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Venetoclax plus Rituximab

Neue Kombinationstherapie bei Leukämie

Die Europäische Arzneimittelbehörde EMA hat kürzlich die Kombination von Venetoclax und Rituximab zur Zweitlinientherapie der chronischen lymphatischen Leukämie (CLL) zugelassen. Damit besteht für betroffene Patienten erstmals die Aussicht, mit einer chemotherapiefreien und zeitlich begrenzten Behandlung langfristig krankheitsfrei zu bleiben.
Kerstin Gräfe
05.12.2018
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Aktuell stehen Ärzten in der Indikation CLL chemotherapiefreie Optionen nur in Form von Dauertherapien zur Verfügung. Hierbei kommen zielgerichtete Wirkstoffe mehrheitlich als Monotherapie zur Anwendung. Da sich in diesen Fällen jedoch häufig Resistenzen entwickeln, werden die eingesetzten Wirkstoffe auch in verschiedenen Kombinationsschemata erprobt. Eines davon ist Venetoclax plus Rituximab, da die beiden Wirkstoffe in Zelllinien synergistische Effekte zeigten. Die Kombination wird nicht wie sonst üblich bis zur Progression der Erkrankung angewendet, sondern die Therapiedauer ist auf zwei Jahre begrenzt.

Venetoclax (Venclyxto®,Abbvie) ist als CLL-Monotherapie bereits seit 2016 zugelassen. Eingesetzt werden darf der BCL-2-Inhibitor bei Patienten mit bestimmten genetischen Veränderungen (p53-Mutation und 17p-Deletion), die für eine Behandlung mit einem Inhibitor des B-Zell-Rezeptor-Signalwegs nicht geeignet sind oder darunter ein Therapieversagen gezeigt haben. Zudem ist das Präparat als Monotherapie bei Erwachsenen zur Behandlung einer CLL ohne 17p-Deletion oder TP53-Mutation zugelassen, bei denen sowohl unter einer Chemoimmuntherapie als auch unter einem Inhibitor des B-Zell-Rezeptor-Signalwegs ein Therapieversagen auftrat.

Auch bei der neuen Kombinationstherapie mit Rituximab (MabThera®, Roche) handelt es sich um eine Zweitlinientherapie. Sie darf aber unabhängig vom Mutationsstatus eingesetzt werden, sodass mehr Patienten in einer früheren Erkrankungsphase von der Therapie profitieren können. Im Gegensatz zu Venetoclax war in den Anwendungsgebieten von Rituximab die Kombination mit einem Zytostatikum als Zweitlinientherapie bei CLL bereits grundsätzlich enthalten.

Die Indikationserweiterung von Venetoclax basiert auf den Ergebnissen der noch laufenden, randomisierten Phase-III-Studie MURANO mit 389 CLL-Patienten. Sie untersucht die Wirksamkeit und Sicherheit der Kombination Venetoclax/Rituximab (VenR) im Vergleich zur kombinierten Gabe von Bendamustin mit Rituximab (BR), einer Standard-Chemoimmuntherapie bei Patienten mit rezidivierender/refraktärer CLL. Primärer Endpunkt war das mediane progressionsfreie Überleben (PFS). In einer ersten Zwischenauswertung nach zwei Jahren war die VenR-Kombination der Standardtherapie signifikant überlegen: Während im VenR-Arm der primäre Endpunkt noch nicht erreicht war, lag er in der BR-Gruppe bei 17 Monaten. 84,9 Prozent der Patienten im VenR-Arm waren progressionsfrei gegenüber 36,3 Prozent im BR-Arm. Dieser Vorteil war auch von Bestand, nachdem die Patienten im VenR-Arm die Therapie beendet hatten. Nach durchschnittlich drei Jahren betrug die geschätzte PFS-Rate im VenR-Arm 71,4 Prozent und im BR-Arm 15,2 Prozent.

Einer der sekundären Endpunkte war die Rate des Gesamtüberlebens. Diese lag mit 91,9 Prozent in der VenR-Gruppe höher als in der BR-Gruppe mit 86,6 Prozent; der Unterschied war allerdings nicht signifikant. Ein weiterer sekundärer und für die Patienten sehr wichtiger Endpunkt war das Erreichen von MRD-Negativität. Darunter versteht man, dass nach der Behandlung weniger als eine CLL-Zelle pro 10.000 weißen Blutkörperchen im Blut oder Knochenmark nachweisbar ist. Die Mehrheit der Studienteilnehmer im VenR-Behandlungsarm erreichte eine MRD-Negativität im peripheren Blut (62,4 Prozent versus 13,3 Prozent im BR-Behandlungsarm, Bestimmung des MRD-Status nach neun Monaten).

Die Nebenwirkungen von VenR entsprachen denen der Einzelsubstanzen. Unter der Kombination kam es im Vergleich zur Kontrollgruppe zu mehr Grad-3/4-Neutropenien, die aber nicht häufiger zu febrilen Neutropenien oder Infektionen höherer Schweregrade führten. Tumorlyse-Syndrome vom Grad 3 oder höher wurden im VenR-Arm etwas häufiger gesehen, aber klinisch relevant war jeweils nur ein Fall in jedem Arm.

Die Ergebnisse der MURANO-Studie haben bereits in die aktualisierte Version der Onkopedia-Leitlinie CLL Eingang gefunden. Die Kombination Venetoclax plus Rituximab ist dort in der Zweitlinientherapie in mehreren Settings (je nach körperlicher Fitness des Patienten und der Komorbiditäten) als Option gelistet.

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