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Mukoviszidose

Neue Dreifach-Therapie gilt als Durchbruch

In den USA ist ein Medikament mit drei Wirkstoffen, darunter eine neue Substanz, zur Therapie der zystischen Fibrose zugelassen worden. Es ist für rund 90 Prozent der Patienten ab zwölf Jahren geeignet, darunter viele, für die es bislang keine zugelassenen Arzneimittel gab. Auch in der EU läuft ein Zulassungsverfahren.
Daniela Hüttemann
04.11.2019
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Die zystische Fibrose (CF), bekannt auch als Mukoviszidose, ist eine autosomal-rezessiv vererbte Stoffwechselstörung. Die Inzidenz liegt in Europa bei 1 zu 2500 Neugeborenen. In Deutschland leben schätzungsweise 6000 Betroffene. Es sind mittlerweile rund 2000 Mutationen bekannt, die bei den Betroffenen zu einer unterschiedlichen Ausprägung der Erkrankung führen können. Dabei kann der Patient auch zwei unterschiedliche Mutationen auf den beiden Chromosomen haben.

Die häufigste Mutation trägt das Kürzel F508del und liegt bei rund 90 Prozent der Mukoviszidose-Patienten vor. Dabei fehlt dem gebildeten Chloridkanal, dem Cystic Fibrosis Transmembrane Regulator (CFTR), ein Phenylalanin an Position 508. Das dadurch fehlgefaltete Protein wird entweder zu wenig oder funktionell eingeschränkt an der Zelloberfläche exprimiert. In der Folge können nur unzureichend osmotisch wirksame Chloridionen bei der Sekretbildung in den Drüsen beigefügt werden. Das Sekret hat eine hohe Viskosität und führt unter anderem zu stark verklebten Atemwegen und einer Malabsorption im Verdauungstrakt.

Mit Ivacaftor (Kalydeco® / 2012) kam 2012 ein erster sogenannter CFTR-Potenziator in Deutschland auf den Markt. Der Arzneistoff erhöht bei Patienten mit G551D-Mutation die Wahrscheinlichkeit, dass der defekte Chlorid-Ionenkanal geöffnet wird. 2015 folgte Lumacaftor (Orkambi® / 2015) für Patienten mit F508del-Mutation und drei Jahre später das Kombinationspräparat Tezacaftor/Ivacaftor (Symkevi® / 2018), ebenfalls für Patienten mit diesem häufigsten Defekt.

CFTR-Potenziator der nächsten Generation

Das neue Präparat von Vertex Pharmaceuticals heißt Trikafta® und ist eine Weiterentwicklung von Symkevi®. Neben Ivacaftor und Tezacaftor enthält es den neuen CFTR-Potenziator Elexacaftor. Es wurde Ende Oktober in den USA zugelassen. Die US-amerikanische Arzneimittelbehörde FDA sprach von einem Durchbruch in der Therapie der zystischen Fibrose. Dank der neuen Dreierkombi könne man nun mehr Patienten erstmals ein zugelassenes Medikament anbieten, so die FDA in einer Pressemitteilung. 

Trikafta ist zugelassen zur Behandlung von Mukoviszidose-Patienten ab einem Alter von zwölf Jahren mit mindestens einer F508del-Mutation plus einer weiteren Mutation im anderen Allel. Vor Therapiebeginn wird ein Gentest gemacht. Hersteller Vertex verkündete am Freitag, dass auch die Europäische Arzneimittelagentur (EMA) den Zulassungsantrag angenommen habe.

Die Wirksamkeit wurde in zwei klinischen Studien belegt, deren Ergebnisse kürzlich auch im »New England Journal of Medicine« und »The Lancet« erschienen sind. An der ersten randomsierten doppelblinden, placebokontrollierten Studie über 24 Wochen nahmen 403 Patienten teil, die auf einem Allel eine F508del-Mutation sowie auf dem zweiten Allel eine weitere Mutation hatten, die die Funktion des CFTR-Proteins einschränken und die nicht auf die Zweierkombi Ivacaftor/Tezacaftor ansprachen.

An der zweiten Studie, ebenfalls randomisiert und doppelblind, aber im Vergleich zu einer anderen Arzneimitteltherapie und nur über vier Wochen, beteiligten sich 107 Patienten, die zwei identische F508del-Mutationen hatten.

Gut wirksam mit akzeptablem Sicherheitsprofil

In beiden Studien konnte die neue Therapie das vorhergesagte forcierte exspiratorische Volumen in einer Sekunde, einen etablierten Marker in der Mukoviszidose-Behandlung, deutlich verbessern: Um 13,8 Prozent gegenüber Placebo in der ersten Studie sowie um 10 Prozent im Vergleich zur Zweierkombi. In der ersten Studie wurden weitere positive Effekte beobachtet, wie eine Verbesserung des Body-Mass-Index (Mukoviszidose-Patienten sind aufgrund von Malabsorptionsstörungen oft untergewichtig) und weniger pulmonale Exazerbationen. 

Das Sicherheitsprofil glich dem der Zweifachkombi. Als häufigste Nebenwirkungen traten Kopfschmerzen, Infekte der oberen Atemwege, Bauchschmerzen, Durchfall, Hautausschläge, erhöhte Leberenzymwerte, erhöhte Kreatin-Phosphokinase-Werte, laufende oder verstopfte Nase, Influenza, Sinusitits, Rhinitis sowie erhöhte Bilirubin-Werte im Blut auf.

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