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Fünf neue Wirkstoffe zum Jahresbeginn

31.01.2017  15:41 Uhr

Von Brigitte M. Gensthaler, Kerstin A. Gräfe, Annette Mende und Sven Siebenand / Fünf neue Arzneistoffe kamen im Januar auf den Markt. Sie decken die Indikationen schweres eosinophiles Asthma und primäre biliäre Cholangitis ab sowie die Krebsarten multiples Myelom und Leukämie. Zudem ist das Nabilon-haltige Präparat Canemes® nun auch in Deutschland zugelassen.

Das multiple Myelom ist eine bösartige Tumorerkrankung aus der Gruppe der Non-Hodgkin-Lymphome. Bei Patienten entarten bestimmte Immun­zellen, die Plasmazellen, zu Myelom­zellen. Deren Klone breiten sich im Knochenmark aus und produzieren große Mengen eines funktionslosen Antikörpers, das sogenannte mono­klonale Protein. Sofern es der Allgemeinzustand des Patienten zulässt, besteht die Behandlung in einer Hochdosis-Chemotherapie mit anschließender autologer Stammzelltransplanta­tion. Davor, danach oder alternativ können folgende Wirkstoffklassen eingesetzt werden: Proteasom-Inhibitoren, Immunmodulatoren, Histon-Deacetylase-Inhibitoren, Corticosteroide, Anti-CD38- und Anti-SLAMF7- Antikörper.

<typohead type="1">Ixazomib

Seit Kurzem steht mit Ixazomib (Nin­laro® 2,3 mg, 3 mg oder 4 mg Hartkapseln, Takeda) ein neuer Proteasom-Inhibitor zur Verfügung. Er ist der erste oral verfügbare Wirkstoff dieser Klasse und wird stets mit Lenalidomid (Revlimid®) und Dexa­methason kombiniert. 

Er darf bei vorbehandelten erwachsenen Patienten mit multiplem Myelom eingesetzt werden. Ixazomib bindet selektiv und reversibel an die β-5-Untereinheit des 20S-Proteasoms und verhindert so, dass dieser Komplex nicht mehr benötigte oder auch fehlerhafte Proteine abbaut. In Tumorzellen kommt es dadurch zur Apoptose, wobei sich die zytotoxischen Wirkungen von Ixazomib und Lenalidomid auf Myelomzellen offenbar gegenseitig verstärken.

Die Therapie erfolgt in einem 28-Tage-Schema. Die Patienten nehmen an den Tagen 1, 8 und 15 jeweils eine Kapsel Ninlaro ein; Lenalidomid und Dexamethason folgen anderen Einnahmerhythmen. Die empfohlene Dosis Ixazomib beträgt 4 mg wöchentlich, die niedriger dosierten Kapseln sind für Patienten mit mäßiger oder schwerer Leberfunktionsstörung oder schwerer Nierenfunktionsstörung bestimmt. Auch einige Neben­wirkungen, zum Beispiel Veränderungen des Blutbilds oder Hautausschlag, können eine Dosisreduktion erforderlich machen. Genaue Anweisungen dazu enthält die Fachinfor­mation.

 

Blutwerte kontrollieren

 

Fettreiche Nahrung behindert die Resorption von Ixazomib. Deshalb soll die Kapsel an den Einnahmetagen spätestens eine Stunde vor oder frühestens zwei Stunden nach einer Mahlzeit geschluckt werden, und zwar möglichst immer zur gleichen Tageszeit. Die Kapsel ist als Ganzes mit Wasser einzunehmen, sie darf nicht zerkaut, geöffnet oder zerbrochen werden. Bei Erbrechen nach der Einnahme soll diese nicht wiederholt, sondern erst beim nächsten geplanten Zeitpunkt fortgesetzt werden. Eine vergessene oder verpasste Dosis soll nur dann nachgeholt werden, wenn der Zeitraum bis zur nächsten geplanten Einnahme mehr als 72 Stunden beträgt.

Die Therapie wird so lange fortgesetzt, bis es zur Krankheitsprogression kommt oder eine inakzeptable Toxi­zität auftritt. Begleitend sollten eine Thromboseprophylaxe erfolgen sowie unter Umständen Virustatika gegeben werden, um der Reaktivierung einer Herpes-zoster-Infektion vorzubeugen. Die Blutwerte müssen regelmäßig, mindestens einmal monatlich kontrolliert werden. Ein neuer Behandlungs­zyklus darf nur begonnen werden, wenn die Neutrophilen- und Thrombozytenzahlen über bestimmten Grenzwerten liegen und andere Toxizitäten sich nach dem Ermessen des Arztes auf den Zustand zu Behandlungsbeginn oder höchstens den Schweregrad 1 erholt haben.

 

Als Beleg der Wirksamkeit und Sicherheit von Ninlaro diente die randomisierte, doppelblinde, multizentrische Phase-III-Studie C16010. Darin erhielten 722 mindestens einmal vorbehandelte Patienten mit rezidivierter und/oder refraktärer Erkrankung Lenalidomid/Dexamethason plus entweder Ixazomib oder Placebo. Das mediane progressionsfreie Überleben betrug im Ixazomib-Arm 20,6 Monate und war damit knapp sechs Monate länger als im Vergleichsarm (14,7 Monate). Auf die Ixazomib-haltige Kombinationstherapie sprachen insgesamt 78,3 Prozent der Patienten an, auf die Ixazomib-freie 71,5 Prozent.

 

Die häufigsten Nebenwirkungen, die im Ixazomib-Arm vermehrt auftraten, waren Diarrhö, Verstopfung, Thrombozytopenie, periphere Neuropathie, Übelkeit, periphere Ödeme, Erbrechen und Rückenschmerzen. Ins­gesamt war aber die Lebensqualität, bestimmt anhand diverser Scores, in beiden Behandlungsarmen ähnlich. Als Nebenwirkungen, auf die besonders zu achten ist, nennt die Fachinformation Thrombozytopenie, gastrointestinale Toxizitäten, periphere Neuropathie, peripheres Ödem, Hautreaktionen, Hepato­toxizität und das posteriore rever­sible Enzephalopathie-Syndrom (PRES). Dabei handelt es sich um eine seltene, reversible neurologische Störung, die sich mit epilep­tischen Anfällen, Bluthochdruck, Kopfschmerzen, Bewusstseinsveränderungen und Sehstörungen äußern kann. Bei einem PRES ist die Ixazomib-Therapie abzubrechen.

 

Sicher verhüten

 

Frauen dürfen während der Behandlung mit Ixazomib keinesfalls schwanger werden. Darauf weist die Fach­information sogar dreimal hin. Der Nachdruck ist verständlich, denn nicht nur Ixazomib selbst, sondern auch sein Kombinationspartner, der Thalidomid-Abkömmling Lenalidomid, stellen eine Gefahr für den Fetus dar. Deshalb müssen Frauen und Männer im reproduk­tiven Alter während der Therapie und bis 90 Tage danach sicher verhüten. Auf die Pille allein dürfen sie sich dabei nicht verlassen, sondern müssen zusätzlich eine Barrieremethode anwenden. Auch das Stillen ist für die Dauer der Therapie untersagt.

 

Bei gleichzeitiger Anwendung starker CYP3A4-Induktoren kann die Wirksamkeit von Ixazomib reduziert sein und muss deshalb engmaschig überwacht werden. Inhibitoren von CYP3A4 oder anderen CYP-Isoenzymen haben dagegen kaum Einfluss auf die Bioverfügbarkeit von Ixazomib. Der Arzneistoff selbst führt zu keiner Induktion oder Inhibition von CYP- Enzymen.

 

>> vorläufige Bewertung: Schrittinnovation


 

<typohead type="1">Nabilon

Kurz bevor Cannabis als Arzneimittel in Deutschland verfügbar wird, ist mit Nabilon im Januar eine vollsynthetische Variante des psychotropen Cannabis-Inhaltsstoffs Δ9-Tetrahydrocannabinol (THC) auf den Markt gekommen. Es handelt sich um Kapseln mit jeweils 1 mg Nabilon, die von der Firma AOP Orphan unter der Bezeichnung Canemes® in Verkehr gebracht werden. Nabilon-Kapseln waren zuvor schon als Importware verkehrs- und verschreibungsfähig (Canemes® aus Österreich, Cesamet™ aus Großbritannien und den USA). Nun steht also auch ein in Deutschland zugelassenes Präparat zur Verfügung. Da mit dem Wirkstoff schon jahrelange Erfahrungen bestehen, musste der Hersteller keine neuen Zulassungsstudien durchführen, sondern konnte sich auf den sogenannten well established use gemäß EU-Direktive 2001/83/EC berufen.

 

Verordnung auf BtM-Rezept

Canemes ist bestimmt zur Behandlung von erwachsenen Krebspatienten mit Übelkeit und Erbrechen infolge einer Chemotherapie. Es darf nur eingesetzt werden, wenn der Patient auf andere antiemetische Behandlungen nicht adäquat anspricht. Laut Fachinformation ist die antiemetische Wirkung ausgeprägt, ihr Mechanismus allerdings nicht abschließend geklärt. Der Wirkstoff fällt unter das Betäubungsmittelgesetz, Ärzte müssen Canemes auf BtM-Rezept verordnen. Da Nabilon in therapeutischen Dosen ein potenzielles Suchtmittel ist, sollte sich die Behandlung auf die notwendige Dauer – einige Tage während der Chemotherapie – beschränken.

Die übliche Dosis beträgt eine bis zwei Kapseln zweimal täglich. Die Therapie soll mit der niedrigen Dosierung von 1 mg pro Einnahmezeitpunkt begonnen und diese bei Bedarf gesteigert werden. Der zeitliche Ablauf sieht folgendermaßen aus: Die erste Dosis Nabilon nimmt der Patient am Abend vor dem Start der Chemotherapie ein, die zweite am darauffolgenden Morgen, eine bis drei Stunden vor der Chemo. 6 mg in drei geteilten Dosierungen sind die Maximaldosis, die nicht überschritten werden soll. Can­emes kann über den gesamten Chemotherapie-Zyklus gegeben werden, falls notwendig auch bis zu 48 Stunden darüber hinaus.

 

Patienten mit bekannter Überempfindlichkeit gegen Cannabinoide dürfen Nabilon nicht erhalten, ebenso wenig solche mit schwerer Leberfunk­tionsstörung oder psychischen Erkrankungen. Bei Vor­liegen einer Nierenfunktionsstörung oder Suchtmittel- beziehungsweise Medikamentenmissbrauch in der Vorgeschichte muss die Anwendung mit Vorsicht erfolgen. Generell sollen Patienten unter Nabilon genau beobachtet werden, am besten stationär. Das gilt besonders bei der erstmaligen Anwendung, doch auch bei mit Cannabinoiden vorbehandelten Patienten sind schwerwiegende Reaktionen möglich.

 

Zentrale Nebenwirkungen

 

Patienten sind insbesondere auf die Möglichkeit von Änderungen der Stimmung und des Verhaltens hinzuweisen. Schläfrigkeit, Schwindel, Eu- und Dysphorie, Konzentrationsschwierigkeiten, Sehstörungen und Ataxie gehören zu den häufigen Nebenwirkungen, die teilweise noch bis zu 72 Stunden nach der letzten Dosis bestehen können. Die Fähigkeit zum Führen von Fahrzeugen und Bedienen von Maschinen kann daher eingeschränkt sein. Allerdings entwickeln Patienten unter Nabilon laut Fachinformation rasch eine Toleranz gegenüber den ZNS-Wirkungen des Medikaments, die nach Absetzen reversibel ist. Entzugserscheinungen wurden in klinischen Studien nicht beobachtet.

Eine weitere häufige Nebenwirkung ist Hypotonie. Nabilon kann die Herzfrequenz von Patienten in Rückenlage oder im Stehen erhöhen und soll deshalb bei Älteren, Hypertonikern und Patienten mit Herzerkrankungen vorsichtig angewendet werden.

 

Die Liste von Arzneistoffen, mit denen Nabilon interagiert, ist lang. Sie umfasst Sympathomimetika, Anticholinergika, Antidepressiva, Opioide, Benzodiazepine, Lithium, Theophyllin und andere. Auch mit Alkohol ist eine Interaktion möglich, da sich die dämpfenden Wirkungen beider Substanzen auf das ZNS addieren.

 

Zur Anwendung von Nabilon während der Schwangerschaft gibt es keine ausreichend kontrollierten Studien. Der Wirkstoff soll deshalb bei Schwangeren nur angewendet werden, wenn eine zwingende klinische Notwendigkeit besteht. Stillende Mütter sollen vor dem Beginn einer Nabilon-Behandlung abstillen.

 

>> vorläufige Bewertung: Analogpräparat


 

<typohead type="1">Obeticholsäure

Mitte Januar kam mit Obeticholsäure (Ocaliva® 5 mg und 10 mg Filmtabletten, Intercept Pharma) ein Orphan Drug für Patienten mit primärer biliärer Cholangitis (PBC) auf den deutschen Markt. Die PBC, früher primäre biliäre Zirrhose genannt, ist eine autoimmun vermittelte Lebererkrankung, bei der es zu entzündlichen Veränderungen der intrahepatischen Gallenwege und in der Folge zur Cholestase kommt. 

Die Erkrankung verläuft sehr unterschiedlich: von symptomlos über Leberfibrose und -zirrhose bin hin zum Transplantationsbedarf und Tod. Bislang ist Ursodesoxycholsäure (UDCA) zur Therapie der PBC zugelassen.

 

Obeticholsäure (OCA) ist indiziert zur Kombinationstherapie mit UDCA bei Patienten, die unzureichend auf die Standardtherapie ansprechen, oder als Monotherapie bei Patienten, die UDCA nicht vertragen. Die Anfangsdosis beträgt 5 mg einmal täglich unabhängig von den Mahlzeiten. Nach sechs Monaten kann die Dosis auf 10 mg erhöht werden, um ein optimales Ansprechen zu erzielen.

Viele Patienten reagieren auf die Medikation mit verstärktem Juckreiz. Sie können zusätzlich Gallensäure-bindende Harze oder Antihistaminika einnehmen, die Tagesdosis oder die Einnahmehäufigkeit von OCA reduzieren oder eine Therapiepause einlegen. Gallensäurebinder wie Cholestyramin, Colestipol oder Colesevelam können jedoch die Wirksamkeit von OCA reduzieren. Daher sollte der Apotheker den Patienten erklären, dass zwischen den Einnahmen mindestens vier bis sechs Stunden Abstand liegen sollten.

 

Neuer Wirkmechanismus

 

OCA hat einen neuen Wirkmechanismus: Es ist ein selektiver, potenter Agonist am nukleären Farnesoid-X-Rezeptor (FXR), der in hohen Konzentrationen in Leber und Darm exprimiert wird. Vermutlich ist er ein wichtiger Regulator in Gallensäure-, Entzündungs-, Fibrose- und Stoffwechselwegen. Durch Aktivierung des Rezeptors regulieren Gallensäuren ihren eigenen Metabolismus: Die Synthese nimmt ab, der Gallenabfluss aus der Leber zu. Auf diese Weise schützt FXR die Leberzellen vor hohen toxischen intrazellulären Gallensäure-Konzentrationen.

Wirksamkeit und Sicherheit von OCA wurden in der randomisierten, doppelblinden POISE-Studie über zwölf Monate geprüft. Eingeschlossen waren 216 Patienten, die entweder einmal täglich 10 mg Ocaliva oder eine Ocaliva-Titrierung (5 mg, nach sechs Monaten je nach Ansprechen und Verträglichkeit erhöht auf 10 mg) oder Placebo bekamen. Der primäre Endpunkt war erreicht, wenn der Blutspiegel an Alkalischer Phosphatase (AP) unter das 1,67-Fache der Obergrenze des Normalwerts abfiel, zusätzlich der AP-Wert um mindestens 15 Prozent gegenüber dem Ausgangswert abnahm und sich der Bilirubinwert normalisierte. Der Rückgang der Leberwerte gilt als Prädiktor für einen günstigen Verlauf, etwa für ein verlängertes Gesamt- und transplantationsfreies Überleben. Bei suboptimalem biochemischem Ansprechen haben die Patienten eine schlechtere Pro­gnose.

 

Dosisabhängige Wirksamkeit

 

Nach zwölf Monaten erreichten 48 und 46 Prozent der Patienten in den Verumgruppen den primären Endpunkt gegenüber 10 Prozent unter Placebo. Dass der Erfolg dosisabhängig ist, zeigte sich bei der Analyse nach sechs Monaten: Unter 5 mg OCA sprachen 34 Prozent der Patienten an, mit 10 mg waren es 51 Prozent (Placebo 7 Prozent).

 

Die Therapie bessert nicht die Symptome. Zu Studienbeginn berichteten etwa 60 Prozent der Patienten über Juckreiz. Unter der Behandlung nahm die Rate sogar zu und war die häufigste zum Therapieabbruch führende Nebenwirkung. Meist trat der Pruritus im ersten Behandlungsmonat auf, klang aber im Lauf der Zeit tendenziell ab. Die Nebenwirkung ist dosisabhängig: Im Vergleich zu Patienten, die von Anfang an 10 mg OCA bekamen, litten im Titrierungsarm weniger Patienten an Pruritus (70 versus 56 Prozent) und brachen die Therapie deswegen seltener ab (10 versus 1 Prozent). Ebenfalls sehr häufig waren Fatigue (22 Prozent) sowie Schmerzen und Beschwerden im Bauchraum.

 

Bei totalem Gallengangverschluss ist OCA kontraindiziert. Vorsichtshalber sollte das neue Medikament schwangeren Frauen nicht gegeben werden.

 

>> vorläufige Bewertung: Sprunginnovation


 

<typohead type="1">Reslizumab

Mit Reslizumab (Cinqaero® 10 mg/ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung, Teva) ist seit Mitte Januar neben Mepolizumab (Nucala®) ein weiterer Interleukin-5-Antikörper mit der Indikation schweres eosinophiles Asthma auf dem Markt. Eingesetzt werden darf das Medikament als Zusatz­behandlung bei Erwachsenen, deren Erkrankung trotz hoch dosierter inhalativer Corticosteroide plus einem anderen Arzneimittel zur Erhaltungstherapie nicht ausreichend kontrollierbar ist.

 

Eosinophiles Asthma ist durch einen Überschuss einer bestimmten Art von weißen Blutkörperchen in Blut und Sputum charakterisiert, den Eosino­philen. Bei ihrer Differenzierung, Reifung, Rekrutierung und Aktivierung hat das Zytokin Interleukin-5 (IL-5) eine Schlüsselrolle inne. Wird IL-5 durch Anti­körper wie Reslizumab und Mepo­lizumab blockiert, wird dessen Wirkung gehemmt und die Zahl an Eosinophilen reduziert. In der Folge nehmen die Entzündungsparameter ab, was eine Reduzierung der Asthma-Anfälle und Besserung der weiteren Symptome bewirkt.

Reslizumab wird einmal alle vier Wochen intravenös verabreicht. Die empfohlene Dosierung richtet sich nach dem Körpergewicht und beträgt 3 mg/kg Körpergewicht. Versäumt der Patient am vereinbarten Termin eine Infusion, sollte sie schnellstmöglich nachgeholt werden. Es darf keine doppelte Dosis infundiert werden, um eine vergessene Gabe nachzuholen.

 

Bevor eine Therapie mit Reslizumab oder Mepolizumab begonnen wird, sollte eine etwaige Wurminfektion behandelt werden, da die Eosinophilen an der parasitären Abwehr beteiligt sind. Zudem sollten die Patienten während und für einen angemessenen Zeitraum nach der Infusion beobachtet werden, da während und bis 20 Minuten danach akute systemische Reaktionen einschließlich Anaphylaxie auftreten können.

 

Aus Vorsichtsgründen sollte Reslizumab bei Schwangeren vermieden werden. Da Antikörper in den ersten Tagen nach der Geburt über die Muttermilch auf das Neugeborene über­gehen können, kann in diesem Zeitraum ein Risiko für ein gestilltes Kind nicht ausgeschlossen werden. Danach kann Cinqaero während der Stillzeit bei Bedarf angewendet werden.

 

Weniger Exazerbationen

 

Die Zulassung beruht auf dem aus vier Phase-III-Studien bestehenden Studienprogramm BREATH, in dem Wirksamkeit und Sicherheit von Reslizumab bei insgesamt 1028 Asthma-Patienten überprüft wurden. Exemplarisch werden im Folgenden die Daten der Stu­dien I und II vorgestellt.

 

In Studie I erhielten 245 Probanden mit schwerem eosinophilem Asthma, die unzureichend auf inhalative Corticoide angesprochen hatten, 3 mg Reslizumab pro kg Körpergewicht über 52 Wochen (Placebo n = 244). In Studie II bekamen 232 Probanden ebenfalls 52 Wochen lang die Verum-Medikation (Placebo n = 232). Cinqaero verringerte verglichen mit Placebo signifikant die Exazerbationsrate um 50 bis 59 Prozent. Zudem bewirkte Reslizumab eine frühe und anhaltende Verbesserung der Lungenfunktion, gemessen als FEV1-Wert (Zunahme von 110 ml). Auch die Lebensqualität, die mithilfe des Fragebogens »Asthma Quality of Life Questionnaires (AQLQ)« ermittelt wurde, nahm unter dem Antikörper signifikant zu. Als häufigste Nebenwirkung traten bei 2 Prozent der Patienten erhöhte Kreatinkinase-Werte im Blut auf. Diese waren jedoch mild und führten nicht zum Therapieabbruch. Myalgien und anaphylak­tische Reaktionen traten selten auf.

 

>> vorläufige Bewertung: Analogpräparat


 

<typohead type="1">Venetoclax

Die chronisch lymphatische Leukämie (CLL) ist eine Krebserkrankung des Knochenmarks. Dabei werden zu viele B-Lymphozyten produziert, die unkon­trolliert proliferieren. In Deutschland erkranken circa 5000 Menschen pro Jahr an CLL, etwa 2000 Menschen jährlich sterben daran. Liegen Mutationen des Chromosoms 17 (17p-Deletion) oder des Tumorsuppressorgens 53 (TP53) vor, ist die Prognose der Patienten besonders ungünstig.

Üblicherweise erhalten CLL-Patienten in der Erstlinie eine Chemotherapie oder eine Chemo­immuntherapie. Patienten mit 17p-Deletion und/oder TP53-Mutation sprechen deutlich schlechter darauf an und zeigen ein kürzeres progressionsfreies Überleben sowie Gesamtüber­leben. Für diese Patienten stehen alternative Ansätze wie Inhibitoren des B-Zell-Rezeptor-Signalweges (Ibrutinib und Idelalisib) zur Verfügung.

 

Der neue Wirkstoff Venetoclax (Venclyxto®Filmtabletten, Abbvie) ist zugelassen als Monotherapie zur Behandlung erwachsener CLL-Patienten mit 17p-Deletion oder TP53-Mutation, die für eine Behandlung mit einem Inhibitor des B-Zell-Rezeptor-Signal­wegs nicht geeignet sind oder darunter ein Therapieversagen gezeigt haben. 

Zudem ist das Präparat als Monotherapie bei Erwachsenen zur Behandlung einer CLL ohne 17p-Deletion oder TP53-Mutation zugelassen, bei denen sowohl unter einer Chemoimmun­therapie als auch unter einem Inhibitor des B-Zell-Rezeptor-Signalwegs ein Therapieversagen auftrat. Eine bedingte Zulassung wie im Fall von Venetoclax wird einem Medikament dann erteilt, wenn ein hoher medizinischer Bedarf vorliegt und der Nutzen einer sofortigen Verfügbarkeit für die Patienten die Risiken einer noch nicht vollständig vorliegenden Dokumentation überwiegt sowie entsprechend umfassende Daten nachgereicht werden.

 

Blockade von BCL-Protein

 

Venetoclax verfügt über einen neuen Wirkmechanismus, der auch dann greift, wenn die Hemmung der pro­liferierenden CLL-Zellen über den B-Zell-Rezeptor-Signalweg nicht mehr möglich ist. Die Substanz bindet selektiv an das antiapoptotische BCL-2- Protein, welches bei CLL überexprimiert ist. Dadurch wird eine Kaskade von Reaktionen in Gang gesetzt, die letztlich den programmierten Zelltod in den CLL-Krebszellen induzieren. Da das BCL-2-Protein auch bei anderen Krebserkrankungen überexprimiert sein kann, wird Venetoclax auch für die Behandlung anderer Tumoren untersucht.

 

Die Zulassung des BCL-2-Inhibitors beruht auf zwei klinischen Studien. In der ersten, einer einarmigen und offenen Phase-II-Studie mit Venetoclax bei 107 Patienten mit vorbehandelter CLL und 17p-Deletion, betrug die Gesamtansprechrate nach einer medianen Behandlungsdauer von zwölf Monaten 79 Prozent. Die Wirksamkeit der Behandlung wurde durch ein unabhängiges Untersuchungs-Komitee beurteilt. Dieses stellte zum größten Teil partielle Remissionen (70 Prozent) fest, komplette Remissionen waren deutlich seltener. Das Ansprechen erfolgte schnell: Die mediane Zeit bis zum ersten Ansprechen lag unter einem Monat.

Die zweite zulassungsrelevante Studie, eine offene Phase-II-Studie, läuft derzeit noch. Eingeschlossen sind Patienten mit rezidivierender oder refraktärer CLL nach Behandlung mit Inhibitoren des B-Zell-Rezeptor-Signalwegs. Bisher wurden Studienergebnisse von 64 Pa­tienten ausgewertet. Primäres Studienziel war wiederum die Gesamtansprechrate. Zum Beurteilungszeitpunkt betrug die Dauer der Behandlung mit Venetoclax im Median etwa ein Jahr. Die Gesamt­ansprechrate lag bei 64 Prozent.

 

Die übliche Anfangsdosis beträgt 20 mg einmal täglich über sieben Tage. Die Dosis muss über einen Zeitraum von fünf Wochen schrittweise bis zur empfohlenen Tagesdosis von 400 mg erhöht werden (zweite Woche 50 mg/d, dritte Woche 100 mg/d, vierte Woche 200 mg/d). Versäumt ein Patient einmal die Einnahme und sind nicht mehr als acht Stunden seit dem Zeitpunkt der üblichen Gabe vergangen, sollte er Venetoclax noch einnehmen, danach nicht mehr. Stattdessen fährt er am folgenden Tag mit der nächsten verordneten Dosis zum üblichen Zeitpunkt mit der Therapie fort. Apotheker können dazu raten, Venclyxto zusammen mit einer Mahlzeit zu schlucken. Während der Aufdosierungsphase sollte das CLL- Medikament morgens eingenommen werden, um die laborchemische Überwachung zu erleichtern.

 

Stoffwechsel in Gefahr

 

Unter Venetoclax besteht das Risiko für ein gefährliches Tumorlyse-Syndrom. Patienten sollten dahingehend beobachtet werden, eventuell ist während der Aufdosierungsphase ein stationärer Aufenthalt notwendig. Vor der ersten Behandlung mit Venetoclax sollte der Arzt eine Blutuntersuchung vornehmen, um unter anderem die Nierenfunktion des Patienten zu beurteilen. Zudem sollten Patienten ab zwei Tage vor und während der gesamten Auf­dosierungsphase täglich reichlich Wasser trinken (mindestens 1,5 bis 2 l pro Tag), um das Risiko für ein Tumorlyse-Syndrom zu reduzieren. Das hilft, die Abbauprodukte der zerstörten Krebs­zellen über den Urin auszu­scheiden.

Wegen des Risikos eines Tumorlyse-Syndroms dürfen Patienten in der Aufdosierungsphase keine starken CYP3A-Hemmer gleichzeitig einnehmen, auch mittelstarke Inhibitoren werden sicherheitshalber nicht empfohlen. Erhalten die Patienten eine stabile Tagesdosis Venetoclax, sollte dessen Dosis bei gleichzeitiger Anwendung von mittelstarken CYP3A-Hemmern um die Hälfte und bei starken CYP3A-Hemmern um 75 Prozent reduziert werden. Präparate, die Johanniskraut enthalten, sind während der Behandlung mit Venetoclax kontraindiziert, da die Wirksamkeit des Krebsmittels herabgesetzt sein kann. Auch die gleichzeitige Gabe anderer starker oder mittelstarker CYP3A-Induktoren sollte vermieden werden.

 

Hinsichtlich möglicher Wechselwirkungen ist auch zu bedenken, dass die gleichzeitige Anwendung von Gallensäuren-Komplexbildnern mit Venetoclax nicht empfohlen wird, da dadurch die Resorption des CLL-Wirkstoffs leiden könnte. Ist die Gabe eines Gallensäure-Komplexbildners notwendig, sollte Venetoclax frühestens vier bis sechs Stunden danach angewendet werden. Wird ein Statin gleichzeitig mit Venetoclax angewendet, ist zudem eine engmaschige Überwachung der mit dem Lipidsenker verbundenen Toxizität anzuraten.

 

Neutropenien vorbeugen

 

Venclyxto wird bei schwerer Leberfunktionsstörung nicht empfohlen. Bei schwerer Nierenfunktionsstörung ist ein Einsatz nur gegeben, wenn der Nutzen die Risiken überwiegt und die Patienten engmaschig auf Nebenwirkungen überwacht werden. Frauen sollten während der Behandlung mit dem neuen Medikament und mindestens bis zu 30 Tage danach nicht schwanger werden. Da nicht bekannt ist, ob Venetoclax die Wirksamkeit hormoneller Kontrazeptiva verringert, sollten Frauen, die diese anwenden, zusätzlich eine Barriere­methode einsetzen. Das Stillen sollten Mütter während der Behandlung mit Venetoclax unterbrechen.

 

Die häufigsten Nebenwirkungen unter Venclyxto waren in Studien Neutropenie, Anämie, Infektionen der oberen Atemwege, Fatigue, Hyperphosphat­ämie sowie gastrointestinale Beschwerden. Die häufigsten schwerwiegenden Nebenwirkungen waren Lungenentzündung, febrile Neutropenie und Tumor­lyse-Syndrom. Unter Umständen erwägen Ärzte wegen potenzieller schwerer Neutropenien den Einsatz von Granulozyten-Kolonie-stimulierendem Faktor. /

 

>> vorläufige Bewertung: Sprunginnovation

Kommentar

Bunte Mischung

Der Innovationscharakter der ersten fünf neuen Wirkstoffe des Jahres 2017 ist sehr unterschiedlich. Der Antikörper Reslizumab kommt fast ein Jahr nach dem ersten Interleukin-5-Antikörper auf den Markt. Hinsichtlich der Wirksamkeit bei schwerem eosinophilem Asthma bietet er gegenüber Mepolizumab keine Vorteile. Auch was die Darreichungsform betrifft, gibt es keinen patientenrelevanten Vorteil, da Reslizumab intravenös infundiert werden muss, Mepolizumab aber sub­kutan injizierbar ist. Reslizumab ist daher als Analogpräparat einzustufen.

 

Das synthetische Cannabinoid Nabilon ist ein alter Bekannter. Schon in den 1990er-Jahren gab es hierzulande Zulassungen, die aber nicht verlängert wurden. Dennoch war Nabilon verkehrs- und verschreibungsfähig und konnte aus dem Ausland importiert werden. Nun kommt der Wirkstoff zur Behandlung von Chemotherapie- bedingter Übelkeit und Erbrechen auch auf den deutschen Markt. In der Fachzeitschrift »Der Schmerz« wurde 2016 die aktuelle Evidenzlage zum Einsatz von Cannabis in diversen Indikationen zusammengetragen. Bei Übelkeit und Erbrechen zeigten sich im Vergleich zu Placebo aber nur geringe bis moderate Effekte und eine geringe Akzeptanz wegen zentralnervöser Nebenwirkungen. Hinzu kommt, dass Ärzten eine Reihe von 5-HT3-Antagonisten zur Verfügung stehen, die sie zur Prophylaxe von Übelkeit und Erbrechen bei Krebspatienten einsetzen können. Ferner sind Neurokinin-1-Rezeptor-Ant­agonisten und Corticosteroide in dieser Indikation im Einsatz. Das neue Nabilon-haltige Fertigarzneimittel gehört somit zu den Analogpräparaten.

 

Eine Schrittinnovation ist das beim multiplen Myelom eingesetzte Ixazomib. Wie andere seit Langem eingesetzte Substanzen wirkt es als Protea­som-Inhibitor. Der Wirkmechanismus ist damit ein alter Hut. Allerdings ermöglicht Ixazomib als erster oral verfügbarer Proteasom-Hemmer eine patientenfreundlichere Anwendung. Kombiniert wird es mit den ebenfalls oral verfügbaren Wirkstoffen Lenalidomid und Dexamethason. Diese orale Dreierkombination verlängerte das progressionsfreie Überleben von Patienten mit einem rezidivierten und/oder refraktären multiplen Myelom gegenüber Lenalidomid und Dexa­methason allein signifikant.

 

Bisher galt Ursodesoxycholsäure als Mittel der Wahl zur Therapie der primären biliären Cholangitis. Viele Patienten sprechen auf dieses Pharmakon aber nicht an. Mit Obeticholsäure ist nun eine Behandlungsoption mit einem neuen Wirkprinzip auf den Markt gekommen. Obeticholsäure bindet an den Farnesoid-X-Rezeptor, ein wichtiger Regulator für Gallensäure-, Entzündungs-, Fibrose- und Stoffwechselwege. Die Studien­ergebnisse bei Patienten, die auf Ursodesoxycholsäure nicht angesprochen haben, sind sehr vielversprechend. In der Therapie der Gallencholangitis geht es dank der Sprunginnovation Obeticholsäure damit vorwärts.

 

Die zweite Sprunginnovation des Januars ist Venetoclax. Es handelt sich dabei um eine neue Substanz zur Behandlung von Patienten mit schwer behandelbarer chronischer lymphatischer Leukämie, bei denen übliche Therapieoptionen ausgeschöpft wurden oder die für diese Therapien nicht infrage kommen. Venetoclax besitzt zudem einen neuen Wirkmechanismus. Durch die selektive Hemmung von überexprimierten BCL-2-Proteinen ermöglicht der Neuling die Wiederherstellung der Apoptose und damit eine Zerstörung der malignen Lympho­zyten. Da BCL-2-Proteine auch bei anderen Tumoren überexprimiert sind, könnte das Indikationsgebiet von Veneto­clax zukünftig wachsen. Entsprechende Studien mit dieser Sprung­innovation bei anderen Tumorentitäten laufen bereits.

 

Sven Siebenand, stellvertretender Chefredakteur 

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