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Glucocorticoide

Unterschiede wie Tag und Nacht

08.04.2008  17:22 Uhr

Pharmacon Davos 2008

Glucocorticoide: Unterschiede wie Tag und Nacht

 

Glucocorticoide sind die stärksten bekannten antiinflammatorisch wirksamen Substanzen. In der Therapie chronisch entzündlicher Atemwegserkrankungen spielen die inhalativen Glucocorticoide ein wichtige Rolle. Die derzeit im Handel befindlichen Wirkstoffe dieser Gruppe unterscheiden sich in ihrer Pharmakokinetik und Pharmakodynamik teilweise deutlich.

 

Die beste antientzündliche Wirkung und keine Nebenwirkungen: Das sind die Anforderungen an das ideale Glucocorticoid. »So eine Substanz gibt es nicht«, sagte Professor Dr. Petra Högger, Würzburg, gleich zu Beginn ihres Vortrags. Was es aber durchaus gibt, sind bestmögliche Glucocorticoide. In den vergangenen Jahren seien bei den topisch eingesetzten Corticoiden Substanzentwicklungen zu beobachten, die den Anforderungen an eine optimale Effektivität und Sicherheit immer näher kommen. Zu den neueren Substanzen zählen Fluticasonpropionat, Mometasonfuroat und das Prodrug Ciclesonid. Vertreter der älteren Generation sind zum Beispiel Budesonid und das Prodrug Beclomethasondipropionat.

 

Der therapeutische Effekt eines Corticoids ist zunächst einmal von der Wirkpotenz, die durch die Rezeptoraffinität bestimmt wird, abhängig. Als Parameter für die intrinsische Aktivität kann man die relative Rezeptoraffinität (RRA) heranziehen, die mit Bezug auf Dexamethason (RRA = 100) ausgedrückt wird. Budesonid besitzt eine RRA von 935, die RRA der neueren Substanzen Mometasonfuroat und Fluticasonpropionat liegt um einiges höher, nämlich bei 2244 beziehungsweise 1800.

 

Ein zweiter Parameter, der die Effektivität beeinflusst, ist die Verweildauer der Substanz im Lungengewebe. Entsprechend der unterschiedlichen Lipophilie der Moleküle ist die Verweildauer unterschiedlich stark ausgeprägt. Hoch ist sie zum Beispiel für Ciclesonid und Fluticasonpropionat, eher gering für das hydrophilere Budesonid. Substanzen mit einer hohen Retention im Lungengewebe haben noch einen weiteren Vorteil. Sie werden nur sehr langsam in die systemische Zirkulation abgegeben, was das Nebenwirkungsrisiko verringert.

 

Neben der eingenommen Dosis ist letztlich auch die effektiv in der Lunge deponierte Dosis für den therapeutischen Effekt von Bedeutung. Diese hängt zum einen von der Inhalationstechnik, zum anderen von der technologischen Zubereitung ab. So lag Beclomethasondipropionat früher in FCKW-haltigen Dosieraerosolen als Suspension vor. Die mittlere pulmonale Deposition betrug 11 Prozent. Heute, in Hydrofluoralkan gelöst, liegt die mittlere Depositionsrate des Wirkstoffs bei mehr als dem Fünffachen. »Ferner findet man bei Dosier-aerosolen im Vergleich zu Pulverinhalatoren tendenziell höhere Depositionsraten«, informierte Högger.

 

Die systemischen Nebenwirkungen eines Corticoids sind gering, wenn die orale Bioverfügbarkeit klein ist. Während diese für Beclomethasondipropionat bei mehr als 40 Prozent liegt, haben modernere Glucocorticoide eine orale Bioverfügbarkeit von weniger als 1 Prozent. Ein weiterer Aspekt der Sicherheit einer Substanz ist die möglichst komplette Inaktivierung bei der ersten Leberpassage. Zudem sollten die Metabolite inaktiv sein.

 

Im weiteren Verlauf ihres Vortrags erklärte Högger, warum die Kombination eines Glucocorticoids mit einem lang wirksamen β2-Sympathomimetikum vorteilhaft ist. »Die Fixkombination bietet nicht nur den Vorteil der besseren Compliance«, sagte die Apothekerin. Es komme nämlich zusätzlich zu positiven molekularpharmakologischen Wechselwirkungen. Untersuchungen zeigen, dass sich der aktivierte Glucocorticoid-Rezeptor-Komplex positiv auf die β2-Rezeptoren auswirkt: Die Expression der β-Rezeptoren erhöht sich und die Down-Regulierung der β2-Rezeptoren wird gedrosselt. Damit wird einer β2-Toleranz vorgebeugt. Andererseits wirken die aktivierten β2-Rezeptoren auf die Glucocorticoid-Rezeptoren ein und erhöhen dadurch den antiinflammatorischen Effekt von Ciclesonid und Co. Optimal wäre ein Kombinationspräparat aus einem modernen Glucocorticoid mit einem schnell und über einen längeren Zeitraum wirksamen β2-Agonisten. Gerade bei schwereren Verlaufsformen von Asthma gilt: Kombitherapie geht vor Monotherapie. »Beta-2 gleich better two gleich besser zwei«, formulierte Högger eine Erinnerungshilfe dafür.

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