Blick in die Pipeline |
 | 06.01.2015 16:03 Uhr |
Von Daniel Merk und Manfred Schubert-Zsilavecz / Die Forschung an neuen Therapieoptionen für die Behandlung der Mukoviszidose ist intensiv und einige Wirkstoffe befinden sich in fortgeschrittenen Phasen der klinischen Entwicklung. Dabei liegt der Fokus nicht mehr nur auf der symptomatischen Behandlung der mit der Erkrankung einhergehenden chronischen Infektion und Entzündung der Atemwege.
Die Mukoviszidose oder auch zystische Fibrose (CF) zählt zu den häufigsten autosomal-rezessiven Erkrankungen und betrifft etwa jedes 2500. Neugeborene weltweit. Die Ursache der Krankheit liegt in Mutationen eines Gens, das für den epithelialen Ionenkanal CFTR (cystic fibrosis transmembrane-conductance regulator) codiert. Der CFTR-Kanal wird vor allem in der Lunge und im Pankreas, aber auch in anderen Drüsengeweben exprimiert und ist aufgrund der Mutationen in seiner Funktion, dem Transport von Chloridionen aus der Zelle, eingeschränkt. Dadurch kommt es insbesondere in der Lunge und den Bronchien zu einem Mangel an extrazellulären Chloridionen, was durch das Fehlen von osmotisch zuströmendem Wasser dazu führt, dass sich in den Atemwegen ein zäher Schleim anreichert, der nicht abtransportiert werden kann.
Verschiedene Mutationen
Der zähe Schleim, der bei Patienten mit Mukoviszidose die Atemwege blockiert, schränkt ihre Lungenfunktion stark ein.
Foto: Fotolia/ Brian Jackson
Der Schleim bewirkt eine Obstruktion der Atemwege und bildet einen Nährboden für Infektionen. In der Bauchspeicheldrüse wird auf ähnliche Weise der Fluss von Verdauungssekreten behindert. Die dieser systemischen Erkrankung zugrunde liegenden Mutationen sind zahlreich – circa 1700 sind bekannt – und vielfältig. Sie stören unter anderem die Prozessierung und den Transport des Kanalproteins, dessen Aktivierung oder Ionenleitfähigkeit. Manche Mutationen führen zur Bildung eines unvollständigen CFTR-Proteins (1 bis 3).
Die aktuelle Therapie der Mukoviszidose beruht vor allem auf der Behandlung pulmonaler Infektionen mit inhalativen Antibiotika sowie der Applikation von Mukolytika (Dornase alpha) und rekombinanten Pankreasenzymen. Zur symptomatischen Behandlung der Mukoviszidose werden aktuell Antiinfektiva und antiinflammatorische Wirkstoffe sowie Liprotamase® als weitere Option zur Pankreasenzym-Ersatztherapie klinisch untersucht.
Für Träger der Mutation G551D kam kürzlich Ivacaftor (Kalydeco®) als erste kausale Therapieoption hinzu. Ivacaftor kann die Offenwahrscheinlichkeit des durch die G551D-Mutation in seiner Aktivierung gestörten CFTR-Kanals erhöhen und gilt daher als CFTR-Potenziator beziehungsweise -Aktivator. Als erster Wirkstoff zur kausalen Therapie der Mukoviszidose stellt Ivacaftor einen Meilenstein dar, wenngleich das behandelbare Kollektiv an Mukoviszidose-Patienten eher klein ist, da nur etwa 5 Prozent aller Fälle von einer G551D-Mutation betroffen sind. Es bedarf daher dringend weiterer Therapieoptionen.
Der experimentelle antibakterielle Wirkstoff NM001 (Lynovex®) ist wirksam gegen grampositive und -negative Erreger, die mit Mukoviszidose assoziiert sind, wie Pseudomonas aeruginosa oder Burkholderia cepacia. Er verhindert außerdem die Bildung von Biofilmen, die bei Mukoviszidose-Patienten zu persistierenden und Antibiotika-resistenten Infektionen der Lunge führen. Daneben wirkte das small molecule NM001 in vitro und ex vivo mukolytisch. Aktuell befindet es sich in Phase IIa der klinischen Prüfung (1, 4).
Inhalative Antibiotika
Für Kinder mit zystischer Fibrose gehören Inhalationen zum Alltag.
Foto imago/imagebroker
Neben Lynovex wird mit OligoG CF-5/20 ein antibiotisch wirksames Oligosaccharid für pulmonale Infektionen bei Mukoviszidose geprüft. Der Wirkstoff stammt aus Algen und wird inhalativ appliziert. In Phase I wurde der Arzneistoffkandidat gut vertragen. Phase-II-Studien zur Wirksamkeit sowie zur Verteilung nach inhalativer Applikation sind abgeschlossen, allerdings wurden bislang noch keine Ergebnisse veröffentlicht. Eine Phase-IIb-Studie ist angekündigt (NCT02157922). Weitere in der klinischen Entwicklung befindliche antiinfektive Therapieansätze für Mukoviszidose sind inhalierbare Zubereitungen der Wirkstoffe Vancomycin (AeroVanc®, Phase II), Levofloxacin (Aeroquin®, Phase III abgeschlossen) und Amikacin (Arikace®, Phase III).
Als antiinflammatorische Wirkstoffe zur Mukoviszidose-Behandlung befinden sich rekombinantes Alpha-1 Antitrypsin, das monoklonale Antikörperfragment KB001-A und der PDE5-Inhibitor Sildenafil jeweils in Phase II der klinischen Entwicklung. Das Antikörperfragment KB001-A gegen den P.-aeruginosa-Virulenzfaktor type III secretion system (TTSS) zeigte in ersten Untersuchungen an Mukoviszidose-Patienten bei einer einzelnen intravenösen Dosis akzeptable Daten zu Sicherheit und Bioverfügbarkeit. Die Studienteilnehmer erreichten aber im Vergleich zu Placebo keine verbesserten spirometrischen Daten und P. aeruginosa blieb im Sputum nachweisbar. Lediglich eine leichte, statistisch nicht signifikante Verbesserung von Entzündungsmarkern war 28 Tage nach Applikation des Wirkstoffs zu beobachten (5).
Für rekombinantes Alpha-1 Antitrypsin (Prolastin®) wurden Studien zur Sicherheit (NCT01684410), Verteilung nach Inhalation (NCT00486837) und Wirksamkeit (NCT00499837) durchgeführt, detaillierte Studienergebnisse wurden bislang allerdings nicht veröffentlicht. Eine weitere Studie mit inhalierbarem Prolastin zur Messung von Entzündungsparametern im Sputum wurde wegen technischer Schwierigkeiten eingestellt (6).
Phosphodiesterase-5-Hemmer wie Sildenafil werden seit einiger Zeit auch als Therapieoption für die Behandlung der zystischen Fibrose diskutiert, da sie in In-vitro-Studien und in Tiermodellen korrigierende und aktivierende Effekte auf mutierte F508del-CFTR-Proteine auslösten (7). Ein Teil der beobachteten Wirkung beruht dabei vermutlich auf der aus der PDE-Hemmung resultierenden Steigerung intrazellulärer cAMP-Spiegel, die zur Aktivierung von CFTR beitragen. Gänzlich lassen sich die Effekte damit jedoch nicht erklären. PDE-5-Hemmer wirken darüber hinaus antientzündlich, ein gewünschter Effekt bei Mukoviszidose-assoziierten Atemwegserkrankungen (7). Bislang wurde die Wirksamkeit von Sildenafil in einer klinischen Studie bei zystischer Fibrose untersucht. Die ersten veröffentlichten Daten lassen positive Effekte erkennen, reichen jedoch für eine umfassende Bewertung nicht aus (NCT00659529). Weitere Studien zum Einsatz von Sildenafil bei Mukoviszidose wurden begonnen.
Kausale Therapieansätze
Nicht jedes Stopsignal ist sinnvoll: Nonsensmutationen können zum vorzeitigen Ablesestop von Genen führen und sollten daher überlesen werden.
Foto: Fotolia/mhp
Aufseiten der kausalen Therapieansätze befinden sich unter anderem zwei experimentelle Wirkstoffe von Vertex Pharmaceuticals in fortgeschrittener klinischer Prüfung. Mit Ivacaftor hat Vertex den bislang einzigen Arzneistoff zur kausalen Behandlung der CF zur Zulassung gebracht. Die in klinischer Prüfung befindlichen Wirkstoffe von Vertex sind der CFTR-Aktivator VX-661 (Phase II) und der CFTR-Korrektor Lumacaftor (VX-809, Phase III). VX-661 ähnelt in seinem Wirkmechanismus Ivacaftor, während Lumacaftor auf die Mutation F508del abzielt, die in erster Linie nicht die Aktivierung des CFTR-Kanals beeinträchtigt, sondern dessen Prozessierung und Transport zur Zellmembran. Durch die F508del-Mutation wird CFTR daher auf der Zelloberfläche in zu geringer Menge exprimiert, die vorhandenen Kanalproteine sind aber funktionsfähig. Lumacaftor ist in der Lage, F508del-CFTR-Proteine vor dem Abbau zu bewahren und erhöht so die Dichte an CFTR-Kanalproteinen auf der Zelloberfläche.
Die klinischen Studien TRAFFIC (NCT01807923) und TRANSPORT (NCT01807949), deren Ergebnisse kürzlich veröffentlicht wurden, untersuchten die Kombination von Lumacaftor und Ivacaftor an Mukoviszidose- Patienten mit der Mutation F508del. Den primären Endpunkt stellte eine verbesserte Lungenfunktion gemessen als forciertes Einminutenvolumen dar, sekundärer Endpunkt war die Reduktion pulmonaler Exzerbationen (1, 2, 8). Auf Basis der vorliegenden Daten soll die Zulassung für Lumacaftor demnächst beantragt werden. Allerdings bleibt festzuhalten, dass Lumacaftor eine wesentlich geringere Verbesserung der Lungenfunktion bei der Mutation F508del erzielte (circa 3 bis 4 Prozent) als Ivacaftor bei der Mutation G551D (etwa 11 bis 13 Prozent). In-vitro-Untersuchungen legen außerdem nahe, dass die in Kombination untersuchten Wirkstoffe Ivacaftor und Lumacaftor keinen synergistischen Effekt haben (2, 9).
Einen anderen Wirkmechanismus als Ivacaftor oder Lumacaftor verfolgt der Inhibitor der S-Nitrosoglutathion-Reduktase (GSNOR) N-6022, der sich aktuell in Phase II der klinischen Entwicklung befindet. Das small molecule verhindert den Abbau von S-Nitrosoglutathion (GSNO), das vor allem in der Lunge ein wichtiges Signalmolekül darstellt. GSNO und andere S-Nitrosothiole hemmen den Ubiquitin-abhängigen Abbau verschiedener Proteine, beispielsweise des Hypoxie-induzierten Faktors 1, aber auch mutierter Proteine wie F508del-CFTR. Bei Mukoviszidose-Patienten sind die GSNO-Spiegel erniedrigt, sodass der Ubiquitin-proteasomale Abbau von Proteinen in der Lunge gesteigert ist. Eine Erhöhung der GSNO-Level durch Hemmung des GSNO-metabolisierenden Enzyms GSNO-Reduktase stellt daher einen möglichen therapeutischen Ansatz dar.
In vitro führte die Hemmung der GSNO-Reduktase zu einer Erhöhung der Dichte an fehlgefalteten F508del-CFTR Proteinen an der Zelloberfläche. Neben seinen inhibitorischen Effekten auf GSNOR zeigt N-6022 auch eine antientzündliche Eigenschaften (10 bis 12). Der Wirkstoff wird derzeit in klinischen Phase-II-Studien für die Indikationen Asthma und zystische Fibrose untersucht. In Phase I (NCT01147406) zeigte N-6022 gute Sicherheit und Verträglichkeit.
Nonsens überlesen
Den weitesten Entwicklungsstand unter den kausalen Therapieansätzen weist derzeit Ataluren (PTC124, PTC Therapeutics) auf, das bereits eine positive Einschätzung durch die Europäische Arzneimittelagentur EMA erhalten hat. Ataluren wurde zur Behandlung von Patienten mit sogenannten Nonsensmutationen zum Beispiel im CFTR-Gen entwickelt, die ein Stopcodon innerhalb der codierenden Sequenz erzeugen und dadurch ein unvollständiges Kanalprotein generieren. Ataluren kann die Empfindlichkeit von Ribosomen gegenüber Stopcodons reduzieren, sodass diese das Stopsignal überlesen. So wird die Bildung verkürzter CFTR-Proteine verhindert. Phase-II-Studien mit Ataluren berichteten von signifikant verbesserten Biomarkern der Mukoviszidose, gesteigerter CFTR-Funktion und einem Trend zu verbesserter Lungenfunktion. Schwerwiegende Nebenwirkungen und abnorme Laborwerte wurden dabei nicht beobachtet (13, 14). Ähnliche Ergebnisse sind für eine Phase-II-Studie mit Kindern zwischen sechs und 18 Jahren beschrieben (15).
Die Anwendung von Ataluren führt allerdings zu erhöhten Kreatinin-Werten, was dessen Anwendung einschränken könnte. In Phase III erreichte der Wirkstoff gegenüber Placebo keine signifikante Verbesserung der Lungenfunktion und reduzierte auch nicht die Rate pulmonaler Exazerbationen (16). Für einzelne Subpopulationen innerhalb der Studie war allerdings eine verbesserte Lungenfunktion zu beobachten. Ataluren wurde neben Mukoviszidose auch zur Behandlung der ebenfalls auf Nonsensmutationen beruhenden Duchenne-Muskeldystrophie entwickelt und hat hierfür im Juli 2014 eine europäische Zulassung erhalten. /
Literatur bei den Verfassern
