist gegen ein auf aktivierten T-Zellen exprimiertes Oberflächenantigen gerichtet und verhindert dessen Bindung an ein intrazelluläres Adhäsionsmolekül, was die weitere Interaktion mit Keratinozyten hemmt und die Emigration von Leukozythen in Psoriasis-Plaques unterbindet.

 

Im Gegensatz dazu fangen TNF-α-Antagonisten spezifisch das zirkulierende TNF-α ab, bevor es an körpereigene Rezeptoren bindet und in der Folge die Entzündungskaskade induziert und unterhält.

 

Der Vergleich der Therapieerfolge auf Basis der PASI-75-Werte zeigte, dass die Behandlung mit Biologicals wie Efalizumab und dem in den USA zugelassenen Alefacept (Beispiel: Amemive®), die ihre Wirkung durch direkte Beeinflussung der T-Zellen ausüben, weniger wirksam war als mit Biologicals wie Etanercept, Infliximab und Adalimumab, die als TNF-α-Antagonisten fungieren.

 

Für die Pathogenese der Psoriasis scheinen daher T-Zellen in der klinischen, sichtbaren Phase der Erkrankung keine dominante Rolle zu spielen (22). Zukünftige Behandlungsstrategien der Psoriasis dürften sich somit verstärkt auf die Blockade proinflammatorischer Mediatoren und speziell auf Zytokine wie TNF-α  fokussieren, die von fast allen am psoriatischen Entzündungsgeschehen involvierten Zellen produziert werden können.

Literatur

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Prinz, J. C., Neueste Aspekte in der Pathogenese der Psoriasis. Hautarzt 54 (2003) 209-214.

Myers, W. A., Gottlieb, A. B., Mease, P., Psoriasis and psoriatic arthritis: clinical features and disease mechanisms. Clin. Dermatol. 24 (2006) 438-447.

Krueger, G., Ellis, C. N., Psoriasisñrecent advances in understanding its pathogenesis and treatment. J. Am. Acad. Dermatol. 53, Supplement 1 (2005) S94-S100.

Mrowietz, U., Boehncke, W. H., Leukocyte adhesion: a suitable target for anti-inflammatory drugs. Curr. Pharm. Des. 12 (2006) 2825-2831.

Werfel, T., et al., Psoriasisschulung für erwachsene Patienten nach den Regeln der Arbeitsgemeinschaft Dermatologische Prävention: Aktueller Stand. Hautarzt 57 (2006) 913-916.

Lebwohl, M., A clinicianís paradigm in the treatment of psoriasis. J. Am. Acad. Dermatol. 53, Supplement 1 (2005) S59-S69.

Claes, C., et al., Therapie der mittelschweren und schweren Psoriasis. DAHTA@DIMDI, www.dimdi.de, Köln, 2006.

Gottlieb, A. B., Therapeutic options in the treatment of psoriasis and atopic dermatitis. J. Am. Acad. Dermatol. 53, Supplement 1 (2005) S3-S16.

Wohlrab, J., Basistherapie der Psoriasis vulgaris. Hautarzt 57 (2006) 661-665.

Norris, D. A., Mechanisms of action of topical therapies and the rationale for combination therapy. J. Am. Acad. Dermatol. 53, Supplement 1 (2005) S17-S25.

van de Kerkhof, P. C., Update on retinoid therapy of psoriasis in: an update on the use of retinoids in dermatology. Dermatol. Ther. 19 (2006) 252-263.

Müller, K., Current status and recent developments in anthracenone antipsoriatic agents. Curr. Pharm. Des. 6 (2000) 901-918.

Gerdes, S., Mrowietz, U., Klassische Therapien der topischen Psoriasisbehandlung. Hautarzt 57 (2006) 666-671.

Wohlrab, J., Calcineurininhibitoren zur topischen Therapie der Psoriasis. Hautarzt 57 (2006) 685-689.

Naldi, L., Griffiths, C. E. M., Traditional therapies in the management of moderate to severe chronic plaque psoriasis: an assessment of the benefits and risks. Brit. J. Dermatol. 152 (2005) 597-615.

Christophers, E., et al., The unmet treatment need for moderate to severe psoriasis: results of a survey and chart review. J. Eur. Acad. Dermatol. Venereol. 20 (2006) 921-925.

Ho, V. C., The use of ciclosporin in psoriasis: a clinical review. Br. J. Dermatol. 150 Suppl 67 (2004) 1-10.

Saporito, F. C., Menter, M. A., Methotrexate and psoriasis in the era of new biologic agents. J. Am. Acad. Dermatol. 50 (2004) 301-309.

Mrowietz, U., Asadullah, K., Dimethylfumarate for psoriasis: more than a dietary curiosity. Trends Mol. Med. 11 (2005) 43-48.

Rzany, B., et al., Arbeitsgemeinschaft der Wissenschaftlichen Medizinischen Fachgesellschaften, Leitlinien der Deutschen Dermatologischen Gesellschaft, Therapie der Psoriasis vulgaris. AWMF online, www.uni-duesseldorf.de/awmf/ll/013-001.htm, 2006.

Neye, H., Monoklonale Antikörper. Ximab, Zumab und Umab als Arzneimittel. Pharm. Ztg. 151 (2006) 3960-3970.

Philipp, S., et al., The evaluation of psoriasis therapy with biologics leads to a revision of the current view of the pathogenesis of this disorder. Expert Opin. Ther. Targets 10 (2006) 817-831.

 

Der Autor

Klaus Müller studierte Pharmazie an der Universität Regensburg. Nach seiner Promotion 1985 war er von 1986 bis 1987 am Institut für Pharmazeutische Chemie und an der Hautklinik Rudolf-Virchow der FU Berlin (DFG-Stipendiat) tätig. 1988 ging Müller zu einem einjährigen Forschungsaufenthalt an die University of California, Los Angeles, Department of Chemistry and Biochemistry. Nach seiner Habilitation 1994 an der Universität Regensburg erhielt der Pharmazeutische Chemiker 1996 die Professur für Pharmazeutische Chemie an der Universität Münster. Den Ruf auf eine Professur für Pharmazeutische Chemie der Universität Innsbruck 1999 lehnte er ab. Müllers Forschungsinteressen sind chinoiden Wirkstoffen und reaktiven Sauerstoffspezies gewidmet.

 

 

Anschrift des Verfassers:

Prof. Dr. Klaus Müller

Institut für Pharmazeutische und Medizinische Chemie

Westfälische Wilhelms-Universität

Hittorfstr. 58-62

48149 Münster

kmuller(at)uni-muenster.de

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