Adenovirus-5-basierte Impfstoffe und das HIV-Risiko

Die Vermutung, dass im Zusammenhang mit auf dem Adenovirus-5 (Ad5) basierenden Vektorimpfstoffen ein erhöhtes HIV-Infektionsrisiko bestehen könnte, datiert zurück auf das Jahr 2007. Damals testeten Forscher um Susan P. Buchbinder in zwei Phase-IIb-Studien namens STEP und PHAMBILI einen trivalenten Impfstoffkandidaten auf Basis eines MRKAd5 (Merck Adenovirus 5). Hierbei handelt es sich um ein abgeschwächtes Adenovirus Typ 5, in dessen Genom die drei HIV-Gene »gag«, »pol« und »nef« integriert waren. Ziel der Impfstrategie war die Induktion von CD8-T-Zellen (zytotoxischen T-Zellen, CTL), die gegen HIV-infizierte Körperzellen gerichtet sind.

Die Studien wurden abgebrochen, da sie den primären Endpunkt verfehlten, nämlich durch die Impfung Neuinfektionen zu verhindern und/oder eine Reduktion der Viruslast in solchen Probanden herbeizuführen, die sich während der Laufzeit der Studie neu mit HIV infiziert hatten. Von 741 Probanden, die mit dem Impfstoffkandidaten behandelt worden waren, hatten sich in der Studienperiode 24 Personen mit HIV infiziert. In der Placebogruppe hatten sich 21 von 762 Probanden infiziert.

Doch damit nicht genug. Es wurde zudem eine besorgniserregende Beobachtung gemacht: In den beiden internationalen Studien zeigten sich Signale, dass das Risiko, sich mit HIV zu infizieren, bei geimpften Männern sogar erhöht war. Dies ergab sich aus einer Post-hoc-Analyse der Daten, bei der ein Trend einer Korrelation der Antikörpertiter gegen Ad5 und einem HIV-Infektionsrisiko nach der Impfung auffiel. Unter den männlichen Probanden der Verumgruppe, die einen Ad5-Antikörpertiter >200 Einheiten zeigten, waren während der Beobachtungszeit 22 HIV-Neuinfektionen aufgetreten, in der Kontrollgruppe nur neun. Das erhöhte Risiko für eine HIV-Infektion war auf Männer beschränkt; ein ähnlicher Risikoanstieg bei Frauen wurde nicht beobachtet.

Im Oktober 2020, als wegen der Covid-19-Pandemie die Impfstoffentwicklung gegen SARS-CoV-2 in vollem Gange war, wies die Gruppe um Buchbinder in einem Beitrag in »The Lancet« auf diesen Sachverhalt erneut hin. Das Problem müsse im Rahmen der Zulassung und Bewertung von Vektorimpfstoffen berücksichtigt werden, mahnten die Autoren.

Eine mögliche Erklärung für diese unerwartete Beobachtung liegt in der Art und Weise, wie T-Zellen aktiviert werden. Dabei spielen dendritische Zellen (DC) eine entscheidende Rolle. Diese sind in der Lage, sowohl eine Antwort der CD4-Zellen (T-Helferzellen) als auch eine CD8-Antwort zu induzieren.

In der STEP-Studie fand man bei Probanden mit hohen Antikörpertitern vermehrt ausgereifte dendritische Zellen, die sowohl Ad5-Antigene als auch HIV-Antigene präsentieren. Besteht – etwa aufgrund einer durchgemachten Erkältung, die von Ad5 verursacht war, oder einer bereits zuvor erhaltenen Impfung mit einem anderen Ad5-basierten Vektorimpfstoff – eine Immunität gegen Ad5, könnten diese DC selbst von Ad5-spezifischen CTL angegriffen werden. Folglich würden in der Ad5-positiven Population im Vergleich zur Ad5-negativen Population wesentlich mehr Ad5-positive CTL gebildet als HIV-spezifische CTL. Zudem zeigte sich, dass Ad5-spezifische CD4-Zellen eine erhöhte Empfänglichkeit gegenüber HIV-Infektion haben könnten.

Das Problem wurde in einer Konsensuskonferenz über Ad5-Vektoren im Jahr 2013 diskutiert. Diese kam zu dem Schluss, dass Impfstoffe auf Basis von Ad5-Vektoren in Gebieten mit hoher HIV-Prävalenz mit Vorsicht einzusetzen sind. Denn das Risiko, sich nach einer Impfung mit einem solchen Impfstoff mit HIV zu infizieren, steige deutlich, wenn eine Person zuvor bereits mit einem Ad5-Impfstoff geimpft wurde, also insgesamt zweimal Vektorimpfstoffe dieses Typs erhalten habe.

Das Problem betrifft unter den Covid-19-Impfstoffen momentan den russischen Sputnik-V-Impfstoff, der als eine von zwei Komponenten einen Ad5-Vektor verwendet, und eine chinesische Vakzine von Cansino. Für alle anderen weitentwickelten Vektorimpfstoffe, darunter die Impfstoffe von Astra-Zeneca und Johnson & Johnson, gilt diese Warnung nicht. Eine Reihe von Ad5-basierten Impfstoffen befindet sich aber zurzeit in klinischer Entwicklung, darunter auch ein nasal zu applizierender Kandidat.

Ob die Bedenken bezüglich des Ad5-Vektors bei der Beurteilung des Sputnik-V-Impfstoffs durch die Europäische Arzneimittelagentur (EMA) thematisiert werden, bleibt abzuwarten. Die EMA teilte gestern mit, ein sogenanntes rolling Review zu Sputnik V gestartet zu haben. Das Risiko muss hierzulande als sehr gering gewertet werden, da Zentraleuropa nicht als Gebiet mit hoher HIV-Prävalenz gilt.