Lang wirksam im Entzündungsgewebe

Lang wirksam im Entzündungsgewebe

Von Brigitte M. Gensthaler, München

Das nicht  steroidale Antiphlogistikum Diclofenac hat eine kurze Halbwertszeit. Doch seine antientzündliche Wirkung hält länger an, als die Plasmaspiegel vermuten lassen. In der Regel reicht für die gewünschte Schmerzlinderung eine zwei- bis dreimal tägliche Einnahme aus.

»Die unterschiedliche Verteilung von Säuren und Basen im Organismus entdeckten Forscher vor etwa 30 Jahren «, sagte Professor Dr. Kay Brune von der Universität Erlangen-Nürnberg auf einem von Novartis unterstützten Pressegespräch. Während sich nicht saure, nicht steroidale Antirheumatika (NSAR) homogen im Körper verteilen, reichern sich saure Verbindungen in Leber, Niere, Herz, Magenwand und im Blut an. Sie hemmen die Cyclooxygenasen (COX) und in der Folge die Bildung von Prostaglandinen. Darauf beruhen therapeutisch erwünschte, aber auch unerwünschte Effekte.

Die über COX-1 gebildeten Prostaglandine vermitteln überwiegend physiologische Effekte. So tragen sie zum Schutz der Magenschleimhaut und des Endothels bei und fördern die ausreichende Durchblutung des Nierenepithels. Die COX-2 wird im entzündeten Gewebe exprimiert, ist jedoch auch konstitutiv im Gefäßendothel, in Heilungsarealen des Magens und im Nierengewebe aktiv. COX-Hemmer mit langer Halbwertszeit blockieren dauerhaft die Prostaglandinbildung im gesamten Organismus.

»Für die Verträglichkeit ist es jedoch günstiger, wenn gewebsprotektive Prostaglandine, zum Beispiel Prostacyclin im Gefäßendothel, nicht über 24 Stunden gehemmt werden«, sagte Brune. Gleiches gelte für die Nierenfunktion. Dies gelinge beispielsweise mit NSAR mit kurzer Halbwertszeit wie Diclofenac, Ketoprofen oder Ibuprofen. Deren antiinflammatorisch- analgetischer Effekt hält wesentlich länger an, als die Eliminationshalbwertszeit vermuten lässt, da sie sich im Entzündungsgewebe anreichern.

Brune erläuterte den Mechanismus: Die sauren NSAR haben eine sehr hohe Plasmaproteinbindung (etwa 99 Prozent). In Körperregionen mit offenem Endothel, zum Beispiel an der Niere oder im Entzündungsgewebe, kann der Albumin-gebundene Wirkstoff die Blutbahn verlassen. Bei pH-Werten von etwa 5 bis 6, wie sie im entzündeten Gewebe vorliegen, nimmt die Bindung an Plasmaproteine ab und die freie Säure wird in das alkalische bis neutrale Milieu des Zellinneren verteilt. Intrazellulär »trifft« der Arzneistoff auch sein Zielmolekül: die COX am endoplasmatischen Retikulum.

Es sei gut belegt, dass Diclofenac auch bei zweimal täglicher Einnahme die Prostaglandinbildung im Entzündungsgewebe rund um die Uhr blockiert. Während der Arzneistoff hier persistiert, fällt der Plasmaspiegel rasch ab. Auch aus stark durchbluteten Organen wie der Niere werde das freie NSAR wieder ausgeschwemmt. Dadurch sei der zentrale Bereich bald »weitgehend frei von einer massiven COX-Hemmung«, erklärte der Pharmakologe. In dieser Zeit könne sich das System erholen und zum Beispiel retiniertes Wasser ausscheiden. Bei Stoffen mit langer Halbwertszeit oder bei häufiger Dosierung kurz wirksamer Stoffe entfalle dieses »Erholungsintervall«.

Brunes Fazit für die Praxis: Werden Diclofenac oder Ibuprofen bis zu dreimal täglich in niedriger Dosierung eingenommen, seien sie gut verträglich. Bei häufigerer Anwendung und hohen Dosen gehe dieser Vorteil verloren. Dies erkläre, warum Patienten bei Einnahme von hoch dosiertem oder retardiertem Diclofenac eher Probleme mit der Verträglichkeit bekommen als bei niedrig dosiertem Wirkstoff, wie er für die Selbstmedikation zugelassen ist.

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