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Multiples Myelom

Therapie im Umbruch

21.12.2016
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Von Annette Mende, Berlin / Die Auswahl an Wirkstoffen, die zur Therapie von Patienten mit multiplem Myelom zur Verfügung stehen, hat sich in letzter Zeit erheblich vergrößert. Demnächst kommt noch ein weiterer hinzu: Ixazomib wird der erste verfügbare Proteasom-Inhibitor sein, der oral angewendet wird.

Das multiple Myelom ist mit jährlich etwa 5700 Neuerkrankungen nach Leuk­ämien und Non-Hodgkin-Lymphomen die dritthäufigste hämatologische Krebsart in Deutschland. Es handelt sich um eine Krankheit vorwiegend des höheren Lebensalters. Männer erkranken häufiger und sind bei Diagnose durchschnittlich 72, Frauen 74 Jahre alt. Bei Patienten entarten bestimmte Immunzellen, die Plasmazellen, aus bisher ungeklärter Ursache zu Myelomzellen. Diese stellen meist große Mengen eines funktionslosen Antikörpers her, der als monoklonales Protein bezeichnet wird.

 

Knochenschmerzen und Infektneigung

Weil sich Myelomzellen im Knochenmark ansiedeln und den Knochenabbau fördern können, sind Knochenschmerzen oder -brüche ein häufiges Symptom. In der Folge steigt der Calciumspiegel im Blut an. Auch Anämie, Gewichtsverlust, starke Erschöpfung, Infektneigung, Seh- und Gedächtnisstörungen sowie Schwindel kommen häufig vor. Zu Beginn verursacht das multiple Myelom aber meist gar keine Symptome und wird dann, wenn überhaupt, anhand der Blutwerte diagnostiziert.

 

»Darüber, ob eine Therapie in frühen Stadien besonders erfolgversprechend ist oder eine unnötige Belastung beziehungsweise Gefährdung des Patienten bedeutet, ist die Fachwelt uneins«, sagte Professor Dr. Hartmut Goldschmidt vom Nationalen Centrum für Tumor­erkrankungen in Heidelberg bei einer Pressekonferenz von Takeda in Berlin. Als gesichert gilt, dass ein Patient, der eines der sogenannten CRAB-Kriterien erfüllt, behandelt werden muss. Dabei steht C für Hypercalciämie (Calcium), R für Niereninsuffizienz (renal insufficiency), A für Anämie und B für Knochenbeteiligung (bone).

 

Sofern es ihr Allgemeinzustand zulässt, werden Patienten mit multiplem Myelom mit einer Hochdosis-Chemotherapie und anschließender autologer Stammzelltransplantation behandelt. Welches Therapieregime davor und danach gegeben wird, hängt unter anderem von der individuellen Lebens­situation des Patienten, zu erwartenden Nebenwirkungen, genetischen Faktoren und Komorbiditäten ab. »Behandlungsziel ist eine möglichst tiefe Remission, den Tumor also so weit wie möglich zurückzudrängen«, sagte Goldschmidt.

 

Außer den Zytostatika zur Chemotherapie stehen folgende Wirkstoffgruppen zur Verfügung: Proteasom- Inhibitoren wie Bortezomib (Velcade®) und Carfilzomib (Kyprolis®), Immunmodulatoren wie Thalidomid, Lenalidomid (Revlimid®) und Pomalidomid (Imnovid®), der Histon-Deacetylase-Inhibitor Panobinostat (Farydak®), Cortico­steroide und – seit diesem Jahr – der Anti-CD38-Antikörper Daratumumab (Darzalex®) sowie der Anti-SLAMF7-Antikörper Elotuzumab (Empliciti®). Dieser langen Liste wird voraussichtlich Mitte Januar mit Ixazomib (Ninlaro®) ein weiterer Proteasom-Inhibitor hinzugefügt werden.

 

Wie die anderen Vertreter dieser Wirkstoffklasse verhindert Ixazomib den Abbau von Proteinen zu Fragmenten durch das Proteasom, einen Proteinkomplex im Zytoplasma und im Zellkern. Dadurch akkumulieren Proteine, was letztlich zur Apoptose der Zelle führt. Tumorzellen reagieren aufgrund ihres hohen Eiweißumsatzes empfind­licher auf eine Proteasom-Inhibition als gesunde Zellen.

 

Nur einmal pro Woche

 

Ixazomib ist in Kombination mit Lenalidomid und Dexamethason zur Behandlung von erwachsenen, vortherapierten Patienten mit multiplem Myelom zugelassen. Im Unterschied zu den beiden anderen verfügbaren Proteasom-Inhibitoren Bortezomib und Carfilzomib wird Ixazomib oral eingenommen. Die Pa­tienten schlucken in einem 28-Tage-Schema dreimal je eine Kapsel im Abstand von einer Woche, gefolgt von einer Woche Pause. »Die wöchentliche Anwendung ist ungewöhnlich, darauf sollten Patienten explizit hingewiesen werden«, sagte Professor Dr. Igor Wolfgang Blau von der Berliner Charité.

 

In der Zulassungsstudie TOURMALINE-MM1 wurden 722 ein- bis dreimal vortherapierte Patienten sowohl mit Lenalidomid und Dexamethason als auch doppelblind und randomisiert entweder mit Ixazomib oder Placebo behandelt. Beim Median des progressionsfreien Überlebens (PFS), dem primären Endpunkt der Studie, ergab sich ein Unterschied von knapp sechs Monaten (20,6 versus 14,7) zugunsten der Ixazomib-haltigen Kombinationstherapie. Blau zufolge ist die Wirksamkeit damit in etwa so gut wie die der anderen kürzlich zugelassenen Wirkstoffe. Eine Besonderheit sei aber die vergleichsweise bessere Wirkung von Ixazomib bei Patienten mit Hochrisikogenen, zum Beispiel del(17p) oder t(4; 14): Hier betrug das PFS unter der Dreierkombi 21,4 Monate, unter Lenalidomid plus Dexamethason allein dagegen lediglich 9,7 Monate.

 

Die häufigsten Nebenwirkungen betrafen unter anderem den Magen-Darm-Trakt (Diarrhö, Verstopfung, Übelkeit und Erbrechen), das blutbildende System (Thrombozytopenie, Neutropenie), Knochen (Rückenschmerzen) und Nerven (periphere Neuro­pathien). »Neuropathien sind aber unter Ixazomib deutlich seltener als unter Bortezomib«, sagte Blau. Die meisten Nebenwirkungen seien eher leicht und erforderten keine engmaschige Überwachung, sodass es sich unter dem Strich um eine relativ milde Therapie handele, die gut im häuslichen Rahmen anwendbar sei.

 

»Unser Ziel ist es, dass das multiple Myelom aus einer potenziell tödlichen zu einer langfristig behandelbaren, chronischen Erkrankung wird«, fasste Goldschmidt zusammen. Welche Wirkstoffe in welchen Kombinationen oder Abfolgen, wann, wie lange und in welcher Dosierung bei welchen Patienten am meisten Erfolg versprechen, müssen künftige Untersuchungen zeigen. Sie werden auch den Stellenwert des Ixazomib im Vergleich zu den anderen Wirkstoffen näher beleuchten. /

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